Évaluation de la réponse clinique et microbiologique à l’infection à Salmonella paratyphi A dans le premier modèle de défi humain paratyphoïde

ContextePour accélérer l’évaluation des vaccins contre la fièvre paratyphoïde, nous avons cherché à développer le premier modèle de provocation humaine de Salmonella enterica sérovar Paratyphi A. Deux groupes de participants ont été soumis à un traitement oral par S Paratyphi A prétraitement au bicarbonate de sodium au niveau des doses: Un traitement antibiotique a été instauré lorsque les critères diagnostiques prédéfinis ont été atteints température ≥ ° C pendant ≥ heures et / ou bactériémie. L’objectif principal de l’étude a été atteint après un test avec un groupe × CFU, ce qui a entraîné un taux d’attaque de% par rapport à une épreuve typhoïde, paratyphoïde était notable pour des taux élevés de bactériémie subclinique à cette dose, / [%] symptômes, la bactériémie persistait jusqu’à plusieurs heures après un traitement antibiotique traitement médiane durée de la bactériémie, heures [intervalle interquartile, – heures] L’excrétion de S Paratyphi A dans les selles a généralement précédé l’apparition de la bactériémie. Conclusion Le traitement par S Paratyphi A à une dose de – × CFU était bien toléré et associé à un profil de sécurité acceptable https://silagracipla.net. Nous avons conclu que le modèle de provocation paratyphoïde convient à l’évaluation de l’efficacité d’un vaccin en utilisant des paramètres incluant la bactériémie et / ou la symptomatologie.

Les efforts visant à réduire le fardeau mondial de la fièvre entérique exigeront probablement une stratégie coordonnée comprenant des améliorations dans la qualité de l’eau, l’assainissement et les mesures d’hygiène ainsi que le développement d’une lutte efficace contre la fièvre intestinale. Vaccin Alors que Salmonella enterica serovar Typhi reste le principal agent étiologique de la fièvre entérique dans le monde, Salmonella enterica serovar Paratyphi AS Paratyphi A est responsable d’une proportion croissante de cas de fièvre entérique en Asie du Sud et du Sud-Est. Relativement peu de choses sont connues concernant la pathophysiologie et la réponse de l’hôte à l’infection à S. Paratyphi A. Salmonella Typhi et Paratyphi A possèdent des marqueurs génomiques similaires de restriction de l’hôte, mais diffèrent en ce qui concerne l’expression de certains facteurs de virulence, tels que le manque d’expression de la capsule de polysaccharide Vi S Paratyphi A / B De plus, il n’existe actuellement aucun vaccin homologué pour la prévention de la fièvre paratyphoïde. Le vaccin T Typhi homologué Tya peut induire des réponses immunitaires humorales croisées à S Paratyphi A / B in vitro, et il existe Des essais sur le terrain pour la protection croisée contre S. Paratyphi B Plusieurs vaccins prometteurs sont en cours de développement, y compris des souches vivantes atténuées et des vaccins conjugués contre le polysaccharide O-spécifique de S Paratyphi A, bien qu’aucun candidat Le développement de vaccins pour prévenir l’infection paratyphoïde est entravé par une connaissance limitée des corrélats immunologiques de la protection et par l’absence d’un modèle approprié d’infection chez les petits animaux. Les études de provocation humaine sont de plus en plus utilisées pour identifier des candidats vaccins prometteurs. évaluation dans des essais de terrain à grande échelle Dans cette étude, nous avons cherché à établir un défi humain S Paratyphi A del chez des volontaires adultes en bonne santé par épreuve orale pour permettre l’évaluation future des vaccins S Paratyphi A et pour évaluer les interactions hôte-pathogène dans un cadre strictement contrôlé

Méthodes

Étudier le design

Nous avons réalisé une étude de provocation par modification humaine de l’infection par S Paratyphi A chez des volontaires adultes en bonne santé, au Centre de Vaccinologie Clinique et de Médecine Tropicale, Université d’Oxford, Royaume-Uni Description du protocole d’étude et critères d’inscription L’objectif principal de l’étude était de déterminer la dose dans les unités formant des colonies UFC de S Paratyphi Une souche NVGH requise pour atteindre un taux d’attaque de% -%, lorsqu’elle est ingérée avec une solution de bicarbonate de sodium pour neutraliser l’acide gastrique

