Analogues nucléosidiques et toxicité mitochondriale

Une évaluation du système de déclaration d’événements indésirables de la Food and Drug Administration américaine a révélé que les patients co-infectés par le virus de l’immunodéficience humaine et le virus de l’hépatite C chronique traités par ribavirine et didanosine, avec ou sans stavudine, présentaient un risque accru d’événements associés à toxicité mitochondriale, y compris insuffisance hépatique fatale, neuropathie périphérique, pancréatite et hyperlactatémie symptomatique / acidose lactique En réponse, les étiquettes des produits américains pour la didanosine et la ribavirine ont été révisées pour mettre en garde les cliniciens contre la co-administration de ces médicaments.

Des cas évocateurs de toxicité mitochondriale MT, y compris cas de pancréatite, acidose lactique avec insuffisance hépatique et stéatose hépatique, ont été rapportés chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC du virus de l’hépatite C traités par la ribavirine en association avec la didanosine et la didanosine. stavudine La Food and Drug Administration des États-Unis craignait que ces rapports pourraient représenter un important schéma de toxicité médicamenteuse Le système de déclaration d’événements indésirables AERS de la FDA a été fouillé en mai et de nouveau en novembre pour tous les rapports d’effets indésirables du VIH et du VHC. les patients co-infectés recevant un traitement avec la ribavirine et l’un des analogue nucléosidique de la transcriptase inverse des inhibiteurs INTI approuvés: didanosine, stavudine, zidovudine, lamivudine, l’abacavir, zalcitabine et tenofovir ont été obtenus Un total de rapports, ce qui représente les patients non dupliqués Parmi ceux-ci, les patients ont eu des cas qui impliqué un total d’événements indésirables qui suggéraient MT, en pancréatite et / ou augmentation des taux de lipase, acidose lactique et / ou augmentation des taux de lactate, événements de valeur hépatique élevée, stéatose hépatique, élévation des taux de créatinine kinase, événement neuropathique et événement de défaillance multiviscérale. Les patients étaient principalement des hommes, avec l’âge moyen des années écartent, – les années et le poids moyen de la gamme de kg, – kg près de% des patients avaient reçu la didanosine, et% avaient reçu la stavudine; des patients avaient reçu à la fois de la didanosine et de la stavudine. L’utilisation des autres INTI était très faible. Les durées moyennes de traitement pour les INTI étaient les suivantes: didanosine, mois, mois et années; stavudine, mois range, mois-années; lamivudine, mois range, mois-années; et abacavir, mois mois, mois Tenofovir a été administré aux patients; un patient l’a reçu pendant un jour et l’autre l’a reçu pendant des mois. La durée moyenne du traitement par la ribavirine était de plusieurs mois, semaines et mois. Cinq patients sont décédés; tous recevaient de la didanosine, recevaient de la stavudine concomitante et souffraient tous d’acidose lactique. Un patient avait une pancréatite concomitante et un patient avait une insuffisance hépatique concomitante. Nous avons constaté une augmentation significative du risque de MT chez les patients traités simultanément par ribavirine et didanosine; % IC, – ou ribavirine avec la didanosine et la stavudine OU, % IC, – par rapport aux patients ayant reçu la ribavirine en association avec d’autres INTI figure Aucune association n’a été trouvée entre le sexe ou le poids corporel et le développement de MT Il n’y avait pas non plus d’association entre MT et utilisation d’inhibiteurs de protéase ou de non nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase

Figure View largeDownload slideRisque de toxicité mitochondriale associée à l’administration concomitante d’inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse INTI et de ribavirine chez les patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite CFigure Voir grandDownload slideRisk de la toxicité mitochondriale associée à l’administration concomitante d’inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse NRTI et ribavirine Chez les patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite C, la relation entre l’exposition plasmatique aux INTI et l’efficacité ou la toxicité des INTI n’est généralement pas bien définie et l’identification des seuils thérapeutiques ou toxiques est difficile à déterminer. La voie menant à la formation du triphosphate est généralement complexe, avec des étapes ⩾ saturables requises. En raison de ces étapes saturables, les concentrations plasmatiques et les concentrations en triphosphate intracellulaire ne sont généralement pas corrélées. Démons de données in vitro Trait que la ribavirine peut favoriser la phosphorylation de la didanosine vers son métabolite actif, ce qui explique probablement le risque accru de MTBoth zidovudine et la stavudine sont des causes connues de dysfonctionnement mitochondrial, et ribavirine a été montré in vitro pour antagoniser la phosphorylation à leurs formes actives triphosphate En outre, il semble y avoir un risque accru de MT chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC qui reçoivent de la stavudine Nous n’avons pas trouvé de relation entre l’utilisation de la zidovudine et les cas de MT; ceci peut être dû à l’antagonisme de la phosphorylation. Cependant, bien que la contribution de la stavudine au développement de MT dans notre série ne soit pas claire, nous émettons l’hypothèse que, malgré la phosphorylation par la ribavirine, des niveaux suffisants de triphosphate intracellulaire actif de stavudine Des concentrations suffisantes pour provoquer un dysfonctionnement mitochondrial AER est un système de déclaration volontaire utile pour identifier de nouveaux types d’événements indésirables Comme la pancréatite, l’acidose lactique et la stéatose hépatique sont décrites dans l’étiquetage des INTI, de nombreux cliniciens ne signalent plus de tels événements. En outre, en raison de l’incertitude concernant le nombre total de patients recevant un traitement par la ribavirine et la didanosine, l’incidence réelle de la MT ne peut être calculée. En outre, aucune donnée relative aux résultats cliniques n’était disponible. ; Par conséquent, nous concluons que les patients co-infectés traités avec un régime de ribavirine et de didanosine, avec ou sans stavudine, sont à risque de MT, et nous émettons l’hypothèse que les événements MT observés dans ces rapports étaient probablement liés à la promotion de la phosphorylation de didanosine par la ribavirine vers son métabolite actif. Sur la base de ces données, les informations de prescription américaines pour toutes les formulations de didanosine et pour les deux ribavirines actuellement approuvées ont été révisées. coadministration de ces agents Des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer la corrélation entre les concentrations plasmatiques et intracellulaires de stavudine et la survenue de MT