Infections à la bactérie à tiques « Candidatus Neoehrlichia mikurensis » Conditions non infectieuses mimiques chez les patients atteints de tumeurs malignes à cellules B ou de maladies auto-immunes

Nous présentons une étude complète d’une nouvelle maladie infectieuse chez les patients immunodéprimés, la néohrlichiose. Le tableau clinique de la maladie peut être trompeur car les symptômes peuvent être interprétés à tort comme une aggravation de la maladie sous-jacente.

Contexte Candidatus Neoehrlichia mikurensis est une bactérie non multiplicable récemment découverte parmi les tiques et les rongeurs en Europe et en Asie pouvant infecter les humains, en particulier les patients immunodéprimés. Méthodes Nous avons compilé des données cliniques et de laboratoire sur des patients atteints de malignités hématologiques ou autoimmunes diagnostiquées avec Candidatus N mikurensis. Europe – Des cas publiés et non publiés ont été inclusRésultats Les patients avaient un âge médian majoritairement masculin et résidaient en Suède, en Suisse, en Allemagne et en République tchèque. Tous sauf un avaient un traitement immunosuppresseur continu ou récent et une majorité étaient splénectomisés. Les symptômes les plus fréquents étaient: fièvre / douleur localisée affectant les muscles et / ou les articulations /, événements vasculaires et thromboemboliques /, c’est-à-dire thrombose veineuse profonde, crises ischémiques transitoires, embolie pulmonaire et anévrisme artériel Les résultats de laboratoire typiques étaient Protéine C-réactive élevée, leucocytose avec neutrophilie et anémie Le délai médian entre l’apparition des symptômes et le diagnostic correct était de mois. Dans au moins les cas, la maladie sous-jacente était interprétée comme un état pathologique et un traitement immunosuppresseur était programmé. La doxycycline a été administréeConclusions Candidatus N mikurensis est un pathogène émergent transmis par les tiques qui peut provoquer un syndrome inflammatoire systémique chez les personnes atteintes de maladies hématologiques ou auto-immunes pouvant être confondues avec la récidive de la maladie sous-jacente et / ou des événements vasculaires artérioscléreux non apparentés. l’agent pathogène est justifié chez les rhumatologues, les hématologues, les oncologues et les spécialistes des maladies infectieuses

Des tumeurs malignes à cellules B, humaines, infectieuses, Neoehrlichia, «Candidatus Neoehrlichia mikurensis» transmises par les tiques, ont été signalées comme étant des agents pathogènes humains dans Jusqu’à présent, un total de cas ont été signalés en Suède, Allemagne, Suisse, République tchèque, et Chine Un peu plus de la moitié des cas publiés concernaient des personnes apparemment en bonne santé [,,], alors que les autres étaient des patients immunodéprimés Ca N mikurensis , après avoir été découvert chez des tiques et des rongeurs sur l’île japonaise de Mikura au moyen d’une réaction en chaîne par polymérase PCR dirigée contre des gènes conservés du génome bactérien, par exemple, séquences SrRNA et groESL La microscopie électronique à le cytoplasme des cellules endothéliales Les analyses phylogénétiques révèlent qu’il s’agit d’une nouvelle espèce appartenant à la famille Anaplasmataceae Son parent le plus proche est Candidatus Neoehrlichia lotoris, qui infecte principalement les ratons laveurs Autres Ehrlichia ruminantium, Ehrlichia chaffeensis et Anaplasma phagocytophilum Toutes ces espèces bactériennes sont des pathogènes intracellulaires stricts qui ne peuvent être cultivés que dans des lignées cellulaires veineux. N mikurensis est dénommé « Candidatus » parce que personne à notre connaissance n’a encore rapporté sa culture. les cellules cibles de l’infection à Neoehrlichia chez l’homme restent à définir bien que les cellules endothéliales et les granulocytes polymorphonucléaires aient été impliqués Actuellement, la seule option diagnostique est soit une PCR pan-bactérienne ciblant le gène S rRNA suivie d’une analyse séquentielle. ou une réaction en chaîne de la polymérase en temps réel RT-PCR, réalisée sur sang total, plasma ou moelle osseuse. Aucun test sérologique n’est disponible, et l’absence de réactivité croisée sérologique avec Anaplasma phagocytophilum ou Ehrlichia chaffeensis exclut l’utilisation de tests d’anticorps par fluorescence indirecte basés sur Anaplasma ou Ehrlichia. Rétrospectivement, il est devenu évident que d’autres ave a rapporté la même espèce bactérienne avant le rapport initial de Kawahara mais sous d’autres noms Ca N mikurensis est largement distribué parmi les tiques Ixodes ricinus, I persulcatus, I ovatus, I frontalis, rats, mulots et campagnols en Amérique du Nord [,,], centrale et orientale [,,], Asie [,,], et Afrique Aucun rapport n’existe en Amérique ou en Australie Les rongeurs semblent être des porteurs sains de Ca N mikurensis et peuvent être considéré comme le réservoir zoonotique Les seules autres espèces animales autres que les humains qui ont été montrées malades à cause de l’infection à Ca N mikurensis sont les chiens Une particularité de l’infection par Neoehrlichia chez l’homme est l’accumulation de cas chez les patients Maladies à cellules malignes ou maladies rhumatologiques, dont beaucoup ont été splénectomisées [,,] Une autre caractéristique distinctive est la prévalence élevée de complications thromboemboliques chez ces patients Il est important de noter que le diagnostic d’infection peut être manqué ou sévèrement retardé. le tableau clinique de l’infection à Neoehrlichia peut être mal interprété comme des maladies non infectieuses, par exemple, une thromboembolie artérioscléreuse avec fièvre secondaire, ou une inflammation systémique due à une nouvelle poussée ou récurrence de la maladie rhumatologique ou hématologique sous-jacente. L’objectif de cette étude était de fournir un synopsis de , cas non publiés d’infection à Neoehrlichia chez des patients atteints de maladies rhumatismales / auto-immunes ou hémopathies malignes n = avec des cas déjà publiés n = concernant les facteurs hôtes, le tableau clinique et les résultats de laboratoire L’objectif est de faire des rhumatologues, hématologues et infectiologues conscients de cette nouvelle maladie infectieuse, car les patients peuvent ne pas être traités ou, pire encore, recevoir une chimiothérapie et / ou un traitement immunosuppresseur contre la maladie sous-jacente