Souche de défi

Salmonella Paratyphi Une souche NVGH a été isolée chez un patient atteint de fièvre paratyphoïde à Katmandou, au Népal, et est sensible aux antibiotiques les plus couramment utilisés, y compris la ciprofloxacine. Tableau supplémentaire La souche NVGH a été sélectionnée car elle est isolée circulairement. Patient dans un pays fortement endémique Le séquençage complet du génome a été entrepris pour identifier la relation phylogénétique de la NVGH avec d’autres souches circulantes Figure supplémentaire; Méthodes supplémentaires L’inoculum de provocation a été fraîchement préparé le jour de l’épreuve. Méthodes supplémentaires Une dose cible initiale de – × UFC a été sélectionnée sur la base d’études antérieures de provocation S Typhi dans une population d’étude similaire Après atteinte de l’objectif principal à la dose cible initiale, nous avons modifié le protocole d’étude original pour inclure un groupe de désescalade de la dose – × UFC; groupe pour affirmer une relation entre la dose et les critères de diagnostic

Évaluation clinique

La surveillance régulière de l’innocuité des participants a été effectuée au moyen d’un examen clinique quotidien pendant un minimum de jours et comprenait les symptômes sollicités. Tableau supplémentaire et mesures de température deux fois par jour

Critères diagnostiques

Le résultat principal était le taux d’infection paratyphoïde, défini comme une hémoculture positive pour S Paratyphi A pris ≥ heures après l’épreuve pour éviter la détection de la bactériémie primaire et / ou la température orale ≥ ° C persistant pendant ≥ heures Le traitement a été initié après l’accomplissement de critères diagnostiques ou au jour pour les personnes sans maladie et comprenait mg de ciprofloxacine par voie orale deux fois par jour pendant des jours

Réponse sérologique

Le sang a été recueilli au départ et pendant les jours, et après la provocation immunoglobuline IgM spécifique, immunoglobuline G IgG et immunoglobuline A IgA à S Paratyphi A lipopolysaccharide LPS et la flagelline H ont été mesurés par un test immuno-enzymatique interne à base de chèvre anti-humaine. IgM, IgG et IgA conjuguées à la peroxydase de raifort Méthodes supplémentaires

Analyses statistiques

Tous les participants ont été inclus dans l’analyse primaire et une analyse post hoc a été menée comparant les participants atteints de S Paratyphi A dans cette étude avec ceux atteints de S Typhi dans notre étude précédente Des données cliniques, biologiques et immunologiques ont été rassemblées base de données OpenClinica, version L’analyse des données a été effectuée comme décrit en détail dans les méthodes supplémentaires, en utilisant la version R

RÉSULTATS

Quarante participants adultes en bonne santé ont été inclus dans l’étude entre mai et novembre Table; Figure supplémentaire Vingt participants ont été exposés à S Paratyphi A à une dose cible de – × groupe UFC Un deuxième groupe de participants a été exposé à une dose cible de – × groupe CFU

Tableau Caractéristiques démographiques Caractéristiques Groupe Groupe Tous Nombre de participants contestés Sexe, homme Âge, y, gamme médiane – – – Origine ethnique, blanc Britannique Pays de naissance, Royaume-Uni Tabagisme jamais, oui Consommation d’alcool, unités / semaine, médiane IQR – – – IMC, kg / m, moyenne ± écart type ± ± Caractéristique Groupe Groupe Tous Nombre de participants contestés Sexe, homme Âge, y, intervalle médian – – – Ethnicité, blanc Britannique Pays de naissance, Royaume-Uni Tabagisme jamais, oui Consommation d’alcool , unités / semaine, IQR médian – – – IMC, kg / m, moyenne ± écart-type ± ± ± Les données sont présentées sous forme de%, sauf indication contraire. Abréviations: IMC, indice de masse corporelle; IQR, intervalle interquartile; SD, écart typeView LargeParatyphoid infection a été diagnostiquée en% / de tous les participants contestés L’objectif primaire de l’étude a été atteint dans le groupe de défi, où des participants ont rencontré les critères diagnostiques prédéfinis pour le taux d’attaque de fièvre paratyphoïde,%; % Intervalle de confiance [IC],% -% Figure Onze participants / [%] de ce groupe ont été diagnostiqués suite à une hémoculture positive pour S Paratyphi A et un participant a été diagnostiqué selon des critères de température avec confirmation hémoculture subséquente. de traitement était la gamme de jours, – jours Tableau

