Conception d’essai pour les agents actifs dans la moisissure: il est temps de rompre l’aspergillose moisie chez les adultes neutropéniques

L’aspergillose invasive entraîne une morbidité et une mortalité élevées; Il existe donc un besoin de traitements plus efficaces. Cependant, l’approbation réglementaire de nouveaux agents est basée sur les résultats d’essais cliniques aléatoires randomisés, qui prennent des années et d’énormes sommes d’argent pour compléter Nouvelles stratégies pour évaluer des traitements efficaces contre l’aspergillose rapidement. Dans ce numéro de Clinical Infectious Diseases, Cornely et al rapportent les résultats d’un ECR de thérapie primaire pour les infections à moisissures dont l’aspergillose, demandant si l’augmentation de la dose d’amphotéricine B liposomale améliore les résultats. randomisé pour recevoir l’amphotéricine B liposomale à ou mg / kg par jour pendant des jours, suivi de la réception de mg / kg par jour Le résultat principal était un résultat favorable, à savoir une réponse complète ou partielle à la fin du traitement, et la durée médiane La survie et les événements indésirables liés au médicament étaient des critères secondaires La plupart des patients souffraient d’aspergillose pulmonaire et étaient neutropéniques. En réponse, les groupes de traitement ont été détectés, bien que les receveurs de la dose quotidienne en mg / kg aient présenté des taux plus élevés de néphrotoxicité et d’hypokaliémie. La malignité incontrôlée et la greffe allogénique de cellules souches étaient associées à une plus faible survie

Échec des agents actifs dans la moisissure: la dose n’est pas la cause

Ces résultats ajoutent à la preuve que l’augmentation de la dose d’antifongiques dans ce cas, l’amphotéricine B liposomale peut augmenter la toxicité sans nécessairement améliorer les résultats, au moins chez les patients atteints d’aspergillose En outre, ces résultats démontrent l’erreur des allégations [traduction] qu’une sous-dose de désoxycholate-amphotéricine B et d’amphotéricine B liposomale a augmenté le nombre de décès dans les ECR de traitement antifongique empirique Une réfutation de ces allégations non fondées fondée sur des preuves a également soulevé des inquiétudes quant à la toxicité dépendante de la dose. amphotéricine B

Un Tour de Force d’Essai mais avec certaines Limitations

L’étude de Cornely et al – la première à étudier une thérapie antifongique avec un large échantillon – est remarquable pour plusieurs de ses points forts. Méthodologie rigoureuse L’étude était en double aveugle et a été supervisée par les comités de sécurité des données et de révision des données processus. Analyse des facteurs pronostiquesDétection, neutropénie et transplantation de cellules souches allogéniques ont été analysés. Conception efficaceL’étude a recruté des patients en mois, soulignant la relation symbiotique entre les patients et les essais cliniques. Une conception efficace profite à l’étude et aux futurs patients, mais surtout aide également les recrues, car tous les efforts sont faits pour fournir le diagnostic le plus précoce et le plus précis possible avec une thérapie appropriée et un suivi étroit. Cette conception efficace est une amélioration par rapport à une étude récente qui a nécessité des mois pour recruter des patients.avec publication à venir & gt; années après l’inscription a commencé et & gt; années après la planification stratégique Bien que ce tour de force place la barre plus haut pour l’efficacité des procès, les sites sont toujours demandés dans les pays, et les résultats ne sont publiés que maintenant, des années après la planification stratégique. L’étude souffre également des limites des ECR conventionnels pour l’aspergillose qui reposent sur les définitions actuelles des maladies et sur les critères de résultat , y compris les incertitudes concernant l’aspergillose active des patients. à l’inscription et comment la meilleure réponse du patient peut être évaluée

Pas de salut des essais de sauvetage

En incluant des contrôles historiques ou contemporains, des essais de récupération pour les patients souffrant d’aspergillose «réfractaire» ou «intolérante» à la thérapie standard sont proposés comme alternatives aux ECR. En plus des principaux biais résultant de tels contrôles , cette stratégie souffre d’un défaut fatal : l’inscription de patients « réfractaires » avec aggravation clinique / radiologique lors de la récupération des neutrophiles [,,] Lorsque de tels patients s’améliorent, ils sont considérés comme « répondeurs » à l’agent de sauvetage, ce qui conduit à une approbation réglementaire. les patients peuvent répondre avant l’inscription et que leur détérioration transitoire représente la reconstitution immunitaire et le syndrome inflammatoire IRIS lié à la récupération des neutrophiles

L’IMMUNITÉ EST TOUT PRESQUE

Dans l’aspergillose, l’hôte l’emporte sur les médicaments et les bugs Le principal déterminant du résultat de l’aspergillose est l’immunité de l’hôte, démontrée par des études expérimentales, par la sensibilité unique des patients immunodéprimés à l’aspergillose et par la relation étroite entre les résultats et la résolution de l’immunosuppression. L’invocation d’un marqueur spécifique à Aspergillus est répétée. La guérison peut fausser l’évaluation des résultats, comme dans le cas d’IRIS La poursuite du même traitement antifongique chez les patients atteints d’IRIS a été possible en raison de la normalisation du sérum journalier Aspergillus galactomannan index GMI lors de la détérioration clinique / radiologique Le galactomannane est un polysaccharide spécifique d’Aspergillus libéré lors de l’aspergillose, et les valeurs quantitatives du GMI sont corrélées avec le résultat Ainsi, l’utilisation répétée du GMI permet, pour la première fois, de déterminer le temps de réponse de la reconstitution immunitaire au résultat

Essais randomisés classiques pour l’aspergillose: longs, coûteux et en proie à des incertitudes

Malgré son efficacité remarquable, l’étude de Cornely et al. A nécessité la réalisation de dizaines de sites d’inscription dans des continents et des années en raison d’une faible incidence de la maladie, de l’hétérogénéité des patients et de l’attrition des patients.

Faible incidence d’aspergillose

Aspergillose est rare, le nombre de chercheurs est limité, et plusieurs stratégies de traitement sont étudiées simultanément, tous en concurrence pour le petit groupe de patients

Hétérogénéité du patient

D’abord, il existe une hétérogénéité des patients et des maladies. Les patients atteints d’aspergillose souffrent de diverses maladies, et au sein de groupes, par exemple, le cancer, les différences incluent la maladie et son statut, l’immunité, Cette hétérogénéité nécessite une grande taille d’étude et une stratification pour les facteurs pronostiques, y compris l’état de la maladie et la greffe de cellules souches allogéniques La deuxième est l’hétérogénéité diagnostique Les définitions de l’aspergillose ont été cruciales pour éliminer la variabilité mais restent non valides L’inscription dans les essais d’aspergillose est basée sur la présence d’un signe halo, d’un croissant ou d’une cavitation sur un CT, même en l’absence de documentation microbiologique d’aspergillose Absents de tels documents, ces résultats ne devraient pas être acceptables. ils sont non spécifiques, non standardisés et non validés , et les signes de croissant et de cavitation sont associés à la reconstitution immunitaire et à la résolution-non active-aspergillose Les infiltrats progressifs ont également été inclus comme critères d’inscription , IRIS peut se développer chez les répondeurs A moins qu’un test microbiologique en série, tel que la détermination du GMI, ne soit effectué avant l’enrôlement, les essais peuvent inclure des groupes hétérogènes de répondeurs et des patients présentant une aspergillose persistante. neutropénie prolongée et d’autres se rétablissant rapidement

Attrition du sujet

L’attrition des sujets, si elle n’est pas liée à la mort, constitue un défi majeur pour les essais conventionnels sur l’aspergillose, comme l’illustre le taux d’attrition en% dans cette étude randomisée et évaluable ; Au moment de l’inscription, environ% des sujets inclus sont exclus en raison de l’impossibilité de confirmer le diagnostic [,,], en partie parce que les définitions de l’aspergillose utilisées pour inscrire les patients [,,] comprennent – mais ne mandatent pas le test GMI, malgré les preuves que ~% des sujets potentiellement éligibles peuvent être manqués sans un tel test et que l’excellente performance du test GMI chez les patients neutropéniques captera l’écrasante majorité de ces patients Au moment de l’évaluation des résultats cliniques, radiologiques ou mycologiques et des comorbidités, les données pour un% -% de sujets supplémentaires sont perdues à la suite d’un «résultat indéterminé» selon le critère composite de réponse globalement utilisé Cependant, ce point final est expert dérivé et non validé, et ses critères sont subjectifs, par exemple, les signes et les symptômes et le pourcentage de résolution de «attribuable» radiologique f Le scénario suivant, qui concerne les sujets potentiellement éligibles, met en évidence l’importance des tests GMI répétés: absence de test, ~ les patients peuvent être manqués , et peuvent ne pas être évaluables en raison d’une incapacité pour confirmer le diagnostic d’aspergillose ou pour déterminer le résultat [,,], ne laissant que des sujets évaluables. La mort, un événement fréquent lié à l’aspergillose, n’est généralement pas incluse dans les résultats [,,,] en raison des difficultés à attribuer la causalité même avec un examen d’autopsie La mort avant la réponse peut être due à une toxicité médicamenteuse, le décès devrait être une variable de résultat Avec la taille appropriée de l’échantillon et la randomisation et avec des critères objectifs d’inscription et d’Aspergillus spécifiques, les décès liés à une infection non fongique être équilibré entre les bras d’étude Enfin, l’évaluation des résultats est généralement effectuée des semaines après le début du traitement [ ,] Malheureusement, avant que ce point final ne soit atteint, une grande proportion d’enrôlés meurent fréquemment de cancer progressif et de comorbidités. En raison des faibles taux d’autopsie et de l’échec du traitement, en l’absence d’autopsie Une évaluation précoce réduit cette incertitude et est possible, comme le suggèrent les observations selon lesquelles les différences de résultats peuvent être reconnues dans les semaines suivant le début du traitement. Un point de fin de semaine pour évaluer la toxicité est recommandé. l’évaluation de la semaine réduit les incertitudes liées aux décès tardifs mais peut en introduire d’autres, comme l’évaluation des patients présentant des signes radiologiques aggravés comme ayant subi un échec thérapeutique , sans considérer si IRIS peut être responsable de ces résultats transitoires

Essais rapides et efficaces de thérapie pour la mission d’aspergillose possible

Un cadre conceptuel des stratégies susceptibles d’accélérer l’approbation future des traitements d’aspergillose, mettant l’accent sur l’aspergillose pulmonaire chez les adultes neutropéniques atteints de cancer hématologique, est présenté dans le tableau Stratégies visant à limiter l’hétérogénéité, réduire l’attrition et enrichir les sujets. survivre peut réduire la durée du procès et les coûts

Tableau View largeTélécharger la diapositive Cadre conceptuel pour les stratégies visant à accélérer l’approbation des traitements contre l’aspergillose chez les adultes neutropéniques atteints de malignité hématologiqueTable View largeTélécharger la diapositive Cadre conceptuel pour les stratégies visant à accélérer l’approbation des traitements contre l’aspergillose chez les adultes neutropéniques atteints de malignités hématologiques. Pour améliorer l’efficacité des essais, la FDA recommande l’utilisation de marqueurs de substitution, c’est-à-dire des tests qui peuvent remplacer les événements cliniques comme outils pour augmenter la spécificité du diagnostic et fournir des mesures objectives des résultats. l’évaluation dans les essais d’aspergillose est basée sur la démonstration que GMI est en corrélation avec des résultats cliniques objectifsSIMM sérique un marqueur de substitution pour l’aspergillose chez les adultes neutropéniquesL’approbation traditionnelle des médicaments est basée sur de grands essais qui démontrent qu’un médicament est sûr et a un Les comparateurs doivent également avoir le même effet sur le marqueur de substitution Selon le commissaire adjoint aux opérations de la FDA, cependant, des critères rigides ont rendu tout sauf possible En vertu des «dispositions d’approbation accélérée», la FDA accepte les «marqueurs de substitution non validés» comme critères principaux d’approbation, à condition que «le traitement soit destiné à mettre en danger la vie du patient». «Le bénéfice ne peut pas être démontré dans les essais cliniques conventionnels sur une période de temps ou de coût raisonnable» Le substitut doit également être «raisonnablement susceptible de prédire un bénéfice clinique» Le GMI du sérum a été approuvé par la FDA comme marqueur diagnostique. aspergillose dans les essais d’enregistrement traditionnels [,,], et remplit tous les critères en tant que critère de substitution validé pour le tableau des résultats de l’aspergillose Par conséquent, l’IMV pourrait être considérée comme un critère de substitution validé en vertu des lignes directrices d’approbation traditionnelles. L’aspergillose constituant un danger de mort, l’IMV pourrait également servir de «marqueur de substitution non validé» aux termes des «dispositions d’approbation accélérée».

Table View largeTélécharger la diapositiveSerum galactomannan index GMI est un critère de substitution validé pour l’aspergillose et est supérieur aux méthodes conventionnelles pour l’évaluation des résultats ViewTable slideSerum galactomannan index GMI est un critère de substitution validé pour l’aspergillose et est supérieur aux méthodes conventionnelles d’évaluation des résultats. la mise en évidence de fortes corrélations entre le critère de substitution et le résultat clinique objectif et important en utilisant des méthodes acceptées, comme le coefficient de corrélation κ La concordance est excellente lorsque κ est ⩾ et bonne quand elle est – Application du coefficient de corrélation κ pour GMI et survie aux cas publiés d’aspergillose [, -, -,, -] et aux patients soignés chez moi donne une excellente concordance κ, et, respectivement Des preuves supplémentaires favorisent l’IMG par rapport aux marqueurs de résultats acceptés Un mot d’avertissement: seul le GMI du sérum se qualifie comme marqueur de substitution pour le diagnostic et l’évaluation des résultats d’un Efforts de validation du GMI sérique dans la transplantation d’organes solides et la greffe allogénique de cellules souches post-greffe et pour clarifier le rôle des valeurs GMI sur d’autres sites. Définir les résultats de l’aspergillosePour minimiser les incertitudes dans le processus d’approbation des médicaments, une proposition de définition de l’aspergillose est proposée, basée sur les mesures de résultats spécifiques à Aspergillus GMI, mesure objective et quantitative de la charge fongique et résultats importants et objectifs. défini comme survie avec des résultats GMI négatifs persistants, en l’absence de nouvelles lésions associées à l’aspergillose, par exemple, des lésions cutanées avec des signes microbiologiques et / ou histopathologiques d’aspergillose, ou comme décès dans lequel la présence d’aspergillose n’a pas été prouvée par microbiologie plus examen histopathologique échec est defi Résultats positifs de l’IMC et / ou décès, sauf si l’aspergillose n’est pas démontrable à l’autopsie. Les résultats de l’IRM de GMIFalse positif sont observés après l’administration d’antibiotiques contenant du galactomannane , problème qui peut être résolu en évitant l’utilisation de ces agents. Des résultats GMI «faussement positifs» et «faussement négatifs» ont été rapportés dans d’autres conditions ; la première a été rapportée chez des survivants de l’aspergillose pour lesquels la performance de l’IMG a été comparée à des méthodes rarement disponibles, par exemple l’examen histopathologique et / ou la culture; qui ne sont pas valides, non spécifiques et qui ne sont pas répétées, par exemple CT; ou qui sont transitoires, par exemple, signe halo sur CT Une évaluation correcte des performances du test nécessite une comparaison du test avec l’étalon-or pour cette condition, par exemple, examen d’autopsie pour l’aspergillose Lorsque GMI a subi cette comparaison, les taux faussement positifs sont très faibles. résultats faussement négatifs% [,,,,,,,,], impliquant que la plupart des résultats « faussement positifs » représentent une antigénémie vraie qui est similaire à l’antigénémie du cytomégalovirus sans maladie ou résulte d’une évaluation diagnostique incomplète pour documenter une maladie. de ⩾ pour déterminer la positivité, les résultats GMI faussement négatifs se produisent rarement, sauf lorsque la prophylaxie avec des agents moisissures a été administré – une incertitude qui peut être résolue en évitant une telle prophylaxie Comme d’autres chercheurs , j’utilise l’aspergillose guidée par GMI en raison de la faible incidence de la maladie, du coût, du nombre d’événements indésirables et du taux d’interaction médicamenteuse avec les agents responsables de la moisissure , ainsi que Une excellente performance GMI chez les adultes neutropéniques utilisant une OD ⩾ Voici un effet pas si paradoxal : GMI croissant face à l’amélioration de la survie et la diminution des dommages tissulaires a été rapporté après traitement par l’échinocandine dans les cas d’aspergillose expérimentale. effet paradoxal « , cependant, ni l’un ni l’autre ne se présente de manière cohérente dans les expériences [-,] ni ne se voit chez les humains

Tenir compte de l’appel de la FDA pour des procès efficaces

Cornely et al ont démontré, avec quelques réserves, que l’augmentation de la dose d’amphotéricine B liposomale à mg / kg par jour par rapport à mg / kg par jour n’améliore pas son index thérapeutique chez les adultes neutropéniques avec aspergillose des voies respiratoires. En outre, les ECR classiques pour le traitement de l’aspergillose continuent d’être grevés par des coûts énormes, dont le coût énorme du temps: En outre, les ECR conventionnels sont entachés d’incertitudes, en partie parce que les définitions d’experts accordent peu d’importance aux marqueurs objectifs et spécifiques de l’aspergillose et au diagnostic. ère dans l’étude de l’infection par les moisissures dans laquelle des points de substitution et de nouvelles stratégies d’essais nous permettront d’étudier éruptions rapides et efficaces Il nous incombe de tenir compte de l’appel de la FDA pour des essais plus efficaces et de sortir du moule de la conception d’essais conventionnels pour les agents actifs dans les moisissures.

Remerciements

Je remercie les Drs John Bennet, Maria Cécilia Dignani, Paul Gubbins, Marisa Miceli, John Rex et David Stevens d’avoir révisé le manuscrit et donné des conseils. Je remercie les Drs Mazhar Rahman et Monica Grazziutti pour leur aide dans la revue de littérature et Weizhi Zhao analyse de corrélation Ce manuscrit n’aurait pas été possible sans l’assistance éditoriale de Paul Duguid. Conflits d’intérêts potentiels. EJA a reçu un soutien financier d’Astellas, Curagen, Enzon, Nuvelo, Orthobiotech et Pfizer; est consultant pour Astellas, Gilead Sciences, Merck, Pfizer et Schering Plough; et est membre du bureau du conférencier pour Astellas, Gilead Sciences, Merck, Pfizer et Schering Plough