Méthodes

Collecte de données

Tous les patients suédois résident sur la côte ouest de la Suède, dans un rayon de km de la ville de Göteborg. Ils fréquentent les cliniques de rhumatologie et / ou d’hématologie de l’hôpital universitaire Sahlgrenska de Göteborg et de l’hôpital de Kungälv. Les patients suédois ont donné leur consentement verbal ou écrit à la publication de données non identifiables. Certains patients ont participé à l’étude «Neo-VÄST», approuvée par le comité local d’éthique de Göteborg, en Suède.Les détails sur l’origine, le recrutement clinique et le suivi de tous les autres patients résumés ici ont été signalés ailleurs

Procédures

Les données cliniques proviennent principalement des revues des patients et des médecins traitants responsables des patients respectifs; Certaines données ont été obtenues à partir de cas de patients publiés Des données de laboratoire ont également été obtenues à partir de dossiers de patients et de rapports de cas publiés. Le logiciel GraphPad prism a été utilisé pour calculer les médianes et / percentiles. Le diagnostic d’infection à Ca N mikurensis tous les cas basés sur l’analyse PCR des échantillons de sang périphérique suivie d’une analyse de séquence Des échantillons de moelle osseuse, de liquide céphalo-rachidien et de flacons de culture sanguine ont également été testés pour la présence de PCR pan-bactérienne ADN Neoehrlichia dirigée contre la Suède V-V, Allemagne, Suisse ou région V-V République tchèque du gène S rRNA a été utilisé pour amplifier les tests de PCR en temps réel basés sur l’ADN bactérien Taqman ciblant soit des parties du gène groEL ou le gène SrRNA de Ca N mikurensis, incorporant des plasmides de contrôle interne contenant les mêmes séquences de gènes respectifs, ont été utilisés pour estimer les concentrations de copies de gènes bactériens. n échantillons de patients

Analyses statistiques

Les analyses statistiques n’ont pas été effectuées parce qu’il n’y avait pas de groupe témoin pour les analyses comparatives

Rôle de la source de financement

Les sources de financement du Fonds régional de recherche et de développement Västra Götaland, du Fonds de recherche ALF et de la Fondation pour le cancer et les allergies sont des organisations non commerciales qui n’ont eu aucun impact sur la conception de la présente étude.

RÉSULTATS

Facteurs de l’hôte

Les patients étaient tous âgés d’âge moyen ou d’âge médian, et avaient une maladie sous-jacente impliquant le système immunitaire adaptatif. Tableau Plus spécifiquement, les patients avaient soit une expansion clonale maligne des lymphocytes, dans la plupart des cas un lymphome malin ou une leucémie lymphocytaire chronique. des cellules, ou expansion clonale de lymphocytes autoréactifs, donnant naissance à des maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux disséminé ou le psoriasis. Les patients du tableau III ont d’abord eu une maladie auto-immune et ont développé une maladie hématologique maligne. les patients n’avaient pas de rate; dans la plupart des cas, il avait été retiré pour diagnostiquer la maladie hématologique soupçonnée. En outre, une majorité de patients avaient des traitements de chimiothérapie ou immunosuppresseurs avec des corticostéroïdes systémiques et / ou un anticorps monoclonal anti-CD rituximab. Candidatus Neoehrlichia mikurensis Infection Patient Age Sexe Maladie hématologique Maladie auto-immune Suppression immunitaire Asplénique Date du diagnostic Pays Référence M B-CLL Corticostéroïdes Oui Juillet Suède M B-CLL Azathioprine Corticostéroïdes Oui Juillet Suède Cette étude F Développement ultérieur Lymphome folliculaire SLE Corticostéroïdes Oui innée Juillet Suède Cette étude F T-LGL Artropathie du psoriasis Cyclophosphamide Corticostéroïdes Oui Janvier Suède Cette étude M Aucun Psoriasis Cyclophosphamide Corticostéroïdes Non Janvier Suède Cette étude M DLCBL Arthrite rhumatoïde Cyclophosphamide Oui Juin Suède Cette étude M CLL Rituximab Corticostéroïdes Oui Octobre Suisse M Lymphome folliculaire Rituximab No Octobre Suisse F Lymphome à cellules du manteau Rituximab Cytosinarabinoside Mitoxantrone Methothrexate Oui Mars République Tchèque M PTLD Cholangite sclérosante Rituximab Tacrolimus Oui Juillet République Tchèque M Aucune polyneuropathie inflammatoire démyélinisante chronique Rituximab Cyclophosphamide Corticostéroïdes Non Juin Allemagne Patient Âge Sexe Maladie hématologique Maladie auto-immune Suppression immunitaire Asplénique Date du diagnostic Pays Référence M B-CLL Corticostéroïdes Oui Juillet Suède M B-CLL Azathioprine Corticostéroïdes Oui Juillet Suède Cette étude F Ultérieurement développé Lymphome folliculaire SLE Corticostéroïdes Oui inné Juillet Suède Cette étude F T-LGL Arthropathie du psoriasis Cyclophosphamide Corticostéroïdes Oui Janvier Suède Cette étude M Aucun Psoriasis Cyclophosphamide Corticostéroïdes Non Janvier Suède Cette étude M DLCBL Polyarthrite rhumatoïde Cyclophosphamide Oui Juin Suède Cette étude M CLL Rituximab Corticostéroïdes Oui Octobre Suisse M Lymphome folliculaire Rituximab Non Octobre Suisse F Lymphome du manteau Rituximab Cytosinarabinoside Mitoxantrone Methothrexate Oui Mars République Tchèque M PTLD Cholangite sclérosante Rituximab Tacrolimus Oui Juillet République Tchèque M Aucun Polyneuropathie inflammatoire démyélinisante chronique Rituximab Cyclophosphamide Corticostéroïdes Non Juin Allemagne Abréviations: B-CLL, Leucémie lymphoïde chronique à cellules B; LLC, leucémie lymphoïde chronique; DLCBL, lymphome diffus à grandes cellules B; F, femme; M, mâle; PTLD, trouble lymfoprolifératif post-transplantation; LED, Lupus érythémateux disséminé; T-LGL, Lymphome lymphocytaire granulaire à grandes cellules T / leucémie

Symptômes et signes cliniques

Tous les patients présentaient une inflammation systémique, se manifestant par une forte fièvre, atteignant fréquemment des ° C, avec des frissons et des sueurs nocturnes. Une autre constatation importante était les différents types de douleurs localisées, comme les douleurs musculaires migratrices, le cou raide, l’hypotension sous-cutanée. les veines, les genoux douloureux articulaires, les articulations mandibulaires / temporales et les coudes des patients atteints de myalgie et d’arthralgie nécessitaient des opiacés car la douleur n’était pas soulagée par un traitement aux corticostéroïdes. Tous les patients sauf un ont été hospitalisés et ont été hospitalisés plus d’une fois. le bon diagnostic a été établi Tableau Signes Cliniques de Patients Atteints de Néoehrlichiose Signe Clinique Nombre de Patients Pourcentage Fièvre / Frissons / sueurs nocturnes / Douleur / Musculaire / Cou / Mandibule / Veines sous-cutanées / Arthralgie / Vasculaire / thromboembolie / Thrombose veineuse profonde / Transitoire ischémique attaque / pulmonaire em bolisme / Anévrisme artériel / Eruption cutanée / Erythème noueux / Erysipèle / Oedème de la cheville / Toux / Perte de poids / Nombre de patients Pourcentage Fièvre / Frissons / Sueurs nocturnes / Douleur / Musculaire / Cou / Mandibule / Veines sous-cutanées / Arthralgie / Vasculaire / thromboembolique Événements / Thrombose veineuse profonde / Atteinte ischémique transitoire / Embolie pulmonaire / Anévrisme artériel / Eruption cutanée / Érythème noueux / Erysipèle / Oedème de la cheville / Toux / Perte de poids / Le résultat le plus frappant est le taux élevé d’événements vasculaires et thromboemboliques associés à cette maladie infectieuse Plus de la moitié des patients étaient atteints, et certains d’entre eux sévèrement: thrombose veineuse profonde au-dessus du genou, un troisième patient a développé une thrombose veineuse profonde deux fois bras et jambe, et un autre patient a développé une thrombose veineuse profonde, pulmona Les patients présentant des crises ischémiques transitoires ont eu des épisodes répétés qui ont envahi les deux côtés du corps. Un patient avait une inflammation artérielle sévère avec anévrismes. Eventuellement, l’enflure de la cheville observée chez plusieurs patients reflétait l’inflammation des vaisseaux sanguins locaux. développer des événements vasculaires ou thromboemboliques étaient sous traitement anticoagulant prophylactique au moment du diagnostic patient, aspirine à faible dose en raison de la fibrillation auriculaire; Patient, héparine chronique de bas poids moléculaire à cause de thromboses veineuses et d’embolie pulmonaire répétées De nombreux événements thromboemboliques semblent caractériser l’infection à Ca N mikurensis. Certains patients ont présenté des éruptions cutanées des membres inférieurs, soit un érythème noueux et un érysipèle, et de la diarrhée. Une perte de poids significative s’est développée chez quelques patients, en particulier ceux avec une inflammation systémique de longue durée. Les symptômes pulmonaires tels que la toux étaient discrets et peu fréquents, et la majorité des patients manquaient d’infiltrats pulmonaires sur les radiogrammes thoraciques.

Conclusions de laboratoire

Les résultats de laboratoire les plus anormaux parmi les paramètres de routine habituellement analysés chez les patients présentant une inflammation systémique sont énumérés dans le tableau. La seule observation constante parmi tous les patients était une élévation de la protéine C réactive en phase aiguë dans le sérum, avec des niveaux allant de – à – La leucocytose avec neutrophilie et anémie étaient également des résultats typiques Environ la moitié des patients avaient à un moment donné des taux élevés de lactate déshydrogénase dans le sérum et l’hyponatrémie, respectivement. Les taux réduits de plaquettes et les concentrations élevées de transaminases étaient rares. Diagnostic avec la néoehrlichiose Niveau du paramètre de laboratoire Plage du paramètre de référence du paramètre modifié Unité Nombre de patients Pourcentage de protéine SC-réactive ↑ – & lt; g / L / Nombre de globules blancs ↑ – – × / L / B-Neutrophiles ↑ NR – × / L / B -Hémoglobine ↓ – – g / L / S-Sodium ↓ – – mmoles / L / S-Lactate déshydrogénase ↑ – – μcat / L / B-numération plaquettaire ↓ Légère diminution – × / L / S-Aspartate aminotransférase ↑ Légère augmentation & lt; -fold – μcat / L / S-Alanine aminotransférase ↑ Légère augmentation & lt; -fold – μcat / L / Niveau du paramètre de laboratoire Plage du paramètre de référence du paramètre modifié Unité Nombre de patients Pourcentage de protéine réactive SC ↑ – & lt; g / L / Nombre de globules blancs ↑ – – × / L / B-Neutrophiles ↑ NR – × / L / B -Hémoglobine ↓ – – g / L / S-Sodium ↓ – – mmoles / L / S-Lactate déshydrogénase ↑ – – μcat / L / B-numération plaquettaire ↓ Légère diminution – × / L / S-Aspartate aminotransférase ↑ Légère augmentation & lt; -fold – μcat / L / S-Alanine aminotransférase ↑ Légère augmentation & lt; -fold – μcat / L / Abréviations: B, sang; NR, non rapporté; S, sérum

Diagnostics et charge bactérienne

Le diagnostic de l’infection à Ca Neoehrlichia reposait dans tous les cas sur l’analyse PCR pan-bactérienne des segments du gène ARNr S suivie d’analyses de séquence et d’homologie. Des échantillons de sang périphérique anticoagulé ou EDTA ont été utilisés pour le diagnostic, mais l’ADN de Neoehrlichia était également détecté dans les échantillons de plasma la plupart des patients, le contenu du flacon de culture de sang patient et dans les échantillons de moelle osseuse patients,, et Cependant, Neoehrlichia n’a pas été détecté dans le liquide céphalorachidien du patient en dépit des symptômes neurologiques; ces symptômes ont été interprétés comme résultant d’attaques ischémiques transitoires liées à l’infection. Des estimations indirectes des concentrations de bactéries dans les échantillons de patients ont été réalisées en utilisant des plasmides de PCR et de contrôle interne en temps réel. Gain génétique, les concentrations bactériennes étaient de l’ordre de / mL de sang chez ces patients valeur médiane de × copies de gène bactérien / mL chez les patients évalués, / percentile = – × / mL Les niveaux étaient encore plus élevés dans la moelle osseuse: jusqu’à × / mL patient

Retard de diagnostic

Le délai diagnostique était considérable, le nombre médian de jours entre l’apparition des symptômes et le diagnostic était / percentile = – Tous les patients étaient soumis à des examens microbiologiques approfondis et recevaient des antibiotiques empiriques Certains patients recevaient des corticostéroïdes en raison de suspicion de «fièvre de la maladie». Fièvre tumorale »ou« fièvre auto-immune »Au moins des patients devaient recevoir une chimiothérapie mais ont échappé de justesse à ce traitement une fois l’infection à Ca N mikurensis diagnostiquée Cinq des patients ont rappelé des piqûres de tiques Trois patients sont tombés malades en hiver / début janvier-mars en Europe, dont un patient a reçu des transfusions sanguines avant l’apparition de symptômes infectieux

Réponse aux antibiotiques

Aucune réponse à la benzyl-pénicilline ou pipéracilline / tazobactam, amoxicilline ± clavulanate, clindamycine, céphalosporines de troisième génération céfotaxime, ceftazidime, aminoglycosides gentamicine. ou une réponse transitoire au méropénème a été observée dans quelques cas. Une réponse complète a été obtenue chez tous les patients une fois qu’ils ont été traités avec doxycycline mg PO BID pendant – semaines. Beaucoup de patients ont connu une amélioration spectaculaire et rapide au jour de l’initiation de la doxycycline. Le délai médian de résolution des symptômes était de jours / percentile = –