Taux d’attaque par table et réponse au groupe de résultats du test A de Salmonella Paratyphi A n = Groupe n = AllN = Dose d’attaque cible, UFC – × – × … Taux d’attaque, Non% total% IC – – – Dose d’épreuve réelle, CFU ×, gamme médiane – – … Paratyphoïde A diagnostiquée – – … Paratyphoïde A non diagnostiquée – – … Dose d’épreuve réelle / surface corporellea, UFC / m, moyenne ± écart-type ± ± … Paratyphoïde A diagnostiquée ± ± … Paratyphoïde A non diagnostiquée ± ± … Mode de diagnostic, Non% total Température ≥ ° C pour ≥ h avec confirmation de la culture sanguine Diagnostic microbiologiqueb Bactériémie, No% total Temps de bactériémie, d, médiane IQR – – – Délai d’antibiothérapie, d, médiane IQR – – – Durée totale des bactériémies, d, médiane IQR – – – Clearance timef, d, médiane IQR – – – hémoculture quantitative, UFC / mL, plage médiane – – – Température ≥ ° C toute duréeg, Non% total Paratyphoïde A diagnostiqué Paratyphoïde A non diagnostiqué Excrétion des selles, Non% total Paratyphoïde A diagnostiqué Paratyphoïde A non diagnostiqué Taux d’attaque utilisant d’autres critères diagnostiques Température ≥ ° C quelconque durée, Non% total Température ≥ ° C toute durée, Non% température totale ≥ ° C toute durée et hémoculture positive Température ≥ ° C toute durée et hémocultures positives Groupe de résultats n = Groupe n = AllN = Dose d’épreuve cible, UFC – × – × … Taux d’attaque , Non% total% IC – – – Dose d’épreuve réelle, UFC ×, intervalle médian – – … Paratyphoïde A diagnostiquée – – … Paratyphoïde A non diagnostiquée – – … Dose d’épreuve réelle / surface corporellea, UFC / m, moyenne ± écart-type ± ± … Paratyphoïde A diagnostiqué ± ± … Paratyphoïde A non diagnostiqué ± ± … Mode de diagnostic, Non% total Température ≥ ° C pendant ≥ h avec confirmation hémoculture Diagnostic microbiologiqueb Bactériémie, Non% total Temps de bactériémie, d, médiane IQR – – – Temps d’antibiothérapie, d, médiane IQR – – – Durée globale des bactériémies, d, médiane IQR – – – clairance, d, médiane IQR – – – hémocultures quantitatives, UFC / mL, plage médiane – – – température ≥ ° C toute duréeg, non% total Paratyphoïde Un diagnostic de Paratyphoïde A non diagnostiqué excrétion de selles, Non% total Paratyphoïde A diagnostiqué Paratyphoïde A non diagnostiqué Taux d’attaque utilisant d’autres critères de diagnostic Température ≥ ° C toute durée, Non% température totale ≥ ° C toute durée, Non% température totale ≥ ° C any durée et culture sanguine positive e Température ≥ ° C toute durée et hémoculture positive Abréviations: UFC, unités formant des colonies; CI, intervalle de confiance; IQR, intervalle interquartile; SD, déviation standardAssiette corporelle BSA calculée selon la méthode de Mosteller: BSA m = taille en cm × poids en kg / × bSalmonella Paratyphi A isolée de la culture de sang prise ≥ h de defactecTime de la provocation à la collecte de la première fois de culture sanguine positive de l’ingestion du agent de défi à l’accomplissement des critères diagnostiqueseTime de la collecte de la première hémoculture positive à la collecte de la première hémoculture négative persistanteTemps de l’initiation des antibiotiques à la collecte de la première culture de sang persistante négative jour jour de défi à jour View Large

