Taux d’innocuité et d’achèvement du traitement de courte durée pour le traitement de l’infection tuberculeuse latente

Contexte Neuf mois de traitement à l’isoniazide sont recommandés pour le traitement de l’infection tuberculeuse latente, mais les faibles taux d’achèvement constituent un problème grave. La recherche de schémas thérapeutiques plus courts, comparée au traitement standard à l’isoniazide, est essentielle. schémas posologiques pour le traitement des infections tuberculeuses latentes Méthodes Nous avons mené une étude observationnelle non randomisée des patients dans un département de santé départemental de juin à janvier. Le traitement de courte durée a été défini comme pyrazinamide et rifampicine pris tous les jours ou deux fois par semaine pendant plusieurs mois. La chimiothérapie conventionnelle consistait en un traitement mensuel de l’isoniazide. Les tests de la fonction hépatique étaient effectués pour les deux groupes conformément aux directives cliniques. L’achèvement du traitement et l’hépatotoxicité selon la classification de l’OMS ont été déterminés pour les groupes de traitement de courte durée et conventionnels. de patients dans le groupe de courte durée et par% des patients du groupe isoniazide P = grades d’hépatotoxicité modérés à sévères et survenus chez% des patients recevant un traitement de courte durée et chez% des patients recevant de l’isoniazide P = L’hépatotoxicité observée dans le court Le taux d’achèvement du traitement a été significativement plus élevé avec les schémas thérapeutiques de courte durée, comparé au traitement par l’isoniazide. Bien que le risque global d’hépatotoxicité chez les patients ait été significativement plus élevé que chez les patients traités par pyrazinamide et rifampicine. recevant quotidiennement du pyrazinamide et de la rifampicine pour le traitement de l’infection tuberculeuse latente, les fonctions hépatiques sont revenues à la normale après l’arrêt des médicaments

Prévenir la tuberculose active en traitant l’infection tuberculeuse latente est un élément majeur de la stratégie nationale d’éradication de la tuberculose aux États-Unis. Un traitement ciblé des personnes les plus à risque de réactivation de la tuberculose est nécessaire pour atteindre cet objectif Current American Thoracic Society les lignes directrices recommandent un régime d’isoniazide tous les jours pour les patients atteints de tuberculose latente qui présentent un risque élevé de réactivation de la maladie L’observance du traitement est préoccupante pour les patients prenant de l’isoniazide, car le taux d’achèvement varie de […] Le régime combiné de pyrazinamide et de rifampicine PZA-RIF a été associé à une hépatotoxicité sévère Dans un récent sondage national, les CDC ont constaté que les taux de lésions hépatiques, d’hospitalisation et de décès associé au traitement par PZA-RIF dépasse les taux associés à l’isoniaz id thérapie À la suite de cette étude, le CDC ne recommande plus PZA-RIF pour le traitement de l’infection tuberculeuse latente Dans une publication ultérieure, le CDC décrit les enquêtes sur place de tous les cas d’hospitalisation ou de décès attribués au traitement L’étude a suggéré que certains cas mortels de lésion hépatique sont survenus malgré la surveillance. Nous décrivons notre expérience des années avec des régimes de courte durée de PZA-RIF pendant des mois ou de rifampicine. seul pendant – mois, comparé à un régime d’isoniazide

Méthodes

Les patients étaient inscrits au service de santé du comté de Pitt Greenville, Caroline du Nord, de juin à janvier. Les candidats devaient avoir un résultat positif pour les protéines purifiées, tel que défini par les critères actuels de l’American Thoracic Society. Enfants & lt; Les patients recevaient du PZA-RIF à moins d’avoir des contre-indications, à savoir qu’ils avaient une hépatite active ou recevaient des médicaments métabolisés par le cytochrome P ou si l’isoniazide était préféré, par exemple pour les utilisateurs de lentilles de contact, les détenus et les utilisateurs de contraceptifs oraux ne souhaitant pas changer de méthodes contraceptives Le consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les patients ou tuteurs après que les avantages et les risques potentiels de chaque régime leur aient été expliqués. Le patient ou le tuteur avait le droit de choisir l’isoniazide ou la rifampine. Nos critères de traitement avec PZA-RIF La conformité du traitement a été évaluée par des interviews de patients menées par l’infirmière tuberculeuse CT YPatients dans le groupe PZA-RIF a reçu mg / kg de pyrazinamide par jour maximum, g par jour et mg / kg de rifampine par jour maximum , mg par jour ou mg / kg de pyrazinamide maximum, g par jour et mg / kg de rifampicine maximum, mg par jour fois par semaine pendant des mois Dans le groupe recevant la rifampicine, les patients recevaient mg ​​/ kg de rifampicine maximum, mg par jour pendant des mois pour les enfants. ans Les patients du groupe isoniazide ont reçu de l’isoniazide mg / kg par jour pour les adultes, et des mg / kg par jour pour les enfants [maximum, mg par jour] et des mg de pyridoxine par jour pendant des mois. Des médicaments bihebdomadaires ont été administrés sous surveillance directe. Des patients recevant quotidiennement du PZA-RIF ont été vus toutes les semaines; Les patients du groupe PZA-RIF ont subi des tests de la fonction hépatique au début de l’inclusion et à, et semaines. Dans le groupe isoniazide, les patients ont subi un test de la fonction hépatique au départ et tous les mois par la suite. Si les résultats de la fonction hépatique initiale étaient normaux, des tests répétés de la fonction hépatique ont été effectués chez des patients présentant des symptômes d’hépatite. Symptômes cliniques de l’hépatite: nausées, vomissements, anorexie, jaunisse. L’hépatotoxicité a été définie selon la classification de l’Organisation mondiale de la santé et a été déterminée au moyen du niveau d’aspartate aminotransférase: niveau d’aspartate aminotransférase – fois la limite supérieure de la normale; grade, un niveau d’aspartate aminotransférase – fois la limite supérieure de la gamme normale; grade, un niveau d’aspartate aminotransférase – fois la limite supérieure de la gamme normale; et grade, un niveau d’aspartate aminotransférase & gt; Au début, les patients du groupe PZA-RIF qui présentaient une élévation du taux d’aspartate aminotransférase mais qui n’étaient pas symptomatiques, c’est-à-dire qui n’avaient pas de nausées, de vomissements, d’anorexie ou d’ictère, ont continué à suivre Ces patients ont été vus chaque semaine jusqu’à ce que leurs résultats de test de la fonction hépatique reviennent aux valeurs initiales. Les patients qui ont arrêté la pyrazinamide mais continué la rifampicine et terminé des mois de traitement ont été comptés comme ayant terminé le traitement de courte durée. les patients qui ont développé des nausées, des vomissements, de l’anorexie ou de la jaunisse, ainsi que tous les patients ayant développé une hépatotoxicité de grade, indépendamment des symptômes. Les patients ont été dépistés à la recherche de signes d’infection par le VIH; ils n’ont pas été dépistés pour l’hépatite virale. L’analyse statistique a été effectuée en utilisant le test χ ou le test t de Student, selon le cas

Résultats

Un total de patients ont été traités avec un régime de courte durée Deux cent quatre vingt onze patients ont reçu PZA-RIF, et tous sauf de ces patients ont reçu une thérapie quotidienne Dix-neuf patients ont d’abord été traités avec de la rifampine; Cent quatre-vingt-neuf patients ont reçu de l’isoniazide Les caractéristiques de base des groupes d’étude sont présentées dans le tableau Les deux groupes avaient des distributions similaires de sexe, de race, d’âge, et consommation d’alcool signalée Deux patients de chaque groupe ont été infectés par le VIH; patient dans chaque groupe était connu pour avoir des antécédents d’hépatite C chronique

Figure Vue largeDownload slideOutcome des patients ayant reçu des régimes de courte durée Un total de patients a été initialement traité avec pyrazinamide PZA et rifampine RIF Treize de ces patients sont passés au RIF seulement après avoir développé une hépatotoxicité Vingt-six patients recevant le régime PZA-RIF ont abandonné Non-conformité Vingt-deux patients ont abandonné pour cause d’hépatotoxicité Dix-sept patients ont abandonné pour d’autres raisons, notamment des nausées, des éruptions cutanées et des démangeaisons Quatre des patients traités par RIF ont abandonné pour cause de non-conformité des patients ont d’abord été traités par pyrazinamide PZA et rifampine RIF Treize de ces patients sont passés au RIF seulement après avoir développé une hépatotoxicité Vingt-six patients recevant le régime PZA-RIF ont abandonné pour cause de non-conformité Vingt-deux patients ont abandonné pour cause d’hépatotoxicité pour d’autres raisons, je nausées, éruptions cutanées et démangeaisons Quatre des patients traités par RIF ont abandonné l’école pour cause de non-conformité

Table View largeTéléchargement de diapositiveCaractéristiques du patientTable Agrandir la photoTéléchargement de diapositiveCaractéristiques du patientLe traitement a été complété par% de patients du groupe de traitement de courte durée et par% de patients du groupe isoniazide P = chiffre La non-observance de médicaments était la raison la plus courante Dans le groupe isoniazide, le non-respect du traitement a été la principale raison de l’échec du traitement, ce qui représente% des cas d’hépatotoxicité. non-complication L’hépatotoxicité était la raison de ne pas terminer le traitement par l’isoniazide dans seulement% des cas. Le non-respect était une raison beaucoup plus fréquente de non-complication dans le groupe isoniazide, comparé au groupe de courte durée P & lt; , tandis que l’hépatotoxicité était une cause plus fréquente de non-complication dans le groupe à court terme, comparé au groupe isoniazide P = patients avec hépatotoxicité Le tableau d’hépatotoxicité globale a été documenté en% de patients du groupe court terme et en% de patients sous isoniazide groupe P = Il y avait une incidence plus élevée de grade ou d’hépatotoxicité dans le groupe PZA-RIF, par rapport au groupe isoniazide% vs%; P = tableau Le sexe masculin et la consommation d’alcool n’ont pas été associés au développement d’hépatotoxicité dans l’un ou l’autre groupe de traitement L’utilisation de l’alcool a été considérée comme un facteur contribuant chez les patients ayant présenté une hépatotoxicité dans le groupe PZA-RIF et chez les patients isoniazidés groupe Les patients ayant développé un grade ou une hépatotoxicité dans le groupe de traitement de courte durée étaient plus âgés que ceux qui ne développaient pas d’anomalies des enzymes hépatiques, l’âge, les années et les années; P = des patients ayant un grade ou une hépatotoxicité, seulement étaient symptomatiques, c’est-à-dire qu’ils avaient des antécédents de nausées, de vomissements ou d’anorexie Aucun des patients ayant développé une hépatotoxicité n’est mort et aucun n’a nécessité de transplantation hépatique. quand leurs médicaments ont été arrêtés

Hépatotoxicité associée à chaque groupe de traitementHépatoxicité associée à chaque groupe de traitementSur les patients ayant eu une hépatotoxicité dans le groupe PZA-RIF,% de traitement terminé Treize patients ayant développé une hépatotoxicité dans le groupe PZA-RIF ont terminé des mois de traitement par la rifampine seule pour une infection tuberculeuse latente après l’arrêt de la pyrazinamide Figure 1 Un patient du groupe PZA-RIF a été hospitalisé pour une hépatite Ce patient a présenté une élévation du taux d’enzymes hépatiques et a été sorti de l’hôpital dans des conditions stables après plusieurs jours; Le taux d’enzymes hépatiques du patient est revenu à la normale en quelques semaines Parmi les patients ayant développé une hépatotoxicité dans le groupe isoniazide,% de traitement achevé Aucun patient du groupe isoniazide hépatotoxique n’a été hospitalisé Cinquante% des patients ayant développé une hépatotoxicité dans le groupe PZA-RIF augmentation initiale des résultats des tests de la fonction hépatique par la quatrième semaine de patients ayant développé un grade ou une hépatotoxicité,% des patients ont eu des changements incrémentiels initiaux dans les résultats des tests de la fonction hépatique avant la quatrième semaine

Figure View largeTélécharger une anormale de l’aspartate sérique aminotransférase chez des patients ayant développé une hépatotoxicité dans le groupe de traitement de courte durée. Semaine = résultats de test de la fonction hépatique de baseFigure View largeTélécharger une diapositive de cas d’aspartate aminotransférase sérique anormale chez des patients développant une hépatotoxicité en traitement de courte durée. résultats de test de la fonction hépatique de base

Discussion

Aux États-Unis, un million de personnes ont une infection tuberculeuse latente L’American Thoracic Society a récemment publié des mesures de performance et des objectifs de lutte antituberculeuse Un des objectifs était d’augmenter le pourcentage de contacts avec des bacilles acido-alcoolo-résistants. Les données nationales les plus récentes de l’année ont indiqué que seulement% de ces patients ont terminé la thérapie bien sûr, la plupart de ces patients ont été traités avec de l’isoniazide en Caroline du Nord,% -% des patients traités pour la tuberculose latente. Encore une fois, la plupart de ces patients ont été traités avec de l’isoniazide. Ces mauvais taux d’achèvement devraient être un avertissement que notre traitement standard actuel d’un traitement par l’isoniazide ne répond pas adéquatement à ce grave problème. démontrer que les régimes de courte durée sont plus susceptibles d’être complétés que les isoni régime azidLa fréquence de grade d’hépatotoxicité modérée à sévère – ou un niveau d’aspartate aminotransférase & gt; fois la limite supérieure de la normale chez nos patients recevant PZA-RIF était comparable à la fréquence rapportée dans plusieurs autres études [,,] et était plus élevée que la fréquence rapportée dans d’autres études Près de% des patients ayant développé de l’hépatotoxicité dans le groupe PZA-RIF a eu des augmentations initiales des résultats de test de la fonction hépatique au moins un doublement du niveau d’aspartate aminotransférase de base ou un niveau d’aspartate aminotransférase & gt; La pyrazinamide et la rifampicine sont potentiellement hépatotoxiques, mais le régime associé à la rifampicine seule montre une faible incidence d’hépatite Nous avons pu achever le traitement avec la rifampicine seule pendant des mois chez les patients ayant développé des grades – hépatotoxicité en recevant PZA-RIF Les résultats des tests de la fonction hépatique sont redevenus normaux chez tous les patients Par conséquent, en accord avec d’autres études , nous soupçonnons que le pyrazinamide est l’agent le plus probable responsables de l’hépatotoxicité associée à ce régime.Les publications récentes du CDC découragent l’utilisation de PZA-RIF pour le traitement de l’infection tuberculeuse latente , citant une toxicité hépatique sévère chez les patients qui ont reçu ce régime L’absence de surveillance efficace de ces patients peut avoir contribué à leurs mauvais résultats Nos résultats diffèrent de cette analyse rétrospective Les patients de l’étude CDC ont été soumis à différentes normes de surveillance, dont la plupart sont jugées inadéquates par rapport aux normes actuelles. La plupart des patients de l’étude CDC ne pas recevoir le degré de surveillance intensive de la fonction hépatique qui a été fait dans notre étude Nous croyons que notre étude, qui comprenait une surveillance uniforme et intensive des niveaux d’enzymes hépatiques pour tous les sujets, donne une image plus réaliste de la toxicité réelle de ce régime. nous sommes en désaccord avec les commentaires des auteurs selon lesquels «même si une surveillance plus intense pouvait améliorer la sécurité, la rifampine / pyrazinamide serait moins pratique pour une utilisation généralisée» [, p] En conclusion, nos données montrent un taux d’achèvement beaucoup plus élevé. comparé au traitement par l’isoniazide. Ce taux d’achèvement plus élevé peut justifier l’utilisation d’un traitement de courte durée chez les patients qui Bien que l’hépatotoxicité soit plus fréquente dans le groupe PZA-RIF, la surveillance intensive a permis une identification précoce de ces patients, de sorte que la thérapie pourrait être modifiée, entraînant une absence de morbidité grave typhoïde.

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels PPC a reçu des fonds de recherche de Pfizer, Merck et GlaxoSmithKline et a siégé à des bureaux de conférenciers pour Wyeth, Sanofi-Aventis et Merck. Tous les autres auteurs: aucun conflit