Analyse des patients avec des schémas de méthylation mosaïque de la région critique du syndrome de Prader-Willi / Angelman

Le syndrome de Prader-Willi (PWS) et le syndrome d’Angelman (AS) sont des troubles génétiques distincts causés par l’absence d’expression de gènes empreints paternellement (PWS) ou maternels (AS) dans la région 15q11-15q13, connue sous le nom de Prader-Willi / Région critique du syndrome d’Angelman (PWASCR). Les patients atteints du syndrome d’Angelman présentent souvent de graves déficiences intellectuelles et développementales, des troubles du sommeil, des convulsions, des mouvements saccadés (en particulier des battements de mains), des rires fréquents ou souriants, et généralement un comportement heureux. Alternativement, les patients atteints du syndrome de Prader-Willi ont souvent un faible tonus musculaire, une petite taille, des troubles cognitifs, des problèmes de comportement et une sensation chronique de faim qui peut entraîner une alimentation excessive et une obésité menaçant le pronostic vital.

Même si les symptômes de chaque maladie sont remarquablement différents, les troubles sont le résultat d’aberrations dans la même région. Chez environ 1% des patients atteints de PWS et 2-4% des patients atteints de SA, la maladie est due à une empreinte aberrante ou à un silençage génique, ou les deux grain de beauté. De plus, certains de ces patients présentaient un schéma de méthylation en mosaïque de la région critique du syndrome de Prader-Willi / Angelman.

Pour mieux comprendre le mécanisme de la pathogenèse et du phénotype des patients présentant un schéma de méthylation mosaïque, les chercheurs de la Mayo Clinic ont étudié 10 patients présentant un modèle de méthylation en mosaïque testé entre juin 2007 et juin 2013 à la Mayo Clinic Clinical Molecular Genetics et Clinical Cytogenetics Laboratories. Tous les patients étaient plus jeunes, âgés de 2 à 11 ans. L’étude a été publiée dans Molecular Cytogenetics.

Tous les cas, à l’exception de deux, avaient un nombre de copies normales et une hétérozygotie du chromosome 15 détectés par micromatrice chromosomique (CMA). Dans les deux autres cas, l’absence d’hétérozygotie a été identifiée. Selon Umut Aypar, Ph.D., FACMG, codirecteur du Mayo Clinic Cytogenetics Laboratory et premier auteur de cet article, ces cas ont particulièrement intéressé l’équipe.

Le cas 1 était un garçon de quatre ans avec de légers retards de développement, de légères tremblements des mains et de la maladresse. Le test CMA a révélé l’absence d’hétérozygotie couvrant l’ensemble du chromosome 15, suggérant une isodisomie uniparentale 15.

« Le cas 1 était unique parce que même si les tests de l’AMC suggéraient l’isodisomie uniparentale 15, le patient n’avait pas de caractéristiques phénotypiques définitives du syndrome de Prader-Willi ou Angelman », a déclaré le Dr Aypar. « En outre, les tests de méthylation ont montré un modèle de méthylation mosaïque. »

Après que les résultats du test ont été reçus, les chercheurs ont obtenu des informations cliniques supplémentaires, qui ont montré que le patient était beaucoup moins sévèrement affecté que prévu pour le syndrome d’Angelman.

« Alors que le patient avait des caractéristiques similaires à celles du syndrome d’Angelman, telles que les tremblements essentiels et la maladresse (ataxie), il n’avait pas de convulsions, de signes dysmorphiques ou d’obésité. Ces résultats n’étaient pas traditionnels avec des recherches antérieures », a ajouté le Dr Aypar.

Pour identifier la différence, les chercheurs ont identifié neuf autres patients précédemment testés avec un schéma de méthylation mosaïque similaire. Les chercheurs ont utilisé l’AMC pour vérifier si les patients présentant une méthylation en mosaïque étaient plus susceptibles d’avoir une disomie uniparentale du chromosome 15.

« Parmi les neuf patients, un seul (cas 2, qui était une fille de 11 ans avec un retard de développement, un retard de parole et une hypotonie) avait des régions d’absence d’hétérozygotie sur le chromosome 15 », a déclaré le Dr Aypar. « Cependant, ce patient avait de nombreuses autres régions d’absence d’hétérozygotie sur plusieurs chromosomes, suggérant la consanguinité. »

Basé sur les résultats, les patients avec des modèles de méthylation de mosaïque n’ont pas toujours l’absence d’hétérozygotie couvrant le chromosome entier 15. Ils tendent à avoir le syndrome d’Angelman plus doux ou atypique, et la majorité ont des caractéristiques qui ressemblent au syndrome de Prader-Willi.

« Nous recommandons que l’analyse de méthylation quantitative soit effectuée pour les cas de syndrome de Prader-Willi atypique ou syndrome d’Angelman », a déclaré le Dr Aypar. « Il est également important de faire un suivi avec des tests de méthylation lorsque l’isodisomie à chromosomes entiers est détectée. »

Pour plus d’informations sur les tests pour les syndromes Prader-Willi et Angelman, consultez notre algorithme de test pour l’approche de diagnostic de laboratoire:  

 

 

 

 

 

Par Gina Chiri-Osmond