Figure Vue largeTirez les diagrammes de Kaplan-Meier indiquant l’heure d’arrivée aux diagnostics: temps de diagnostic i et temps jusqu’à la première température ≥ ° C ii B, Profils de symptômes cliniques après Salmonella Paratyphi Un défi Pourcentage de participants signalant des symptômes systémiques sollicités le ou après plusieurs jours suivant S Paratyphi Un défi, enregistré à l’aide d’un journal en ligne pendant plusieurs jours Les colonnes empilées affichent un pourcentage de participants signalant une gravité maximale des symptômes légère, modérée ou sévère. I Personnes répondant à des critères prédéfinis de maladie paratyphoïde en groupe et en groupe. maladie paratyphoïde dans le groupe et le groupe Aucun, aucun symptôme signalé; doux, présent mais pas de limitation de l’activité habituelle; modérée, une certaine limitation de l’activité quotidienne; sévère, incapable d’effectuer une activité quotidienne normale Abréviation: UFC, unités formant des coloniesFigure Vue largeTélécharger la diapositiveA, courbes de Kaplan-Meier indiquant le temps d’atteinte des diagnostics: temps de diagnostic i et temps jusqu’à la première température ≥ ° C ii B, Profils de symptômes cliniques après Salmonella Paratyphi Un défi Pourcentage de participants signalant des symptômes systémiques sollicités le jour suivant ou plus après S Paratyphi Un défi, enregistré en utilisant un journal en ligne pendant plusieurs jours Les colonnes empilées affichent le pourcentage de participants déclarant une gravité maximale, légère, modérée ou sévère. maladie paratyphoïde dans le groupe et le groupe ii Personnes qui ne répondaient pas aux critères prédéfinis pour la maladie paratyphoïde dans le groupe et le groupe Aucun, aucun symptôme signalé; doux, présent mais pas de limitation de l’activité habituelle; modérée, une certaine limitation de l’activité quotidienne; sévère, incapable d’accomplir une activité quotidienne normale Abréviation: CFU, unités formant des coloniesParatyphoid infection a été diagnostiquée moins fréquemment dans le groupe de défi Dans ce groupe, des participants ont rencontré les critères de diagnostic préspécifié suivant le taux d’attaque de défi,%; % IC,% -%, tous diagnostiqués après une hémoculture positive Tableau Le temps médian entre la mise en cause et le début du traitement était de plusieurs jours, – jours Figure Les taux d’attaque utilisant des critères de diagnostic alternatifs sont présentés dans le tableau. Tous les participants ont été traités avec un examen clinique quotidien et aucun des participants ne répondait aux critères prédéfinis pour la fièvre entérique sévère Deux participants avaient des cultures de selles positives pour S Paratyphi A après avoir terminé un – Les deux ont été traités avec succès au cours d’une journée d’azithromycine par voie orale pendant une journée, et toutes les excrétions ultérieures ont été négatives. Il n’y a pas eu d’épisodes de rechute de la maladie clinique Un événement indésirable grave a été enregistré appendicite mois après S Paratyphi A défi et a été évalué comme étant Un participant a développé une ulcération buccale après un traitement par la ciprofloxacine, qui s’est résolue après un changement en azithromycine Un deuxième participant a développé une candidose vaginale après un traitement antibiotique ciprofloxacine, qui s’est résolu après un traitement par clotrimazole topique. Le symptôme le plus fréquemment rapporté par une paratyphoïde était un mal de tête. / [%], suivi d’un malaise / [%], de douleurs abdominales / [%] et de myalgies / [%] La majorité des symptômes sollicités ont été classés comme légers et n’ont pas entraîné de limitation de l’activité habituelle. Tableau supplémentaire En comparaison avec les participants ayant été exposés à S Typhi dans des études antérieures , la paratyphoïde a entraîné un profil de symptômes plus doux, caractérisé par moins de symptômes sévères et des scores de symptômes cumulatifs plus faibles. Tableau supplémentaire

Figure Vue largeDownload slideComparaison de la réponse clinique et microbiologique à Salmonella Typhi et Salmonella Paratyphi Un défi A, Symptômes systémiques sollicités chez les individus atteints de typhoïde aiguë n = ou paratyphoïde n = maladie enregistrée en utilisant un journal en ligne jour, jour de défi; Pourcentage de participants déclarant ou plus d’événements Pourcentage de participants déclarant ou plus d’événements Colonnes empilées affichent le pourcentage de participants signalant la gravité maximale des symptômes comme étant légère mais sans limitation d’activité habituelle, modérée pour certaines activités quotidiennes ou grave incapable d’effectuer une activité quotidienne normale , Comparaison des scores cumulés de gravité des symptômes entre les participants atteints de typhoïde aiguë n = ou paratyphoïde n = maladie Les scores de symptômes ont été calculés en additionnant les valeurs numériques attribuées à la sévérité des symptômes individuels entre le jour et le jour, absents; doux modéré Les scores de sévérité des symptômes pour des symptômes spécifiques, jour après jour D, Résultats de cultures sanguines quantitatives recueillies immédiatement avant le début du traitement antibiotique pour les participants atteints de maladie typhoïde ou paratyphoïde voir Matériel et méthodes Abréviations: UFC, unités formant des colonies; N & amp; V, nausées et vomissements; P, paratyphoïde; Comparaison de la réponse clinique et microbiologique à Salmonella Typhi et Salmonella Paratyphi Un défi A, Symptômes systémiques sollicités chez les individus atteints de typhoïde aiguë n = ou paratyphoïde n = maladie enregistrée en utilisant un journal en ligne jour, jour de défi; Pourcentage de participants déclarant ou plus d’événements Pourcentage de participants déclarant ou plus d’événements Colonnes empilées affichent le pourcentage de participants signalant la gravité maximale des symptômes comme étant légère mais sans limitation d’activité habituelle, modérée pour certaines activités quotidiennes ou grave incapable d’effectuer une activité quotidienne normale , Comparaison des scores cumulés de gravité des symptômes entre les participants atteints de typhoïde aiguë n = ou paratyphoïde n = maladie Les scores de symptômes ont été calculés en additionnant les valeurs numériques attribuées à la sévérité des symptômes individuels entre le jour et le jour, absents; doux modéré Les scores de sévérité des symptômes pour des symptômes spécifiques, jour après jour D, Résultats de cultures sanguines quantitatives recueillies immédiatement avant le début du traitement antibiotique pour les participants atteints de maladie typhoïde ou paratyphoïde voir Matériel et méthodes Abréviations: UFC, unités formant des colonies; N & amp; V, nausées et vomissements; P, paratyphoïde; Les paramètres de laboratoire étaient conformes à ceux attendus pour la fièvre entérique aiguë. Parmi ces critères de diagnostic, la biochimie sanguine périphérique a démontré une protéine C réactive élevée et une alanine aminotransférase, tandis que l’hématologie a révélé une baisse modeste de l’hémoglobine, des neutrophiles et des lymphocytes. countNous avons documenté une hémoculture au moins positive chez tous les participants ayant reçu un diagnostic de paratyphoïde / [%]; nombre médian de cultures de sang positives, intervalle de temps de clairance de la bactériémie médiane était de jours intervalle interquartile [IQR], – jours pour S chiffres Paratyphi et Le temps médian de provocation à bactériémie était jours IQR, – jours dans le groupe et jours IQR, – jours dans le groupe Au traitement antibiotique ont démontré des charges bactériennes médianes de UFC / mL, – CFU / mL dans le groupe et CFU / mL, – CFU / mL dans les participants du groupe, qui sont comparables à ceux observés dans les cas de fièvre typhoïde dans les études de provocation antérieures et paramètres endémiques Le taux de jours positifs d’hémocultures était deux fois plus élevé chez les participants diagnostiqués avec S Paratyphi A que chez les participants diagnostiqués avec S Typhi selon notre précédent taux d’incidence de l’étude [IRR]; % CI, -; P & lt; Figure Table

Figure View largeTélécharger la diapositive Dynamique clinique et microbiologique pour les participants atteints de Salmonella Typhi et de Salmonella Paratyphi A A, Schéma des résultats d’hémoculture rouge, positif; gris, négatif; blanc, échantillon non recueilli Les chiffres entre parenthèses renvoient à l’hémoculture quantitative. Nombre de colocytes / mL prélevés immédiatement avant le traitement antibiotique et correspondent au jour du début du traitement B, Schéma de l’excrétion après la provocation Les carrés colorés indiquent les résultats de culture de selles. Paratyphi A ou S Typhi brun, positif; gris, négatif; blanc, échantillon non recueilli C, température maximale de la température, ° C mesures par jour Abréviations: jour, jour de l’épreuve; nPD-, maladie paratyphoïde non diagnostiquée; nTD-, maladie typhoïde non diagnostiquée; PD-, maladie paratyphoïde confirmée; TD-, maladie typhoïde confirmée; Tx, jour du début du traitementFigure View largeTélécharger la diapositive Dynamique clinique et microbiologique pour les participants atteints de Salmonella Typhi et de Salmonella Paratyphi A A, Schéma des résultats de l’hémoculture rouge, positif; gris, négatif; blanc, échantillon non recueilli Les chiffres entre parenthèses renvoient à l’hémoculture quantitative. Nombre de colocytes / mL prélevés immédiatement avant le traitement antibiotique et correspondent au jour du début du traitement B, Schéma de l’excrétion après la provocation Les carrés colorés indiquent les résultats de culture de selles. Paratyphi A ou S Typhi brun, positif; gris, négatif; blanc, échantillon non recueilli C, température maximale de la température, ° C mesures par jour Abréviations: jour, jour de l’épreuve; nPD-, maladie paratyphoïde non diagnostiquée; nTD-, maladie typhoïde non diagnostiquée; PD-, maladie paratyphoïde confirmée; TD-, maladie typhoïde confirmée; Tx, jour du début du traitement Une bactériémie clinique a été observée après un test de provocation, avec%; % IC,% -% de participants ayant une bactériémie démontrable mais demeurant afébrile après la provocation, bien que d’autres symptômes aient été observés comme discuté ci-dessus. Tableau supplémentaire La bactériémie aigüe était moins fréquente dans les études de provocation typhoïde antérieures effectuées par notre groupe / [%]; % CI,% -%; P =, test exact de Fisher La fièvre a été enregistrée moins fréquemment dans le groupe / [%] que dans le groupe / [%] Tableau L’excrétion de S Paratyphi A dans les selles a été sporadique pendant toute la période de provocation et au moins participants%; % IC,% -% Figure Parmi les participants présentant une bactériémie démontrable, de%; % IC,% -% ont eu une culture de selles positive au moins au point de temps et les excrétions de selles ont souvent précédé l’apparition de la bactériémie Figure L’excrétion asymptomatique a été identifiée chez les participants%; % IC,% -% qui n’a pas atteint les critères diagnostiques pendant la période d’observation Le taux de positivité des selles était similaire chez les participants diagnostiqués avec S Paratyphi A comme cela a été observé précédemment chez les participants diagnostiqués S Typhi IRR; % CI, -; P = Les concentrations moyennes géométriques des IgG anti-LPS étaient plus élevées chez les participants non diagnostiqués avant la provocation P = Figure supplémentaire Les réponses anticorps anti-LPS atteignaient un pic au jour suivant et étaient significativement plus élevées chez les patients diagnostiqués avec paratyphoïde que chez ceux sans maladie aiguë. En revanche, les réponses d’anticorps anti-H ont été seulement marginalement augmentées au-dessus de la ligne de base à D et seulement dans ceux qui répondent aux critères de diagnostic.

DISCUSSION

induire une maladie paratyphoïde dans un contexte non endémique peut différer de celle requise dans un contexte endémique, où une exposition antérieure pourrait conduire à une immunité partielle. Nous avons effectué une comparaison a posteriori des données sur les symptômes recueillies lors des études de provocation typhoïde antérieures et noté une provocation paratyphoïde. Dans notre modèle, la paratyphoïde était caractérisée par des taux élevés de bactériémie afébrile dans les groupes et / ou les symptômes minimaux, qui auraient autrement échappé à la détection en l’absence d’un échantillonnage intensif. l’ère préantibiotique a rapporté que S Paratyphi A a causé un spectre de manifestations cliniques qui « ressemble étroitement à celle de la fièvre entérique légère » , et les cas asymptomatiques d’infection paratyphoïde sont bien décrits Bien que la plus grande série de cas publiée et Paratyphi A infections provoquent un syndrome clinique indiscernable , ce Dans ce contexte, les données épidémiologiques provenant de milieux endémiques suggèrent qu’une infection subclinique paratyphoïde se produit fréquemment À la lumière des données de notre modèle de provocation, nous interprétons les données antérieures comme corroborant l’hypothèse d’un fardeau sous-estimé et non diagnostiqué de la maladie paratyphoïde dans la communauté. Chez une proportion d’individus, l’exposition au bacille est suivie d’une bactériémie asymptomatique et d’une excrétion asymptomatique des selles. En accord avec cela, une excrétion asymptomatique de S Paratyphi A a également été observée dans notre modèle, y compris chez des individus qui ne répondaient pas aux critères diagnostiques de la maladie paratyphoïde. modèle de défi, desp Le faible taux de fièvre En outre, une excrétion de selles convalescente a été notée chez des individus malgré un traitement par la ciprofloxacine pendant une journée, tous deux ayant été traités avec succès par un autre traitement à l’azithromycine. La réponse relativement médiocre à la ciprofloxacine était inattendue. est sensible à la ciprofloxacine selon les normes actuelles de l’Institut de normalisation clinique et de laboratoire et de la Commission européenne sur les tests de sensibilité aux antimicrobiens concentration minimale inhibitrice [MIC] = μg / mL Les études en milieu endémique ont montré que les CMI des fluoroquinolones Ceux pour S Typhi Les mécanismes qui sous-tendent l’écart entre les profils cliniques et microbiologiques de l’infection paratyphoïde observés dans cette étude ne sont pas clairs, mais peuvent représenter une stratégie d’infection par furtivité facilitant la transmission ultérieure et la persistance de la bactérie dans la environnement Considérations éthiques et de sécurité dans le desi Par exemple, une proportion de personnes atteintes de bactériémie subclinique pourrait avoir évolué vers une maladie symptomatique si le traitement antibiotique avait été retardé, comme cela a été observé dans le cadre de cette étude, y compris l’initiation précoce du traitement de secours. Dans les études historiques de provocation typhoïde WE Woodward, monographie non publiée Comme une seule souche a été utilisée dans cette étude, nous ne pouvons pas exclure de façon concluante un effet spécifique de la souche pour nos observations Cependant, la souche NVGH est un isolat clinique récent d’un cas symptomatique avec bactériémie De plus, S Paratyphi A est un pathogène monomorphe clonal contenant une variation génomique limitée, ce qui suggère que la pathogénicité et la réponse immunitaire à la souche NVGH se traduiront par d’autres souches de type sauvage Travaux futurs pourrait identifier si ces observations s’appliquent à d’autres souches de S Paratyphi A et aussi Nvestigate B et C souches dans le modèle de défi humain L’évaluation des doses de défi seulement est une limitation potentielle de cette étude, et défi de plus grandes gammes de doses et / ou des études de rechallenge pourraient être entreprises pour mieux définir les résultats cliniques En résumé, nous avons établi premier S Paratyphi Un modèle de défi humain et a décrit la réponse clinique et microbiologique à défier chez les volontaires adultes en bonne santé, présentant des différences marquées de ceux précédemment vus avec S Typhi Alors que les modèles de défi S Typhi existent depuis plusieurs décennies, la nécessité d’un S Paratyphi A Le développement d’un modèle de défi paratyphoïde réussi pourrait offrir un aperçu distinctif de la maladie paratyphoïde et fournir une plate-forme pour accélérer le le développement et la mise en œuvre de vaccins indispensables et diag nostics

Remarques

Remerciements L’équipe d’étude tient à souligner la contribution des participants à l’étude et l’aide de ce qui suit: Public Health England, Oxfordshire; Les laboratoires de l’hôpital universitaire d’Oxford; le personnel clinique et de laboratoire d’Oxford Vaccine Group; Université du Maryland pour la fourniture d’antigènes; et Emergent BioSolutions pour la fourniture de sérums standard pour compléter le travail de l’anticorpsDisclaimer Les bailleurs de fonds de l’étude sont indépendants de la conception de l’étude, la gestion de l’étude, les analyses et l’interprétation des résultats de l’étudeFinancial support Ce travail a été soutenu par le Bill & amp; L’étude de provocation de la typhoïde a été soutenue par un numéro de subvention du Wellcome Trust Strategic Translational Award L’Oxford Vaccine Group, Université d’Oxford, est soutenu par le National Institute for Health Research Rapports de LBM Network Clinical Research Network les subventions du Wellcome Trust en dehors du travail soumis AJP, TCD, et CJB sont soutenues par l’Institut national de recherche en santé Oxford Biomedical Research Center Bourse de recherche translationnelle à TCDCJB est soutenu par l’Union européenne FP en tant que fellow Marie Curie conflits d’intérêts potentiels LBM et AP sont des employés du groupe de sociétés GSK, partenaire de Biological E Hyderabad, Inde, pour le développement d’un vaccin bivalent typhoïde et paratyphoïde A. GSK Vaccins pour la santé mondiale a reçu une subvention du Wellcome Trust pour le développement d’une typhoïde bivalente / paratyphoïde Un vaccin MML rapporte une licence accord entre l’Université du Maryland et Bharat Biotech pour un vaccin typhoïde / paratyphoïde bivalent dans le développement préclinique précoce, pour lequel il est un coinventor AJP a précédemment entrepris des études cliniques pour le compte de l’Université d’Oxford, qui ont été financés par les fabricants de vaccins, mais pas Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs jugent pertinents pour les conflits d’intérêts potentiels. le contenu du manuscrit a été divulgué