Pharmacocinétique du lait maternel de l’éfavirenz et exposition des nourrissons allaités au sein de sous-groupes génétiquement définis de paires mère-enfant: une étude observationnelle

Contexte Le médicament antirétroviral efavirenz est largement utilisé pendant l’allaitement L’évaluation de sa sécurité nécessite une compréhension de sa pharmacocinétique du lait maternel, du niveau d’exposition des nourrissons allaités et de l’influence potentielle des polymorphismes dans la disposition des médicaments. Méthodologies Pour cette étude observationnelle, nous avons étudié la pharmacocinétique du lait maternel. Nous avons également évalué la variabilité potentielle due aux polymorphismes génétiques dans les CYPB, NRI, CYPA, ABCB, ABCB et ABCGResculptés CYPB G & T était indépendamment associé aux concentrations d’efavirenz chez les nourrissons allaités positifs au virus de l’immunodéficience humaine. dans le plasma maternel, le lait maternel et le plasma infantile n = stratifié sur la base du CYPB G & Tt =; GG, GT et TT, les paramètres pharmacocinétiques de l’efavirenz dans le plasma et le lait maternel différaient significativement entre les groupes de patients Le rapport médian lait-plasma moyen était de: – La dose maximale estimée d’éfavirenz dans le lait maternel était de μg / kg / jour – et l’indice d’exposition ajusté au poids pédiatrique était de% – Les concentrations plasmatiques du nourrisson n’ont pas changé significativement pendant l’intervalle posologique, ng / mL – en analyse groupée et ng / mL – dans le groupe CYPB TT Les concentrations plasmatiques étaient les plus élevées jusqu’à l’âge Aucune toxicité liée à l’éfavirenz n’a été signalée. Conclusion La plupart des nourrissons allaités sont exposés à <% de la dose pédiatrique thérapeutique ajustée en fonction du poids, le seuil de tolérance pour l'exposition aux médicaments maternels à partir de ng / mL. lait maternel

L’éfavirenz, le lait maternel, la pharmacocinétique, l’exposition du nourrisson, CYPB G T L’allaitement exclusif pendant les premiers mois de la vie, continué pendant des années avec l’introduction progressive d’une alimentation de remplacement sûre et nutritionnellement adéquate, est l’option recommandée dans le contexte du virus de l’immunodéficience humaine. Infection par le VIH dans les pays à ressources limitées Les avantages potentiels de l’allaitement maternel ou précoce sont largement compensés par une morbidité / mortalité infantile accrue due à des causes autres que le VIH / sida, notamment la malnutrition, la diarrhée et la pneumonie La transmission mère-enfant pendant cette période est empêchée par les antirétroviraux maternels Les ARV débutent pendant la grossesse et se poursuivent jusqu’à la fin de l’allaitement Option B ou à vie Option B La prophylaxie postnatale de la névirapine PEP semaines , qui réduit la TME à <%> dans ces paramètres par rapport à la ligne de base% -% sans intervention Th Les recommandations actuelles de l’Organisation mondiale de la Santé recommandent l’éfavirenz EFV en tant qu’élément inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse de première intention du traitement antirétroviral de première intention chez les adultes de différentes populations, y compris les mères qui allaitent Cependant, l’EFV n’est pas homologué chez les enfants. ; mois ou & lt; Cependant, il est de plus en plus utilisé par les mères qui allaitent, et sa présence dans le lait maternel et le plasma des nourrissons allaités a été signalée mais dans un nombre limité de paires mère-nourrisson et à La production laitière, la composition et les habitudes alimentaires des nourrissons changent au cours de l’intervalle de dosage et peuvent entraîner des variations du rapport concentration de M / P de lait à plasma, rendant les estimations ponctuelles peu fiables En outre, le seul étude qui a rapporté la concentration d’EFV dans le lait maternel utilisé , qui donne souvent des concentrations de médicament plus faibles que le lait entier Une méthode récemment développée pour quantifier l’EFV dans les taches de lait maternel séché a augmenté notre capacité à étudier la pharmacocinétique de l’EFV dans le lait entier pendant un intervalle de dosage entierL’influence des SNP polymorphismes mononucléotidiques dans les enzymes métabolisant les médicaments, les transporteurs et les récepteurs nucléaires sur les EFV plasmatiques c L’oncentration est bien établie La variabilité interindividuelle observée dans la pharmacocinétique plasmatique d’EFV dans différentes populations a été associée à de tels SNP Nous avons précédemment émis l’hypothèse que les SNP pourraient affecter l’excrétion d’EFV dans le lait maternel et le transfert aux nourrissons allaités. Dans la présente étude, les associations entre les concentrations d’EFV dans le plasma et le lait maternel des couples mères-nourrissons allaités et des SNP dans le CYPB, NRI, Les gènes CYPA, ABCB, ABCB et ABCG ont été explorés. Nous avons ensuite étudié la pharmacocinétique du lait maternel et du lait maternel et les expositions des nourrissons allaités dans des sous-groupes génétiquement définis, stratifiés par le SNP avec le pouvoir prédictif le plus élevé.

Méthodes

Les patients

Les mères allaitantes séropositives et leurs nourrissons allaités ont été recrutés dans les hôpitaux de l’État de Benue au Nigéria: Bishop Murray Medical Centre, Makurdi; Hôpital St Mary, Okpoga; et St Monica’s Hospital, Adikpo Les sujets potentiellement éligibles ont été identifiés en utilisant le registre actuel de prévention de la PTME PTME et invités à participer après une séance d’information en anglais et en langue Tiv locale. Tous les participants ont donné leur consentement écrit préalable. Les critères d’inclusion comprenaient le VIH positif et l’allaitement maternel, inscrits au programme de PTME et ont commencé un régime contenant EFV pendant la grossesse. Les critères d’exclusion évalués lors de l’inscription comprenaient l’alimentation exclusive par formule, l’alimentation mixte chez les nourrissons moins des infections opportunistes, p. ex. tuberculose, pneumonie, maladie maternelle ou infantile sévère et traitement maternel ou infantile avec des médicaments ou des plantes médicinales avec interaction connue ou incertaine avec EFV Le protocole et l’accord de transfert de matériel ont été approuvés par le National Health Research Ethics Com Comité NHREC, Abuja, Nigeria et Comité d’éthique et de recherche, Hôpital universitaire d’Obafemi Awolowo, Ile-Ife, Nigeria Clinicaltrialsgov ID: NCT

Étudier le design

Nous avons exploré les associations entre les SNP dans les gènes d’élimination des médicaments et les concentrations moyennes d’éfavirenz dans le plasma et le lait maternel dans une cohorte non sélectionnée de mères allaitantes séropositives et de leurs nourrissons allaités au sein. phase pharmacocinétique, le SNP associé indépendamment au pouvoir prédictif le plus élevé a été utilisé pour stratifier les paires mère-nourrisson en groupes: non porteurs, hétérozygotes et homozygotes. Les paires mère-enfant choisies au hasard dans chaque groupe ont été recrutées et invitées pour la phase pharmacocinétique intensive.

Collection d’échantillons

Dans la phase préliminaire, des échantillons de taches de sang séché appariés DBS et de lait maternel séché ont été prélevés chez les mères et les nourrissons à un seul moment post-dose enregistré. Dans la phase pharmacocinétique intensive, des taches maternelles de lait maternel ont été collectées,, ,,,, et heures après une dose observée en soirée de mg EFV et stockée comme décrit précédemment Des échantillons de DBS ont été prélevés chez des nourrissons des heures et des heures après la dose EFV maternelle en phase pharmacocinétique intensive. n’étaient pas contrôlés; Tous les nourrissons ont été allaités à la demande. En outre, les mères ont pris des repas locaux standard quelques minutes avant l’administration du médicament. Les échantillons ont été expédiés à température ambiante à l’Université de Liverpool, au Royaume-Uni, pour analyse.

Extraction d’ADN et génotypage SNP

L’ADN génomique a été extrait en utilisant le kit EZNA Blood DNA Mini d’Omega Bio-Tek, Inc., Norcross, Géorgie conformément au protocole du fabricant. L’ADN a été quantifié par spectrophotométrie en utilisant NanoDrop Thermo Fisher Scientific Inc, Wilmington, Delaware avant stockage à – ° C. Réaction en chaîne par polymérase en temps réel PCR sur un système DNA Engine Chromo Bio-Rad Laboratories, Inc, Hercules, Californie Le matériel supplémentaire contient plus de détails sur les tests de génotypage SNP TaqMan