DISCUSSION

suspectés d’être secondaires à une embolie veineuse étendue Les crises ischémiques transitoires étant assez fréquentes chez les personnes âgées, il est compréhensible que cette complication ait été initialement considérée comme un phénomène distinct, non lié à l’épisode fébrile. Enfin, nous rapportons un cas d’anévrisme artériel chez un patient infecté par Neoehrlichia avec maladie auto-immune sous-jacente Bien qu’il soit impossible d’établir un lien de causalité entre le développement de l’anévrysme et l’infection par Neoehrlichia, on a déjà rapporté un anévrisme artériel cérébral chez une personne présumée en bonne santé ayant une infection à Neoehrlichia. mort par hémorragie intracérébrale Les mécanismes pathogènes à l’origine des complications thromboemboliques associées à l’infection par Neoehrlichia sont inconnus Est-ce un effet direct de l’infection Neoehrlichia infecte-t-elle les cellules endothéliales ou exerce-t-elle un effet toxique sur l’endothélium? avec concomitant activation de la coagulation La formation de caillots sanguins est un mécanisme de défense infectieux primitif utilisé par les crabes à sabot et d’autres invertébrés pour limiter les processus infectieux ; le taux élevé de complications thromboemboliques chez nos patients pourrait avoir été la meilleure alternative pour ceux dont les réponses immunitaires des lymphocytes B diminuent afin de freiner le processus infectieuxL’importance de la rate dans la défense infectieuse contre Neoehrlichia est reflétée par la forte prévalence des patients splénectomisés chez les patients cette étude La fonction bien connue de la rate dans la défense contre les bactéries encapsulées ne sera probablement pas pertinente pour Ca Neoehrlichia mikurensis avec sa paroi cellulaire fragile Au lieu de cela, l’importance de la rate pour la génération d ‘ »anticorps naturels » le maintien des immunoglobulines M mémoire IgM Les lymphocytes B sont probablement plus pertinents Les très fortes charges de bactéries dans le sang des patients reflètent probablement leur état immunitaire altéré. Cependant, aucun patient n’est décédé malgré le délai diagnostique significatif. moins d’une semaine après le début du traitement par la doxycycline. Il semble que la doxycycline soit administrée deux fois par jour la période de la semaine est suffisante pour éliminer l’infection Il existe plusieurs autres raisons expliquant la rareté des cas humains de Neoehrlichia signalés: la bactérie ne pousse pas dans des milieux acellulaires En fait, à ce jour, personne n’a encore réussi à cultiver la bactérie tout, ce qui nécessite l’utilisation de lignées cellulaires eucaryotes Ainsi, le diagnostic repose sur des PCR pan-bactériennes ou spécifiques, qui ne sont pas utilisées comme procédures diagnostiques de première intention. La prise de conscience de ce nouveau microbe est très faible chez les médecins. une infection à Neoehrlichia peut être attribuée à d’autres agents infectieux tels que Borrelia, Anaplasma ou un «virus estival» aléatoire. La doxycycline, traitement de choix contre l’infection par Neoehrlichia, est également efficace pour traiter les infections causées par les espèces Borrelia, Anaplasma et Ehrlichia. , respectivement Nous proposons l’utilisation du terme « néoehrlichiose » en complément de l’infection plus longue « Candidatus Neoehrlichia mikurensis » , par souci de brièveté, mais aussi pour se concentrer sur cette nouvelle maladie infectieuse clinique D’ailleurs, cette nomenclature a déjà été utilisée ailleurs La voie la plus probable de transmission de l’infection à l’homme est l’inoculation directe des bactéries à travers la peau La période d’incubation est inconnue, mais a été estimée à – jours pour les autres ehrlichiae pathogènes humains Le fait que plus de la moitié des patients ne connaissaient pas la morsure de tique est en accord avec les études de Borrelia, où elle Il est bien connu que les piqûres de tiques peuvent passer inaperçues chez les patients Trois patients sont apparemment tombés malades en hiver / début du printemps, ce qui était surprenant car les tiques sont moins actives à cette période de l’année. le développement de la fièvre, nous avons étudié si cela aurait pu être la voie de transmission, comme cela a été montré pour Anaplasma et Ehrlichia Malheureusement, aucune aliquote de la ery un concentré de throcyte avait été conservé L’un des donneurs de sang prétendait avoir eu un épisode de grippe avant le don de sang; ce donneur était négatif pour l’ADN de Neoehrlichia mais avait complètement récupéré et était asymptomatique au moment du test. Ainsi, nous n’avons pas pu déterminer si les transfusions sanguines sont une voie possible d’infection à Neoehrlichia. En conclusion, nous espérons faire prendre conscience de ce microbe récemment découvert. peut provoquer une maladie infectieuse chez les personnes âgées avec des maladies auto-immunes et des hémopathies malignes Les médecins dans les domaines de rhumatologie, hématologie, oncologie et maladies infectieuses doivent être conscients de ce nouvel agent infectieux et attirer leur attention sur les patients soupçonnés de récidive maladie auto-immune ou hématologique où le tableau clinique est atypique

Remarques

Soutien financier Ce travail a été soutenu par Västra Götaland Fonds régional de recherche et de développement, Fondation ALF, subvention stratégique de la FAL pour la transplantation, le ministère bavarois de l’environnement, de la santé et de la protection des consommateurs et la Fondation suédoise contre le cancer et les allergies. Les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués