Haute sensibilité de l’antigène leucocytaire humain B * comme marqueur de l’hypersensibilité à l’abacavir confirmée par immunologie chez les patients blancs et noirs

Contexte Bien que l’antigène leucocytaire humain HLA-B * soit fortement associé à une réaction d’hypersensibilité HSR à l’abacavir ABC, des sensibilités variables ont été rapportées lorsque des données cliniques ont été utilisées pour définir une HSR d’ABC Cette étude a évalué la sensibilité de détection du HLA- Méthodologie Les patients blancs et noirs, identifiés à la suite de l’examen des dossiers, ont été classés comme ayant reçu un diagnostic de HSR d’après les résultats cliniques seulement. un sujet clinique confirmé et un résultat positif au test cutané positif [IC] ABC HSR Les sujets témoins ont été des sujets de même race qui ont toléré l’ABC pendant ⩾ semaines sans éprouver de RHS ABC. Les sujets témoins ont été testés présence de HLA-B * Sensibilité, spécificité et rapports de cotes pour la détection de HLA-B * comme marqueur d’un RSS d’ABC ont été calculés pour les participants blancs et noirsRésultats Quarante-deux pour cent des patients blancs et% des patients noirs qui répondaient aux critères de HSR cliniquement suspectés avaient des HSR IC Tous les patients blancs avec IC HS étaient sensibles au HLA-B *,%; odds ratio,; % d’intervalle de confiance, – Parmi tous les patients blancs avec des HSR cliniquement suspectés, la sensibilité était% des patients testés positifs pour HLA-B *; la spécificité chez les sujets témoins blancs était de% 5% des patients noirs avec IC HSR étaient HLA-B * sensibilité positive,%; odds ratio,; % d’intervalle de confiance, – Parmi les patients noirs avec des HSR cliniquement suspectés, la sensibilité était% testée positive pour HLA-B *; Conclusions Bien que les HSR IC ABC soient rares chez les personnes de race noire, le% de sensibilité de HLA-B * en tant que marqueur des HSR IC ABC chez les patients blancs et noirs américains suggère des implications similaires de l’association entre HLA-B * positivité et risque des HSR ABC dans les deux courses

L’inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse, le sulfate d’abacavir ABC, est un antirétroviral efficace avec une excellente tolérance à long terme. La toxicité limitant le traitement de l’ABC est une réaction d’hypersensibilité HSR, qui survient chez ~% des patients avec une combinaison de symptômes,, y compris un malaise généralisé, une éruption cutanée, de la fièvre et / ou des symptômes gastro-intestinaux Tous les symptômes disparaissent généralement plusieurs jours après l’arrêt du traitement ABC mais se répètent plus rapidement et plus sévèrement après la réadministration. pour tout patient qui reçoit un diagnostic d’HSRAlbien que le mécanisme exact de HSRs ABC est inconnu, une base immunogénétique est probablement soutenue par des études de laboratoire et les réactions de réadministration rapide et sévère. Rapports précoces qui ont noté la susceptibilité familiale et la fréquence diminuée des HSR ABC dans certains groupes raciaux ont suggéré une base génétique pour la réaction Un fort assoc Cependant, des études ont montré une sensibilité variable de la détection de l’allèle HLA-B * comme marqueur des HSR, avec une sensibilité beaucoup plus élevée parmi les populations blanches que parmi les autres. groupes raciaux ou ethniques Les populations noires affichent des taux de portage de HLA-B * plus faibles et une plus faible incidence des HSR ABC Les études initiales évaluant la sensibilité de HLA-B * comme marqueur des HSR ABC étaient fondées sur un diagnostic clinique. La nature chevauchante des symptômes d’HSR ABC avec les événements indésirables associés à une thérapie antirétrovirale concomitante comme l’éfavirenz et les symptômes d’infection et de maladie de restauration immunitaire ont confondu le diagnostic clinique précis Dans les essais cliniques en aveugle, La thérapie ABC a varié de% à% Parce que l’identification correcte du phénotype est essentielle pour estimer avec précision la sensibilité, les études rétrospectives précédentes qui ont utilisé le diagnostic clinique seul pour détecter le phénotype impliqué dans les cas d’HSR d’ABC a montré un dépistage HLA-B * de faible sensibilité, en particulier chez les patients noirs; Ceci est probablement dû à l’ombrage des HSR à médiation immunologique par des diagnostics cliniques faux positifs. Le test cutané a été utilisé avec succès comme complément au diagnostic clinique pour identifier les patients atteints de HSR à médiation immunologique. Ces études ont montré une sensibilité élevée constante du HLA-B * Parmi les patients ayant des antécédents de RHS ABC confirmés par un test cutané, mais limités à une population principalement blanche [, -] Le but de la présente étude ABC / SHAPE était d’évaluer la sensibilité de HLA-B * comme marqueur de diagnostic clinique. et patchs HSR ABC confirmés par des tests chez des patients noirs et blancs aux États-Unis

Méthodes

L’étude SHAPE était une étude cas-témoin rétrospective visant à évaluer la sensibilité et la spécificité de l’allèle HLA-B * en tant que marqueur des HSR ABC chez les populations noires et blanches des États-Unis. Les États étudient ABC; identifications des essais cliniques, les approbations NCT pour mener cette étude ont été obtenues auprès d’un comité d’examen institutionnel centralisé et, au besoin, de comités d’examen institutionnel individuels. Les participants ont été évalués pour l’admissibilité au moyen d’une évaluation rétrospective. date d’utilisation des produits contenant de l’ABC Les participants étaient éligibles à l’étude s’ils étaient auto-identifiés en noir ou blanc, ont fourni un consentement éclairé pour les procédures d’étude, y compris la recherche pharmacogénétique, et avaient été cliniquement soupçonnés cliniquement d’être Symptômes fièvre, éruption cutanée, ou symptômes gastro-intestinaux ou constitutionnels avec apparition dans les semaines suivant l’instauration du traitement par ABC. Le groupe des participants noirs incluait tous ceux qui se définissaient comme «noirs» et ne se limitaient pas à ceux qui étaient afro-américains ou africains. underwe Les définitions de cas suivantes ont été utilisées dans cette étude: une HS HSR CS a été définie comme le diagnostic d’une HSRH basée sur les résultats cliniques seulement, et une HSRH ABC confirmée immunologiquement a été définie. Les sujets témoins appariés sur le plan clinique ont été rétrospectivement identifiés chez des sujets qui avaient pris ABC pendant au moins plusieurs semaines alors qu’ils avaient participé à une étude clinique précédente, qui n’avaient pas subi de RSS d’ABC et qui avaient fourni des données écrites. Les données ont été analysées séparément pour les patients blancs et noirs en raison des sensibilités différentielles du dépistage HLA-B * chez les patients blancs et noirs avec HSRs% et%, respectivement. Des tests cutanés ont été préparés et appliqués en double selon la procédure précédemment décrite par Phillips et al. et ont été adaptés pour utiliser les concentrations en% et en% de témoins ABC et d’excipient et de vaseline. Le test cutané consistait en l’application de concentrations diluées et non irritantes d’ABC à la surface de la peau des participants suspectés d’avoir réaction érythème, induration, prurit, et dans certains cas, vésiculation et cloquage implicite confirmation immunologique des kits de test ABC HSR Patch d’origine ont été normalisées, avec des instructions détaillées concernant l’application et l’interprétation du test étant distribué à partir d’un site central. enregistrées et h après l’application, et des images photographiques ont été recueillies en utilisant des caméras standard Kodak EasyShare C Les analyses statistiques ont été basées sur les résultats des tests de patch, tel que déterminé par les enquêteurs du site figure

Figure Vue largeTélécharger diapositive Résultats du test de patch cutané positif photographié h après application du patch pour un patient blanc à gauche et un patient noir à droite Dans chaque image, le patch à gauche a été retiré h après l’application et le patch à droite a été retiré h après l’application Résultats du test de patch cutané positif photographié h après l’application du patch pour un patient blanc à gauche et un patient noir à droite Dans chaque image, le patch à gauche a été retiré h après application et le patch à droite a été retiré h après l’application. de tous les participants pour la détection HLA-B * et ont été testés pour la présence de HLA-B * en utilisant des méthodologies d’analyse à base d’ADN haute résolution Quest DiagnosticsAnalyses statistiques La taille de l’échantillon des patients avec IC HSR pour chaque race était basée sur la faisabilité du recrutement et une précision acceptable autour de l’estimation du point observé Utilisation du logiciel de taille d’échantillon e PASS NCSS, une taille d’échantillon de patients avec IC HSR a produit un IC% avec précision la moitié de la largeur de l’intervalle de confiance, en supposant qu’une sensibilité observée d’un échantillon de taille comprenant des sujets témoins produirait un CI avec précision, en supposant un En raison de la très faible fréquence de transport de HLA-B * chez les sujets témoins, on a tenté de localiser les sujets témoins pour estimer la spécificité de HLA-B * En supposant un OR et les tailles d’échantillon proposées pour cette étude, il y aurait suffisamment de puissance>% pour tester l’association de HLA-B * avec les HSR ABC chez les patients et les sujets témoins a = L’objectif principal de cette étude était d’estimer la sensibilité de HLA-B * chez les patients blancs et noirs avec IC. HSR En outre, les sensibilités pour la détermination des HS HSR chez les patients blancs et noirs et les spécificités chez les sujets témoins blancs et noirs ont été calculées. Les ORs et les tests χ exacts ont été utilisés pour évaluer l’association entre la présence de HSR HLA-B * et ABC Pour estimer les OR et les IC% lorsque les cellules contenues zéro sujets, a été ajouté à chacune des cellules avant de calculer Les analyses statistiques comprenaient tous les sujets inscrits pour lesquels HLA-B * dépistage et Résultats des tests cutanés disponibles Une analyse per protocole a également été menée pour exclure les sujets qui ont violé un critère majeur de l’étude. Les résultats complets de l’analyse, qui correspondent étroitement aux résultats per protocole, sont présentés toxicité.

Résultats

Pour les patients de race blanche ayant un résultat positif au test cutané chez les patients de race noire, les résultats de tests cutanés valides n’étaient pas disponibles, généralement parce que les patchs n’ont pas adhéré à la peau, malgré des tentatives de réapplication et de modification du site d’application. Ces patients ont été exclus de l’analyse primaire, car il n’était pas possible de les classer comme ayant des résultats positifs ou négatifs. L’analyse HSR a été exclue de l’analyse per protocole Les caractéristiques de base, y compris les détails de l’événement ABC HSR, sont décrites dans les tableaux et les caractéristiques démographiques étaient similaires pour les patients blancs et les sujets témoins et pour les patients noirs et sujets témoins

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques démographiques et de base de la population étudiéeTable View largeTélécharger slideDonnées démographiques et de base de la population étudiée

Tableau Vue largeDownload slideDescription des symptômes de l’abacavir admissible ABC hypersensibilité HSR eventTable Voir grandDownload slideDescription des symptômes de l’abacavir ABC hypersensibilité HSR eventAll des patients blancs avec IC HSR apparition des symptômes ABC HSR dans les jours suivant le début du traitement ABC, et les patients noirs La majorité des patients avec IC HSR% des patients blancs et% des patients noirs présentant des symptômes HSR dans les catégories F Fièvre et symptômes gastro-intestinaux étaient les symptômes les plus fréquemment rapportés Les schémas d’association entre HSR HLA-B * et ABC sont présentés dans le tableau Tous les patients blancs avec IC HSR étaient HLA-B * sensibilité positive,% Parmi tous les patients blancs avec CS HSR, le La sensibilité de HLA-B * était de% Quinze patients blancs atteints de HS HS et de p Les résultats des tests atch et les témoins blancs étaient également positifs HLA-B * Les sensibilités correspondantes parmi les patients noirs étaient% pour les patients avec IC HSR et% pour les patients avec HS HS CSs Cinq patients noirs avec CS HSR et les résultats des tests cutanés négatifs et sujets témoins noirs étaient HLA-B * positifs Les spécificités de HLA-B * chez les patients blancs et noirs étaient respectivement de% et%, comme indiqué par les OR et leurs IC CI pour les patients blancs, [% IC, -]; Chez les patients noirs, [% IC, -], la présence de HLA-B * est significativement associée aux HSR ABC, indépendamment de la race et de la définition de cas de HS HS. Les associations les plus fortes ont été observées chez les patients avec IC HSR

Vue de la table largeRésultats des analyses pharmacogénétiquesTable Voir grandDownload slideRésultats des analyses pharmacogénétiquesIl n’y a eu aucun effet indésirable grave associé aux procédures d’étude, y compris les tests cutanés. La plupart des effets indésirables observés étaient cutanés et de sévérité légère à modérée. Quelques participants participants blancs et noirs les participants ont signalé des symptômes constitutionnels transitoires et spontanément résolus, tels que la nausée, la fatigue et les myalgies, qui ont été attribués par l’investigateur du site au traitement ABC topique Aucun de ces patients n’a interrompu ou interrompu la procédure de test de patch.

Discussion

Dans cette analyse, l’estimation de sensibilité de HLA-B * comme marqueur pour HS HSR était% pour les patients blancs et noirs Ces résultats contrastent avec les sensibilités plus faibles, en particulier chez les patients noirs, dans des études précédentes qui utilisaient seulement un diagnostic clinique pour définir un score ABC HSR Parmi les patients atteints de HS HSR, les sensibilités de HLA-B * chez les patients blancs% et les patients noirs% étaient similaires à celles rapportées ailleurs L’association entre IC HSR et la présence de l’allèle HLA-B * est frappante et établit en outre ce marqueur génétique en tant que prédicteur potentiel d’une HSR ABC dans un contexte clinique

rapport ost-bénéfice et adoption des tests Une fois le test introduit, il sera difficile de refuser l’accès au dépistage sur la base de la race auto-identifiée par le clinicien. Par conséquent, l’équilibre entre le nombre de patients testés et le nombre total de Les résultats d’un test cutané positif sont un indicateur fiable des HSR à médiation immunologique, mais un résultat négatif ne permet pas d’exclure complètement les HSR à médiation immunologique. Notre étude a identifié des patients blancs. Bien que certains patients puissent être HLA-B * positifs et tolérants à l’ABC, les résultats d’un test cutané faussement négatif dû à des facteurs liés à l’hôte ou à l’opérateur ne peuvent être jugés. Dans ces cas, le manque de sensibilité analytique parfaite des tests cutanés chez les patients HLA-B Les tests de dépistage ne doivent pas être utilisés comme outil clinique pour exclure un diagnostic HSR aux fins de la réadaptation ABC. Malgré un grand nombre de sites participants et l’extension de la période d’inscription, seuls les participants noirs répondaient aux critères d’inclusion des HS HSR. Le pourcentage de patients atteints de RHS IC était beaucoup moins élevé que celui des patients noirs ayant un RHS IC. La recherche de la robustesse de ces résultats chez des patients noirs ayant des RAC de type IC ABC indique une probabilité relativement faible d’observer des patients HLA-B * positifs. Parmi les patients avec IC HSR si la probabilité réelle avait été% Bien qu’il n’y avait que des patients noirs avec IC HSR, l’association entre HS HS et la présence de HLA-B * était assez forte pour que la limite inférieure du CI était bien au-dessus Si seuls les patients noirs avec IC HSR étaient HLA-B * positifs, la RO aurait été% CI, -, Si seulement les patients noirs avec IC HSR étaient HLA-B * positifs, le OR aurait diminué à% CI, – Ces résultats exploratoires soutiennent la robustesse des résultats originaux Même si le nombre de patients noirs était petit, la force de l’association entre HLA-B * et IC HSR démontrée par le% de sensibilité et OR élevé dans le noir cohorte suggère que l’association est susceptible d’être généralisable. Les critères d’inclusion de l’essai étaient rigoureux en ce qui concerne l’apparition des symptômes dans le temps. Quelques semaines après le début du traitement ABC et des symptômes ⩾ catégories compatibles avec HSRs Malgré les critères, certains participants qui ne répondaient pas aux critères d’inclusion ont été recrutés car ces violations n’ont été découvertes qu’après la surveillance du site et parce que la période d’étude était brève seulement. les participants ont été inclus dans l’analyse malgré la violation des critères d’entrée Il est intéressant qu’aucun des patients avec des symptômes se présentant après des semaines et aucun des sujets avec & lt; Les catégories de symptômes ont des RHS IC Les critères établis pour l’entrée étaient basés sur l’évaluation des analyses des facteurs de risque ; les critères, s’ils sont observés, peuvent aider à différencier HSR des événements impliquant des symptômes similaires Des études observationnelles récentes employant le dépistage de HLA-B * ont montré une réduction des taux de HSRs ABC et de l’abandon du traitement ABC toutes causes confondues. promouvoir un traitement plus éclairé des patients Une étude prospective de grande envergure, PREDICT-, a été statistiquement alimenté pour déterminer l’association entre HLA-B * et ABC HSRs dans une population blanche En raison de la fréquence plus faible de l’allèle parmi les populations noires , ⩾%, une étude prospective, propulsée visant à étudier l’association entre HLA-B * et ABC HSR dans une population noire n’est pas réalisable La conception rétrospective de l’étude cas-témoins de l’étude SHAPE a permis d’identifier la forte association entre la présence des HSR HLA-B * et IC ABC dans une population noire En résumé, l’étude SHAPE complète les résultats fournis par les études prospectives en fournissant des informations nouvelles et L’allèle HLA-B * est important pour identifier les personnes les plus à risque de développer des HSR ABC chez les populations blanches et noires. Ces résultats, associés à des résultats de laboratoire robustes et à des programmes d’assurance qualité, ont des implications significatives pour l’utilisation de HLA-B * dépistage dans des contextes cliniques dans le monde entier, de sorte que l’évaluation de la présence de l’allèle pourrait être utilisée pour identifier les personnes qui pourraient être les plus à risque de développer des HSR ABC et de prendre des décisions de traitement plus sûres basées sur ces connaissances. expérience élargie avec des réactions indésirables aux médicaments, telles que l’anémie, la neutropénie et les toxicités mitochondriales, associées aux analogues nucléosidiques alternatifs couramment utilisés dans les milieux pauvres en ressources, d’autres options sûres seront nécessaires Ces résultats confirment la généralisabilité des HLA- B * dépistage pour la prévention des HSR ABC chez les populations blanches et noires américaines

Étude de l’hypersensibilité à l’abacavir et équipe d’étude d’évaluation pharmacogénétique

O Adeyemi, B Akil, D Antoniskis, D Berger, G Blick, M Borucki, P Brachman, W Burman, P Cohen, P Cook, R Corales, D Coulston, L Crane, C Damodaran, E DeJesus, J Eron, T Fichier , J Gallant, J Giron, R Greenberg, S Green, R Hsu, T Jefferson, A LaMarca, R Liporace, C Martorell, C McDonald, D McDonough, P McLeroth, A Mills, K Mounzer, K Mullane, C Newman, S O’Brien, T Overton, A Petroll, A Ramani, G Richmond, J Rodriguez, M Saag, P Salvato, C Schiessl, S Schrader, A Scribner, P Shalit, L Sloan, C Petit, D Stein, M Thompson, J Torres, W Towner, A Voskanian, D Walshe, W Weinberg, D Wright, B Young, et C Zurawski

Remerciements

Nous remercions le personnel des patients participants; Annie Cameron, Stephen Chriscoe et Susan Porter-Atkinson, pour le soutien aux opérations du site; Amy Schecterson et Tonya Lai, pour le suivi du soutien & lt; Amy Cutrell, Tiffany Davis, Shannon LaBelle et Mark Edwards, pour la programmation statistique et l’inpu & lt; Anita Nelsen, Keith Nangle, Morlisa Dixon et Jill Ratchford, pour leur aide à l’analyse pharmacogénétique; Drs Neil Shear, Bridgette Milpied et Derk Bruynzeel, pour avoir siégé au panel de dermatologues experts pour l’examen des images de test de patch; et le Sunnybrook Hospital, pour la fourniture des kits de patchs de peauFinancial GlaxoSmithKlinePotential conflits d’intérêts BS, MM, CB, PW, AH, DSP, et MS ont été employés de GlaxoSmithKline RB a été un employé de GlaxoSmithKline MS a été consultant pour GlaxoSmithKline EP a siégé au bureau des conférenciers et a été consultant pour GlaxoSmithKline SM a participé au bureau des conférenciers, a reçu des fonds de recherche et a été consultant pour GlaxoSmithKline et a eu un intérêt financier dans une demande de brevet pour HLA- B * test pour l’hypersensibilité à l’abacavir PB a été membre du bureau des conférenciers pour GlaxoSmithKline CM a servi dans le bureau des conférenciers pour GlaxoSmithKline, Bristol Myers Squibb, Tibotec, Gilead et Pfizer et a reçu des fonds de recherche de GlaxoSmithKline, Bristol Myers Squibb, Tibotec , Theratechnologies et BIPI WB ont reçu un financement de recherche de GlaxoSmithKline