Quantification EFV et analyse pharmacocinétique

Les concentrations plasmatiques ont été déterminées en utilisant [DBS [EFV] / – HCT] *, où DBS [EFV] est la concentration d’EFV dans DBS, HCT. L’hématocrite spécifique au patient est la fraction d’EFV liée aux protéines plasmatiques Les concentrations plasmatiques minimales de Cmin et de Cmax maximales ont été déterminées par inspection directe. L’aire sous la courbe concentration-temps pendant l’intervalle de dosage AUC- a été calculée en utilisant le trapézoïde. On a calculé la clairance apparente Cl / F en divisant la dose par AUC- Maximum InfantDosemax et les doses moyennes InfantDoseavg infantile EFV du lait maternel en utilisant des équations et, respectivement, la dose pédiatrique pour les enfants ≥ mois et pesant ≥ kg poids- index d’exposition ajusté EIpaediatric et l’index d’exposition ajusté par poids maternel EImaternal ont été calculés en utilisant des équations et, respectivement InfantDosemaxμg / kg / day = * MilkCmax InfantDoseavgμg / kg / jour = * MilkAUC- EIpaediatric% = * InfantDosemaxDosepaediatric EImaternal% = * InfantDosemaxDosematernal où est le volume moyen de la consommation quotidienne de lait infantile en mL / kg / day; MilkCmax est la concentration maximale d’EFV dans le lait maternel μg / mL; MilkAUC- est l’ASC de lait maternel d’EFV – μgh / mL; est l’intervalle de dosage en h; Dosepaediatric est la dose pédiatrique autorisée ajustée au poids de EFV μg / kg / day; Dosematernal est la dose adulte ajustée en fonction du poids d’EFV μg / kg / jour

Analyses statistiques

Test de normalité de Kolmogorov-Smirnov avant analyse statistique Les relations entre variables continues ont été testées par corrélation de Pearson ou de Spearman Une analyse de régression linéaire univariée a été menée pour identifier les variables associées aux concentrations d’EFV dans le plasma maternel, le plasma infantile et le lait maternel La correction de Bonferroni a été utilisée pour ajuster les tests multiples. Des variables indépendantes avec Bonferroni P valeur ≤ dans l’analyse univariée ont été incluses dans une analyse de régression linéaire multivariée par paliers. Différences dans les concentrations d’EFV et paramètres pharmacocinétiques entre les groupes de patients. L’analyse post-hoc de la puissance statistique obtenue a été réalisée en utilisant G * Test de Cuzick sur StatDirect StatsDirect Ltd, Altrincham, Cheshire, Royaume-Uni. Version puissance Université Heinrich-Heine, Düsseldorf, Allemagne Toutes les autres analyses ont été réalisées en utilisant IBM SPSS Statistics version IBM, Armonk, New York et GraphPad Prism GraphPad Software, Inc, La Jolla, Californie

RÉSULTATS

Caractéristiques des patients

Entre décembre et octobre, les mères allaitantes séropositives éligibles et leurs nourrissons allaités ont été recrutés. Les caractéristiques maternelles et infantiles sont résumées dans le tableau La durée moyenne de DD des régimes antirétroviraux actuels était de plusieurs mois, commençant par un nombre initial de CD de c / mm. , l’emtricitabine et le ténofovir%; / ou EFV, lamivudine et zidovudine%; / Nourrissons & lt; semaines d’âge%; / prenaient de la névirapine PEP Les fréquences du génotype sont résumées dans le tableau Tous les SNP étaient dans l’équilibre de Hardy-Weinberg

Tableau Caractéristiques des couples mère-nourrisson Mères n = a Âge y – Poids kg – Temps écoulé depuis le diagnostic mois – Nourrissons n = a Age semaines – Poids kg – Sexe féminin% / Régime médicamenteux maternel et numération CD TDF / FTC / EFV% / TC / AZT / EFV% / TC / TDF / EFV% / TC / ABC / EFV% / Temps post-dose hb Durée des mois du régimeb Nombre de CD basiques c / mmb Variation CD c / mmb Fréquence génotype maternel: CYPB G & gt; T rs GG ,; GT,; TT, CYPB T & gt; TT TT,; CT,; CC, CYPB c-C> T rs CC,; CT,; TT, NRI cC> T rs CC,; CT,; TT, NRI c-T> Cs TT,; CT,; CC, ABCB A & gt; G rs AA,; AG,; GG, ABCB A & gt; G rs AA,; AG,; GG, ABCB C & gt; CCs; CT,; TT, CYPA T & gt; TT TT,; GT,; GG, ABCB cG & gt; A rs GG,; GA,; AA, ABCG c-G> A rs GG,; GA,; AA, ABCG A & gt; G rs AA,; AG,; GG, Fréquence du génotype du nourrisson: CYPB G & gt; T rs GG,; GT,; TT, Mères n = a Âge y – Poids kg – Temps écoulé depuis le diagnostic mois – Nourrissons n = a Age semaines – Poids kg – Sexe féminin% / Régime médicamenteux maternel et numération CD TDF / FTC / EFV% / TC / AZT / EFV% TC / TDF / EFV% / TC / ABC / EFV% / Temps post-dose hb Durée des mois du régimeb Nombre de CD de départ c / mmb Variation de CD c / mmb Fréquence génotype maternel: CYPB G & gt; T rs GG,; GT,; TT, CYPB T & gt; TT TT,; CT,; CC, CYPB c-C> T rs CC,; CT,; TT, NRI cC> T rs CC,; CT,; TT, NRI c-T> Cs TT,; CT,; CC, ABCB A & gt; G rs AA,; AG,; GG, ABCB A & gt; G rs AA,; AG,; GG, ABCB C & gt; CCs; CT,; TT, CYPA T & gt; TT TT,; GT,; GG, ABCB cG & gt; A rs GG,; GA,; AA, ABCG c-G> A rs GG,; GA,; AA, ABCG A & gt; G rs AA,; AG,; GG, Fréquence du génotype du nourrisson: CYPB G & gt; T rs GG,; GT,; TT, abréviations: TC, lamivudine; ABC, abacavir; AZT, azidothymidine; EFV, efivarenz; FTC, emtricitabine; TDF, ténofovir disoproxil fumaratea Sauf indication contraire, les valeurs sont exprimées en gamme médiane ou en% de sujetsb Déviation standard moyenneVue Large

Facteurs associés aux concentrations d’EFV dans le plasma et le lait maternel

Dans la phase préliminaire, les échantillons ont été recueillis à des heures – après la dose maternelle EFV, et la gamme médiane de plasma maternel, le lait maternel et les concentrations plasmatiques d’EFV infantile étaient ng / mL -, ng / mL – et ng / mL -, respectivement. corrélations significatives des concentrations d’EFV entre le plasma maternel et le lait maternel, P & lt; , Pearson r =,; plasma maternel et plasma infantile, P & lt; ; Pearson r =,; et le lait maternel et le plasma infantile, P & lt; ; Pearson r =, Figure

Tableau Paramètres pharmacocinétiques EFV dans le plasma et le lait maternel et l’exposition des bébés nourris au sein n = CYPB GG n = CYPB GT n = CYPB TT n = Données pharmacocinétiques de la phase préliminaire Vaccin maternel EFV conc ng / mL – – – – Lait maternel EFV conc ng / mL – – – – Concentration plasmatique du nourrisson EFV ng / mL – – – – Paramètres pharmacocinétiques intensifs n = n = n = n = Plasma Cl / FL / ha – – – – AUC- ngh / mLa – – – – Cmax ng / mLa – – – – Cmin ng / mLa – – – – Lait maternel AUC- ngh / mLb – – – – Cmax ng / mLc – – – – Cmin ng / mLd – – – – Moyennes moyennées M / P conc – – – – Rapport M / P AUC- – – – – Exposition infantile Dose moyenne chez l’enfant EFV μg / kg / jour – – – – Infantile maximale Dose EFV μg / kg / jour – – – – Moyenne EIpaediatrice% – – – – EIpaediatrice maximale – – – – EImaternale% – – – – Plasma infantile EFV conc f ng / mL – – – – Plasma infantile EFV conc f ng / mL – – – – Pool n = CYPB GG n = CYPB GT n = CYPB TT n = Données pharmacocinétiques de la phase préliminaire Vaccin maternel EFV conc ng / mL – – – – Lait maternel EFV conc ng / mL – – – – Plasma infantile EFV conc ng / mL – – – – Paramètres pharmacocinétiques intensifs n = n = n = n = Plasma Cl / FL / ha – – – – AUC- ngh / mLa – – – – Cmax ng / mLa – – – – Cmin ng / mLa – – – – ASC du lait maternel – ngh / mLb – – – – Cmax ng / mLc – – – – Cmin ng / mLd – – – Moyenne moyennée M / P conc – – – – M / P AUC- ratio – – – – Exposition infantile Dose moyenne des nourrissons EFV μg / kg / jour – – – – Dose maximale des nourrissons EFV μg / kg / jour – – – – Moyenne EIpaediatrice% – – – – EIpaediatrice maximale – – – – EImaternale% – – – – Plasma infantile EFV conc f ng / mL – – – – Plasma infantile EFV conc f ng / mL – – – – Les valeurs sont présentées en médiane rangeAbbreviations: AUC-, aire sous la courbe concentration-temps pendant l’intervalle de dosage; Cl / F, clairance apparente; Cmax, concentrations plasmatiques maximales; Cmin, concentrations plasmatiques minimales; EFV, efivarenz; IE, indice d’exposition; M / P, lait-à-plasma, b, c Différences significatives entre les groupes de génotypes Test de Kruskal-Wallis à,, et niveaux, respectivelyd Aucune différence significative entre les groupes de génotype Kruskal-Wallis teste EIpaediatric et EImaternal représentent la dose pédiatrique et maternelle pondérée Les indices d’exposition, respectivement EIpaediatric moyen, ont été calculés en remplaçant InfantDosemax par InfantDoseavg dans l’équation f plasma EFV conc et représentent les concentrations plasmatiques infantiles heures et heures après la dose maternelle, respectivement View Large

Figure Vue largeDownload slideCorrélations entre les concentrations d’éfavirenz dans le plasma maternel et le lait maternel; P & lt; ; Pearson r =, A, plasma maternel et plasma infantile; P & lt; ; Pearson r =, B, et le lait maternel et le plasma infantile; P & lt; ; Pearson r =, C Les lignes pleines représentent les valeurs moyennes et les lignes brisées représentent les intervalles de confiance en %Figure View largeDownload slideCorrélations entre les concentrations d’éfavirenz dans le plasma maternel et le lait maternel; P & lt; ; Pearson r =, A, plasma maternel et plasma infantile; P & lt; ; Pearson r =, B, et le lait maternel et le plasma infantile; P & lt; ; Pearson r =, C Les lignes pleines représentent les valeurs moyennes et les lignes brisées représentent les intervalles de confiance en% des SNP, seules les concentrations maternelles du CYPB étaient indépendamment associées aux concentrations d’EFV dans le plasma maternel, le lait maternel et le plasma infantile. après que la dose EFV maternelle ait été indépendamment associée à la concentration EFV plasmatique infantile Les coefficients de régression β, qui représentent une variation incrémentale de la concentration logarithmique EFV par variation unitaire des caractéristiques du patient, sont présentés dans le tableau. Dans une analyse séparée, à la fois CYPB G & TP génotypes CYPB G / T maternel / maternel P = étaient indépendamment associés à la concentration logarithmique EFV du nourrisson après ajustement pour la concentration du lait maternel et l’âge infantile avec les valeurs β de, et, respectivement, Plus de% puissance statistique a été obtenue dans les régressions linéaires multiples pour plasma concentrations maternelles et infantiles et lait maternel Des différences significatives ont été observées l concentrations plasmatiques d’EFV basées sur les génotypes CYPB G & Tt P & lt; GG n =, ng / mL -; GT n =, ng / mL -; et TT n =, ng / mL – Les concentrations de lait maternel varient également en fonction des génotypes CYPB G & T; P =: GG, ng / mL -; GT, ng / mL -; et TT, ng / mL – Une tendance similaire a été observée pour les concentrations plasmatiques chez le nourrisson basées sur les génotypes maternels et infantiles du génotype CYPB G & T; Tableau et figure Après exclusion des nourrissons & lt; Les concentrations plasmatiques d’EFV chez les nourrissons d’après les génotypes maternels CYPB G & T étaient: GG: ng / mL -; GT: ng / mL -; et TT: ng / mL – Il y avait une tendance significative vers une concentration plus élevée d’EFV plasmatique du nourrisson de GG / GG à TT / TT composite maternel / infantile CYPB génotype G, T test de Cuzick pour la tendance P valeur & lt; Figure

Analyse de régression linéaire linéaire montrant des associations de caractéristiques de patients et de polymorphismes mononucléotidiques maternels dans des gènes d’élimination médicamenteuse avec log Concentrations plasmatiques EFV dans le plasma maternel, le lait maternel et le plasma infantile Caractéristique Régression linéaire univariée Bonferroni P Valeur Régression linéaire multivariée Bonferroni P Valeur βa log EFV conc. ,% CI P Valeur βa log EFV conc,% CI P Valeur Mère n = Poids kg Plasma maternel – -, Lait maternel – -, Plasma infantile – -, Age maternel y Plasma maternel – -, Lait maternel -, Plasma infantile – – , Enfant en bas âge Plasma maternel -, Lait maternel -, Plasma infantile – -, – – -, – × – Temps post-dose h Plasma maternel -, Lait maternel -, Nourrisson plasma -,, CYPB G & gt; T rs Plasma maternel, × – × -, × – × – Lait maternel, × – × -, × – × – Plasma infantile, × – × -, × – × – CYPB T & gt; C rs Plasma maternel -, Lait maternel -, Plasma infantile – -, CYPB c-C> T rs Plasma maternel -E – -, Lait maternel -, Plasma infantile – -, NRI cC> T rs Plasma maternel – -, – Lait maternel – , Plasma infantile -,, NRI c-Tg Plasma maternel – -, Lait maternel – -, Plasma infantile -, ABCB A & gt; Plasma maternel -, Lait maternel – -, Plasma infantile – -, ABCB A & gt; rs Mat plasma ernal -, Lait maternel -, plasma infantile -, ABCB C & gt; T rs Plasma maternel -, Lait maternel – -, Plasma infantile – -, CYPA T & gt; Plasma maternel -, Lait maternel -, Plasma infantile -, ABCB cG & gt A rs Plasma maternel -, Lait maternel -, Plasma infantile – -, ABCG c-G> A rs Plasma maternel – -, Lait maternel -, Plasma infantile -, ABCG A & gt; G rs Plasma maternel – -, Lait maternel – – , Plasma infantile -,, Patient Caractéristique Régression linéaire univariée Bonferroni P Valeur Régression linéaire multivariée Bonferroni P Valeur βa log EFV conc,% CI P Valeur βa log EFV conc,% CI PV aleur Mère n = Poids kg Plasma maternel – -, Lait maternel – -, Plasma infantile – -, Age maternel y Plasma maternel – -, Lait maternel -, Plasma infantile – -, Age du nourrisson Plasma maternel -, Lait maternel -, Nourrisson plasma – -, – – -, – × – Temps post-dose h Plasma maternel -, Lait maternel -, Plasma infantile -,, CYPB G & gt; T rs Plasma maternel, × – × -, × – × – Lait maternel, × – × -, × – × – Plasma infantile, × – × -, × – × – CYPB T & gt; Plasma maternel -, Lait maternel -, Plasma infantile – -, CYPB c-C & gt; Maternelle plasma -E – -, Lait maternel -, Plasma infantile – -, NRI cC> T rs Plasma maternel – -, – Lait maternel -, Plasma infantile – -, NRI c-T> Plasma maternel – -, Lait maternel – -, Plasma infantile -, ABCB A & gt; Plasma maternel -, Lait maternel – -, Plasma infantile – -, ABCB A & gt; Plasma maternel -, Lait maternel -, Plasma infantile -, ABCB C & gt; Plasma maternel -, Lait maternel – -, Plasma infantile – -, CYPA T & gt; Plasma maternel -, Lait maternel -, Plasma infantile -, ABCB cG & gt; asma -, Lait maternel -, Plasma infantile -,, ABCG c-G> A rs Plasma maternel – -, Lait maternel -, Plasma infantile -, ABCG A & gt; G rs Plasma maternel – -, Lait maternel – -, Plasma infantile – -, Le gras met en évidence les associations statistiquement significatives. Abréviations: IC, intervalle de confiance; EFV, efivarenza β est un coefficient de régression, qui représente un changement incrémental de la concentration logarithmique EFV par unité de variation d’une caractéristique du patient.

Figure Vue largeDownload slideAssociations entre le génotype maternel CYPB G & gt; GG,; GT, et TT, et les concentrations d’éfavirenz dans le plasma maternel A, le lait maternel B, le plasma infantile C et le génotype CYPB G & T du nourrisson GG; GT,; et TT, et les concentrations d’efavirenz dans les barres D du plasma du nourrisson représentent la gamme médiane et interquartile et les valeurs de P sont pour le test de Mann-Whitney UFigure View largeTélécharger la lameAssociations entre le génotype maternel du CYPB GG,; GT, et TT, et les concentrations d’éfavirenz dans le plasma maternel A, le lait maternel B, le plasma infantile C et le génotype CYPB G & T du nourrisson GG; GT,; et TT, et les concentrations d’éfavirenz dans les barres D du plasma du nourrisson représentent la gamme médiane et interquartile et les valeurs de P sont pour le test U de Mann-Whitney

Figure Vue d’ensembleDéveloppement du génotype CYPB G & Gt; T sur la concentration plasmatique de l’éfavirenz chez le nourrisson Une tendance significative à l’augmentation de la concentration plasmatique de l’efavirenz chez les nourrissons de GG / GG à TT / TT a été observée chez les mères et les nourrissons CYPB G & T; de génotype composite CYPB G & T maternel / infantile sur la concentration plasmatique de l’éfavirenz chez le nourrisson Une tendance significative à l’augmentation de la concentration plasmatique de l’éfavirenz chez les nourrissons de GG / GG à TT / TT a été observée chez les mères CYPB G & T; utilisé pour stratifier les paires mère-enfant, et un total de GG,; GT,; TT, ont été invités pour la phase pharmacocinétique intensive

Profils pharmacocinétiques complets de l’EFV dans le plasma et le lait maternel

Les profils de concentration temps-EFV dans le plasma maternel et le lait maternel dans l’ensemble de la population et dans les groupes CYPB GG, CYPB GT et CYPB TT sont présentés dans le tableau. Les paramètres pharmacocinétiques correspondants sont présentés dans le tableau. vs lait maternel étaient: AUC-, ngh / mL – vs ngh / mL -; Cmax, ng / mL – vs ng / mL -; et Cmin, ng / mL – vs ng / mL – On a observé une grande variabilité intra et interindividuelle du rapport M / P pendant l’intervalle de dosage. Le rapport de concentration M / P moyenné dans le temps était – et le rapport M / P AUC- était – Les paramètres pharmacocinétiques EFV du tableau et de la figure dans le plasma et le lait maternel différaient significativement entre les patients stratifiés par les génotypes CYPB G & Tt P & lt; Comme pour le plasma, l’ASC, le Cmax et le Cmin du lait maternel EFV étaient significativement plus bas chez les mères allaitantes avec CYPB GG comparé aux génotypes CYPB GT ou CYPB TT Tableau et Figure L’étude était suffisamment puissante pour détecter les différences entre GG vs TT% power et GT vs TT% de puissance mais pas entre les groupes GG et GT% de puissance

Figure View largeTélécharger diapositives Profils de concentration en temps d’éfavirenz dans le plasma et le lait maternel des mères qui allaitent: en analyse groupée n = A; avec le génotype CYPB GG n = B; avec le génotype CYPB GT n = C; et avec CYPB TT génotype n = D Les valeurs sont représentées comme médiane IQR Les détails sont présentés dans le tableau Abréviation: IQR, interquartile rangeFigure View largeTélécharger diapositive Profils d’éfavirenz concentration-temps dans le plasma et le lait maternel des mères allaitantes: en analyse groupée n = A; avec le génotype CYPB GG n = B; avec le génotype CYPB GT n = C; et avec le génotype CYPB TT n = D Les valeurs sont représentées par la médiane IQR Les détails sont présentés dans l’abréviation du tableau: IQR, intervalle interquartile

Exposition des nourrissons allaités à l’EFV du lait maternel

La dose moyenne d ‘EFV chez le nourrisson, calculée en utilisant la concentration moyenne de lait dérivée de l’ AUC pendant l ‘intervalle posologique et en ml / kg / jour comme consommation moyenne de lait, était de μg / kg / jour. – Dans l’analyse groupée, la dose pédiatrique pour les enfants âgés de ≥ mois et pesant ≥ kg l’indice d’exposition ajusté au poids était de% – et l’indice d’exposition ajusté au poids maternel était le% – Lorsque stratifié par CYPB G maternel, les indices d’exposition ajustés au poids maternel et pédiatrique étaient les plus élevés dans le groupe CYPB TT avec des valeurs de – et -, respectivement Les concentrations plasmatiques du nourrisson n’ont pas changé significativement pendant l’intervalle posologique, sans différences P & gt; entre les concentrations aux heures et aux heures après la dose EFV maternelle, avec une moyenne de ng / mL -, plus élevée chez les nourrissons des mères CYPB TT avec une valeur de ng / mL – Tableau et Figure Concentration EFV infantile diminuée de ng / mL – in – days nourrissons âgés, à ng / mL – en jours – mois, ng / mL – en mois et mois, et ng / mL – en & gt; mois

Figure View largeTélécharger les concentrations plasmatiques de l’éfavirenz chez les nourrissons pendant l’intervalle de dosage Dans l’analyse groupée et stratifiée sur la base du génotype maternel, il n’y avait pas de différences significatives dans les concentrations plasmatiques d’éfavirenz chez les nourrissons pendant les heures et les heures après la dose. Une analyse groupée et une stratification basée sur le génotype maternel ont montré qu’il n’y avait pas de différences significatives dans les concentrations plasmatiques d’éfavirenz chez les nourrissons pendant les heures et les heures suivant la dose maternelle.Tous les nourrissons de cette cohorte atteignaient des concentrations d’EFV supérieures à la CI de ng / mL. milieu libre, et plus de% atteint plus que × IC Environ% / atteint le CI corrigé de liaison protéique de ng / mL rapporté par Acosta et al , mais seul% / atteint le CI correspondant de ng / mL

DISCUSSION

À notre connaissance, il s’agit de la première étude décrivant la pharmacocinétique d’EFV dans le lait maternel humain pendant toute la durée de l’administration chez des mères allaitantes. Cette approche met en évidence les pires scénarios d’exposition infantile aux médicaments du lait maternel en termes de métabolisme maternel. Les résultats indiquent que le CYPB G maternel maternel était associé aux concentrations d’EFV dans le plasma maternel, le lait maternel et le plasma infantile avec un poids de dose pédiatrique. L’exposition globale du nourrisson à l’EFV maternel du lait maternel était relativement faible, plus élevée chez les nourrissons de mères ayant le génotype CYPB TT à% – Les concentrations plasmatiques d’EFV chez le nourrisson variaient également en fonction du CYPB maternel et infantile G & T; génotypes, suggérant un rôle pour les SNPs CYPB dans la disposition des EFV chez les nouveau-nés et le soutien d’un récent Food and Dr Administration On recommande que le CYPB soit exprimé chez les nourrissons et contribue à la variabilité pharmacocinétique des EFV chez les enfants Les concentrations relativement élevées d’EFV plasmatique chez les nourrissons dans la période néonatale précoce qui a rapidement diminué après le jour est compatible avec les observations de l’exposition in utero à EFV et la persistance dans le plasma jusqu’au jour après l’accouchement Des augmentations significatives de l’expression de CYPB après la période néonatale peuvent également jouer un rôle La dose d’EFV en dessous de laquelle il n’y a pas d’effet cliniquement significatif chez les nourrissons est inconnue. Un indice d’exposition d’une dose pédiatrique thérapeutique ajustée au poids de plus de% a été proposé comme seuil de sécurité pour l’exposition infantile aux médicaments maternels. rapport d’effets indésirables liés au médicament chez les nourrissons de la présente étude, suggérant que l’ingestion d’EFV par le lait maternel ne devrait pas entraîner de toxicité. r, l’exposition à des concentrations d’EFV subthérapeutiques par le lait maternel soulève des inquiétudes quant au développement potentiel d’une résistance dans les rares cas d’insuffisance de PTME signalés pour d’autres médicaments Environ% et% des nourrissons ont atteint des concentrations plasmatiques d’EFV Les études sur des patients chroniquement infectés ont démontré une compartimentation limitée et une amplification clonale du VIH fonctionnel dans le lait maternel humain, suggérant un ensemencement continu de sang de sang à sein, Par conséquent, les concentrations thérapeutiques d’EFV dans le lait maternel peuvent jouer un rôle important dans la prévention de la réplication continue du VIH dans les glandes mammaires et le développement d’une résistance qui pourrait autrement être transmise aux nourrissons si la PTME échoue Ces résultats supportent des mises à jour récentes dans les lignes directrices de traitement recommandant l’utilisation du traitement antirétroviral basé sur l’EFV Ces résultats doivent être interprétés dans le contexte de certaines limites L’étude n’a pas été suffisamment alimentée pour détecter des différences dans les paramètres pharmacocinétiques entre la GG n = vs GT n = groupes; Nous avons observé des concentrations d’EFV plus élevées chez les nourrissons recevant des données de prophylaxie à la névirapine non montrées, nous ne sommes pas en mesure de tirer des conclusions définitives sur l’interaction, car la prophylaxie est donnée aux nourrissons plus jeunes qui présentent également une exposition résiduelle intra-utérine. Cependant, le biais négatif associé à la quantification de l’EFV dans le DBS a été compensé de manière adéquate en utilisant une méthode validée corrigeant l’hématocrite et la liaison aux protéines du patient Poitrine séchée. En conclusion, la plupart des nourrissons allaités sont exposés à <%> de la dose pédiatrique homologuée en fonction du poids de l’EFV dans le lait maternel. la sécurité à long terme, y compris l’émergence possible de la résistance chez les nourrissons qui peuvent devenir fecté si la PTME échoue, sont maintenant garantis

Remarques

Remerciements Nous tenons à remercier les patients et le personnel des sites cliniques collaborateurs de Benue State, Nigeria pour leur soutien financier. Ce travail a été soutenu par une subvention du Tertiary Education Trust Fund du Nigeria pour le doctorat d’AO à l’Université de Liverpool, United KingdomDisclaimer Le sponsor n’a eu aucun rôle dans la conception, la collecte des données, l’analyse des données, l’interprétation des données ou la rédaction du rapport. L’auteur avait accès à toutes les données de l’étude et était responsable de la décision de publication. intérêt Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués