Dihydroartémisinine-pipéraquine contre la chloroquine dans le traitement du paludisme à Plasmodium vivax en Thaïlande: un essai contrôlé randomisé

Contexte Chloroquine CQ reste le traitement de choix pour le paludisme à Plasmodium vivax Initialement confinée à certaines régions d’Indonésie et de Papouasie, la résistance de P vivax à CQ semble se propager et des traitements alternatifs sont nécessaires. Méthodes Nous avons réalisé une étude randomisée contrôlée pour comparer l’efficacité et la tolérabilité de la CQ et de la dihydroartémisinine-pipéraquine DP chez les adultes et les enfants atteints de paludisme à vivax aigu à la frontière nord-ouest de la Thaïlande. Résultats Les deux médicaments ont été bien tolérés cymbalta. La fréquence de la fièvre et du parasite était plus lente dans le groupe PQ que dans le groupe DP. Le jour, des infections récurrentes sont apparues chez les receveurs de CQ par rapport aux patients traités avec un risque relatif de DP; % intervalle de confiance [CI], -; P = Le risque cumulatif de récurrence avec P vivax à semaines était de% IC%,% -% chez les patients traités par CQ comparé à%% IC,% -% chez ceux recevant un risque relatif de DP [HR],; % CI, -; P & lt; Enfants & lt; ans étaient plus à risque d’infection à P. vivax récurrente%; % IC,% -% que les patients plus âgés% [% IC,% -%]; HR, [% IC, -]; P = Les tests de sensibilité in vitro ont montré que% des isolats testés avaient une concentration inhibitrice médiane CQ & gt; nmol / L, suggérant une sensibilité réduiteConclusions L’efficacité du CQ dans le traitement des infections à P. vivax est en baisse à la frontière entre la Thaïlande et le Myanmar. Le DP est un traitement alternatif efficace. Enregistrement des essais cliniques ISRCTN

Chloroquine CQ reste le médicament de choix pour la prévention et le traitement des infections provoquées par Plasmodium vivax dans la plupart des régions endémiques, bien que la baisse de l’efficacité de CQ ait été négligée P vivax résistant au CQ a été décrit en Papouasie Nouvelle Guinée Depuis plusieurs années, les rapports sur l’efficacité réduite du CQ se limitent à l’île de Nouvelle-Guinée Le degré de résistance à la CQ en Papouasie, en Indonésie et en Papouasie Nouvelle Guinée est devenu si sévère que les politiques locales de traitement antipaludique ont été révisées. adopter l’association d’artémisinine pour les infections à Plasmodium falciparum et P vivax Plus récemment, P vivax résistant à CQ a été documenté dans l’archipel indonésien et au Myanmar , en Corée du Sud , en Turquie , dans la corne de l’Afrique [ ], et l’Amérique du Sud En Thaïlande, le paludisme reste un problème aux frontières avec le Cambodge et le Myanmar, où le P. falciparum multirésistant est endémique dans les camps de personnes déplacées de l’ethnie karen. minorité à la frontière nord-ouest de la Thaïlande, nous avons trouvé que le CQ était un traitement très efficace pour le paludisme à P. vivax, avec% de patients ayant une récidive de rechute, de réinfection ou de recrudescence le jour. Au Myanmar voisin, près de% des patients traités présentaient une récidive parasitaire le jour, ce qui faisait craindre une propagation de la résistance le long de la frontière entre la Thaïlande et le Myanmar. De plus, des tests de sensibilité in vitro sur des isolats parasitaires frais prélevés dans la même région Sensibilité réduite au CQ dans certains isolats Les patients atteints de P vivax résistant à CQ peuvent être traités efficacement avec l’association dihydroartémisinine-pipéraquine DP ainsi qu’avec d’autres associations médicamenteuses à base d’artémisinine [,,] Réévaluer l’efficacité du CQ dans le traitement du P vivax infections à la frontière nord-ouest de la Thaïlande et d’étudier l’efficacité de DP, nous avons mené un essai contrôlé randomisé chez des patients atteints de P vivax monoinfect ions

Méthodes

Les patients

L’étude a eu lieu dans les cliniques de l’Unité de recherche sur le paludisme de Shoklo à la frontière entre la Thaïlande et le Myanmar, une région à faible taux d’inoculation entomologique, & lt; et transmission saisonnière du paludisme Patients & gt; âgés de plus d’un an et pesant ≥ kg étaient admissibles à l’enrôlement s’ils présentaient une monoinfection confirmée au microscope de la parasitémie à P. vivax, ≥ des globules blancs, s’ils présentaient une température axillaire fébrile, ≥ ° C ou avaient des antécédents de fièvre, et si elles ou leurs tuteurs ont donné leur consentement en toute connaissance de cause Les patients ont été exclus s’ils avaient une hypersensibilité connue aux médicaments de l’étude; avait une maladie intercurrente ou était enceinte, allaitait, ou hématocrite sévèrement anémique, &%; ou avait reçu un traitement à la méfloquine les jours précédents ou DP au cours des mois précédents

Randomisation

Les allocations individuelles ont été cachées dans des enveloppes scellées et ouvertes seulement après l’inscription par l’équipe de terrain. Bien que les patients et les agents de la clinique n’aient pas été aveuglés au traitement après attribution, les techniciens de laboratoire n’étaient pas conscients de l’attribution du traitement

Drogues

La Chloroquine Government Pharmaceutical Organization, Thaïlande, a été administrée une fois par jour pendant plusieurs jours, avec une dose cible de mg base / kg avec un verre d’eau DP Duocotexin; Holley République populaire de Chine a été administré une fois par jour pendant plusieurs jours avec du lait, avec une dose cible totale de mg / kg pour la dihydroartémisinine et mg / kg pour la pipéraquine Tous les patients ayant un résultat normal au test GPD ont reçu une dose de primaquine mg base / kg / j à la fin de la période de suivi Ce retard a été institué car la primaquine elle-même est active contre les stades asexués de P vivax et son administration aurait auparavant compromis l’analyse de l’efficacité de CQ et DP

Procédures d’inscription

Un formulaire de dossier a été rempli pour tous les patients documentant les symptômes avant la consultation clinique, la maladie concomitante, les antécédents de drogue et l’examen physique. Le sang capillaire a été recueilli pour le paludisme épais et minces, l’hématocrite et les tests de carence GPD. année d’âge présentant une parasitémie de & gt; P trophozoïtes vivax / globules blancs ont été invités à fournir mL de sang veineux pour des tests de sensibilité in vitro

Suivre

Les patients ont été vus quotidiennement depuis l’admission jusqu’à ce qu’ils soient afébriles et aparasitémiques puis hebdomadaires jusqu’au jour. À chaque visite, la température a été mesurée et un questionnaire sur les symptômes a été complété. Le sang capillaire a été prélevé chaque semaine pour paludisme et hématocrite. Les patients qui se sont présentés à la clinique au cours de la période de suivi avec P vivax microscopiquement confirmé ont eu un prélèvement sanguin capillaire pour mesurer les concentrations plasmatiques de CQ et de déséthylchloroquine. Les patients atteints d’une infection à P. falciparum diagnostiqués pendant la période de suivi ont été retirés de l’étude. traitement standard de la méfloquine et de l’artésunate

Mesures de drogues

Les concentrations plasmatiques de CQ et de déséthylchloroquine ont été mesurées chez les patients & gt; ans, au moment du paludisme récurrent Les concentrations plasmatiques du médicament ont été quantifiées en utilisant l’extraction en phase solide et la chromatographie liquide à haute performance avec détection UV La limite de détection était de ng / ml pour les deux médicaments

Méthodes de laboratoire

Des frottis sanguins ont été colorés au Giemsa et les numérations parasitaires ont été exprimées en nombre de parasites par globule rouge ou, si la parasitémie était constituée de globules rouges concentrés, le nombre de parasites par déficit en GPD des globules blancs a été évalué par le test de spot fluorescent SQMMR R & D Diagnostic Des échantillons in vitro pour la sensibilité aux médicaments ont été traités et analysés comme décrit ailleurs

Points finaux de l’étude

L’analyse de l’efficacité a été réalisée en utilisant une analyse en intention de traiter modifiée qui incluait tous les patients remplissant les critères d’inclusion. Le critère principal était le risque global de récurrence avec P vivax pendant la période de suivi. le risque de réapparition de P falciparum, les délais d’élimination du parasite et de la fièvre et les événements indésirables signalés par les patients

Taille de l’échantillon

La taille de l’échantillon original des patients avait un% de pouvoir et un% de confiance pour détecter une différence de% dans le critère d’évaluation principal, en supposant un taux de récurrence en% dans le groupe CQ, permettant jusqu’à% de perte de suivi de jour

Analyses statistiques

Les données ont été saisies deux fois dans le logiciel Microsoft Access et l’analyse a été effectuée à l’aide de la version de SPSS pour Windows; SPSS Le test U de Mann-Whitney a été utilisé pour les comparaisons non paramétriques et le test t de Student ou l’analyse de variance pour les comparaisons paramétriques. Les proportions ont été examinées en utilisant la correction de Yates ou par le test exact de Fisher. le risque cumulé d’échec a été calculé par la formule limite de Kaplan-Meier et comparé par le test de Mantel-Haenszel. Les traitements ont été comparés et le hazard ratio HR calculé à l’aide d’un modèle de risques proportionnels de Cox. qui n’étaient pas disponibles pour un suivi ou, dans le cas de critères secondaires, présentaient à nouveau un résultat différent et ne sont pas considérés comme des échecs thérapeutiques. Les patients présentant des vomissements récurrents ou des effets indésirables, nécessitant une interruption précoce du traitement et l’administration de secours. thérapie, ont été considérés comme des échecs thérapeutiques

Approbation éthique

L’étude a été approuvée par le Comité d’Ethique de la Faculté de Médecine Tropicale, Mahutol University MUTM -, et le Comité d’Ethique de Recherche Tropical d’Oxford, Université d’Oxford OXTREC – L’essai a été enregistré à ClinicalTrialsgov ISRCTN

RÉSULTATS

Recrutement et caractéristiques de base

Entre janvier et décembre, les patients ont été inclus dans l’étude Huit de ces patients ne répondaient pas aux critères d’inclusion et ont été exclus d’une analyse plus poussée. Figure Les caractéristiques de base des patients dans l’analyse en intention modifiable de populations évaluables sont présentées dans le tableau; Il n’y avait aucune différence dans les caractéristiques de base entre les bras de traitement Suivi du jour ou du jour de l’échec L’analyse per protocole a été réalisée en% de patients / traités avec DP et% / CQ donné P = Non-observance au suivi était plus probable chez les adultes %; / que chez les enfants%; /; P =, mais ces patients avaient par ailleurs des caractéristiques de base similaires à ceux qui suivaient le suivi. A l’exception d’un garçon de 1 an qui vomissait le CQ à plusieurs reprises, il n’y avait pas d’autres échecs précoces chez les patients recevant un traitement complet, la dose médiane de CQ administrée dans le groupe CQ était mg base / kg, -, et les patients dans le bras DP ont reçu des doses médianes de mg / kg gamme, – de dihydroartémisinine et mg / kg gamme, – de pipéraquine

Tableau Caractéristiques des patients à Baselinea Traitement symptomatique n = Traitement CQ n = parasitémie asexuée, moyenne géométrique% CI, μL- – – Gamétocytémie, moyenne géométrique% CI, μL- – – Gamétocytémie présente Schizontes présents à l’inscription Sexe masculin Déficit en GPD / Poids, plage médiane, kg – – Âge, plage médiane, années – – Âge, années & lt; – & gt; Fièvre> C / / Durée de la maladie fébrile, intervalle médian, jours – – Hématocrite, SD moyen,% Anémie hématocrite & lt;% / / Splénomégalie / / Hépatomégalie / Traitement symptomatique DP n = Traitement CQ n = parasitémie asexuée, moyenne géométrique % CI, μL- – – Gamétocytémie, moyenne géométrique% CI, μL- – – Gamétocytémie présente Schizontes présents à l’inscription Sexe masculin Déficit GPD / Poids, plage médiane, kg – – Âge, plage médiane, années – – Âge, années & lt; – & gt; Fièvre> C / / Durée de la maladie fébrile, intervalle médian, jours – – Hématocrite, SD moyen,% Anémie hématocrite & lt;% / / Splénomégalie / / Hépatomégalie / Abréviations: IC, intervalle de confiance; CQ, chloroquine; DP, dihydroartémisinine-pipéraquine; Écart type, sauf indication contraire, les données représentent% de patients, avec des dénominateurs inférieurs à l’échantillon complet.

Figure View largeTélécharger une diapositive Étudier un profilFigure Afficher un gros planTélécharger un diaporamaÉtude

Réponse thérapeutique précoce

Dans les heures qui ont suivi le début du traitement,% des patients / recevant le DP avaient une clairance de la parasitémie asexuée après, contre seulement% / recevant le rapport de cotes CQ; % intervalle de confiance [CI], -; P & lt; Au bout de quelques heures, ces proportions sont passées à% / et% /, respectivement P & lt; Cinq patients traités par CQ étaient encore parasitémiques pendant des heures et tous avaient disparu au bout de quelques heures Dans le groupe CQ mais pas dans le groupe DP, les patients schizonteux présents à l’inclusion étaient plus susceptibles d’être parasitémiques à heures que les patients avec seulement des trophozoïtes asexués. les étapes présentent% [/] vs% [/], respectivement; odds ratio,; % CI, -; P = En% du total des patients / avait Pvax gamétocytémie vivax évident sur leur admission sanguine En heures, cette proportion était tombée à% / dans le groupe CQ et% / dans le groupe DP P = Bien que tous les patients avaient des antécédents de fièvre médiane , jours d’admission à l’étude, seulement% / étaient fébriles à l’inscription L’élimination de la fièvre était significativement plus rapide chez les patients recevant un DP; % / étaient afebrile par jour comparé à% / de ceux recevant CQ P =

Analyse d’efficacité

Dans l’analyse en intention de traiter modifiée, le risque cumulatif de récurrence avec P vivax était de% IC%,% -% chez les patients traités par CQ comparé à%% IC,% -% chez ceux recevant DP HR,; % CI, -; P & lt; Tableau Cette différence significative était déjà apparue le jour du suivi et a été confirmée jour et jour dans la population per protocole. Tableau et Figure Au jour le jour, des infections récurrentes étaient apparues chez% des receveurs de CQ / comparé à% / traité avec DP relatif risque, ; % CI, -; P = Le délai médian de récurrence de l’infection par P vivax était de quatre jours intervalle interquartile [IQR], -; gamme, – dans le groupe DP par rapport aux jours IQR, -; gamme – dans le groupe CQ P & lt; Le paludisme à falciparum était également plus fréquent dans le groupe CQ; le jour, les patients du groupe DP et du groupe CQ étaient parasitémiques avec P falciparum seul ou en mélange avec P vivax HR; % CI, -; P = Ces chiffres ont augmenté jusqu’à et, respectivement, par jour, bien que cette différence ne soit plus significative dans l’analyse en intention de traiter modifiée. Tableau Paludisme récurrent en quelques jours P vivax et P falciparum était donc% CI, – fois plus fréquent chez les receveurs de CQ que chez les receveurs de DP

Tableau Risque d’échec du traitement: Analyse de l’intention de traiter modifiée Risque cumulatif de récidive% IC,% Type de récidive Traitement de DP n = Traitement de CQ n = Risque ratiob% CI Plasmodium vivax Jour c – – – P & lt; Jour d – – – P = Plasmodium falciparum Jour d – – – P = Jour d – – – P = Risque cumulé de récidive% IC,% Type de récidive Traitement DP n = Traitement CQ n = Risque ratiob% CI Plasmodium vivax Jour c – – – P & lt; Jour d – – – P = Plasmodium falciparum Jour d – – – P = Jour d – – – P = Abréviations: IC, intervalle de confiance; CQ, chloroquine; DP, dihydroartémisinine-pipéraquinea Risque cumulé calculé par la méthode de Kaplan-Meier Les patients avec un traitement incomplet ont été inclus dans l’analyse de manière conservatrice en tant qu’échecs du traitement; les autres patients avec un suivi incomplet ont été censurés le dernier jour du suivi car les taux de non-échec ont été calculés à l’aide d’un modèle de risques proportionnels de Coxc point de terminaison primaire et point de vue secondaire

Tableau Risque d’échec du traitement: Analyse per-protocole Patients avec récidive,% non Récidive Traitement DP Traitement CQ Rapport de cotes% CI Plasmodium vivax Jour a / / – P & lt; Jour a / / – P = Plasmodium falciparum Jour b / / – P & lt; Jour b / / – P & lt; Patients ayant récidivé,% non Traitement par recurrence Traitement par DP Traitement par CQ Rapport de cotes% CI Plasmodium vivax Jour a / / – P & lt; Jour a / / – P = Plasmodium falciparum Jour b / / – P & lt; Jour b / / – P & lt; Abréviations: IC, intervalle de confiance; CQ, chloroquine; DP, dihydroartémisinine-pipéraquineaExclut tous les patients présentant des violations du protocole ou un suivi incomplet dû à la parasitémie à P. falciparum avant le jour ou par jourbExclut tous les patients avec des violations du protocole ou un suivi incomplet dû à la parasitémie vivaxe récurrente avant le jour ou pour day riskView Large

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveA, Risque cumulé d’échec du traitement chez les patients atteints de parasitémie à Plasmodium vivax P vivax seul ou d’infections mixtes Les diamants représentent la chloroquine CQ; cercles, dihydroartémisinine-pipéraquine DP La différence globale entre les groupes de traitement au jour était significative P & lt; B, Risque cumulatif d’échec thérapeutique chez les patients atteints de parasitémie à Plasmodium falciparum infection à P. falciparum infections isolées ou mixtes La différence globale entre les groupes de traitement était significative au jour P = mais pas au jour P = Figure Voir en grandDownload slideA, Risque cumulé d’échec du traitement chez les patients avec parasitémie à Plasmodium vivax P vivax seul ou infections mixtes Les diamants représentent la chloroquine CQ; cercles, dihydroartémisinine-pipéraquine DP La différence globale entre les groupes de traitement au jour était significative P & lt; B, Risque cumulatif d’échec thérapeutique chez les patients avec parasitémie à Plasmodium falciparum infection à P. falciparum infections isolées ou mixtes La différence globale entre les groupes de traitement était significative au jour P = mais pas le jour P = analyse de régression de Cox modification de la population en intention de traiter facteurs de base prédisant une infection récurrente à P. vivax: traitement par HR ajustée au CQ [AHR],; % CI, -; P & lt; et jeune âge – années AHR,; % CI, -; P = pour la comparaison avec les enfants plus âgés et les adultes En outre, les patients traités avec CQ qui ont retardé la clairance parasitaire toujours parasitemic sur le jour, étaient au risque significativement plus grand d’infection de P vivax récurrente par jour%; % CI,% -% comparé à%% IC,% -% chez les patients dont la parasitémie initiale avait disparu en quelques heures P = Cette différence est restée significative après l’âge et la parasitémie de base a été contrôlée pour la procréation assistée; % CI, -; P = La concentration plasmatique minimale efficace MEC de CQ combinée plus la deséthylchloroquine considérée efficace contre les parasites sensibles au CQ est ~ ng / mL De récidives d’infection à P vivax dans le groupe CQ, les concentrations plasmatiques de CQ et de déséthylchloroquine ont été déterminées chez les patients% Chez les patients présentant une récurrence avant le jour, ces concentrations plasmatiques au moment de l’échec étaient,,,, et ng / mL. Le patient avec une concentration plasmatique en CQ-déséthylchloroquine de ng / mL plus élevée que la MEC de ng / mL journée

Symptômes et tolérabilité

Des vomissements précoces au cours de la première heure d’administration du médicament ont été enregistrés en% des patients traités par DP / et% de ceux traités par CQ / P = à l’exception du garçon du groupe CQ, tous les patients ont toléré la réadministration de médicaments. La seule différence significative entre les bras de traitement dans le développement des symptômes était un% de CI, une augmentation du risque de vomissement les jours et associée à CQ; % de patients recevant CQ / vomi, comparé à% / de ceux recevant DP P = Le risque de diarrhée était de% dans les deux bras de traitement évalués au jour Aucun événement défavorable sérieux s’est produit pendant l’étude

Figure View largeTélécharger la diapositiveEffets indésirables le jour ou chez les patients sans symptômes à l’admissionFigure View largeTélécharger la diapositiveÉvénements du jour ou chez les patients sans symptômes à l’admission

Parasite In Vitro Drug Susceptibility

La sensibilité au CQ a été évaluée dans des isolats avant l’administration de médicaments antipaludiques, dont la majorité des stades annulaires étaient présents. La sensibilité médicamenteuse a pu être évaluée avec succès en% de ces isolats / La concentration inhibitrice médiane pour CQ était ng / mL IQR, -l; gamme, – et ng / mL IQR, -; plage, – pour la pipéraquine Figure Au total,% d’isolats / avaient des valeurs de CI CQ & gt; ng / mL ~ nmol / L

Vue de la figure grandDownload slideExistence d’une susceptibilité médicamenteuse à la chloroquine et à la pipéraquine IC, concentration inhibitrice médianeFigure View largeTélécharger la diapositiveExistence d’une pharmacosensibilité à la chloroquine et à la pipéraquine IC, concentration inhibitrice médiane

DISCUSSION

On estime qu’un million de personnes sont à risque d’infection à P. vivax , avec entre et millions de cas cliniques par an. L’efficacité de CQ, le médicament utilisé pour traiter le paludisme à vivax pour & gt; L’évaluation de l’efficacité du traitement chez P. vivax est plus difficile que chez P. falciparum, car il n’existe aucune méthode de génotypage permettant de distinguer de façon fiable les rechutes des nouvelles infections et les cultures à long terme de P. vivax. P vivax ne peut pas être maintenu, limitant ainsi les tests in vitro de médicaments aux dosages d’isolats frais. Cela signifie qu’il est difficile de documenter des cas non équivoques d’échec thérapeutique dans les zones où une résistance est apparue, mais toute infection à P. vivax survient quelques jours après le début. Si ces concentrations sont adéquates, alors l’infection est résistante, par définition Dans cette étude, nous avons évalué l’efficacité in vivo du CQ et comparé les concentrations de CQ résiduelles dans le sang. avec celle de DP, une polythérapie à base d’artémisinine avec une efficacité documentée contre la P vivax résistante au CQ [,,] Plus de% des patients traités par CQ Les taux d’élimination des parasites et de la fièvre étaient tous les deux significativement plus rapides après le traitement par DP. Les dérivés de l’artémisinine sont les médicaments agissant le plus rapidement contre P vivax , cette différence est donc attendue. L’artémisinine Le temps de clairance des parasites a été prolongé après le traitement par CQ, avec% de patients encore parasitémiques aux heures et% aux heures. Dégagement tardif des parasites, tel que défini par la parasitémie. Il est intéressant de noter que les patients qui avaient des schizontes dans le sang périphérique à l’admission présentaient une clairance parasitaire significativement plus lente après le traitement par CQ. Ceci reflète vraisemblablement une schizogonie ininterrompue et est compatible avec observations in vitro montrant une réduction marquée n en activité de CQ contre ces stades Comme prévu, les enfants qui ont moins d’immunité naturelle contre le paludisme étaient plus à risque de récidive parasitaire indépendamment des facteurs de risque mentionnés ci-dessus Pendant le suivi, le risque de récidive d’infection à P. vivax était significativement plus élevé après CQ qu’après traitement AHR, une différence qui était déjà apparente au jour Les récurrences peuvent résulter de recrudescence, de réinfection ou de rechutes des stades dormants du foie, bien que nous ayons été incapables de les distinguer. Dans les zones où prédominent les parasites sensibles au CQ, la prophylaxie post-thérapeutique prolongée du CQ offre généralement un minimum de jours sans récurrence. Dans la présente étude, la principale différence dans la réponse parasitologique entre CQ et DP était évident au cours de cette période, avec près de% des patients traités avec CQ ayant une récidive par jour. Le chiffre est plus élevé que dans notre étude précédente, mais un tiers de celui rapporté du Myanmar voisin En outre, dans ces jours de récurrences précoces, la CQ combinée à la concentration plasmatique de déséthylchloroquine ng / mL était supérieure à la MEC de ng / La dernière étude publiée dans la même région a montré que la primaquine était administrée avec du CQ, ce qui peut avoir masqué l’émergence de récidives par jour. étude présente, l’effet confusionnel de la primaquine activité de stade asexué a été évitée en administrant le médicament à la fin de la période de suivi, de se concentrer uniquement sur l’évaluation des principaux schizontocides associés résultats in vitro associés soulignent le fait que tandis que les valeurs IC pour CQ étaient généralement faibles médiane, ng / mL, certains isolats présentaient des valeurs relativement élevées Les tests de sensibilité aux médicaments ont été effectués seulement chez une faible proportion de patients, et par Udy était sous-évalué pour évaluer les corrélats in vivo-ex vivo. Cependant, dans les parasites qui pouvaient être testés,% d’isolats avaient une sensibilité réduite à CQ IC & gt; En conclusion, nos résultats suggèrent que l’efficacité de CQ sur la frontière nord-ouest de la Thaïlande est en déclin. DP est une alternative appropriée dans le traitement des infections à P. vivax dans ce domaine, bien que d’autres études soient en cours. nécessaire pour définir la meilleure façon de combiner ce traitement avec une thérapie antirelapse appropriée primaquine

Remarques

Remerciements

Nous remercions tous les patients et le personnel de toutes les cliniques SMRU de l’Unité de recherche sur le paludisme de Shoklo qui ont participé à cette étude.

Aide financière

Holley Pharm a fourni un soutien financier pour l’étude et a fait don de la dihydroartémisinine-pipéraquine, mais n’a joué aucun rôle dans la planification, la conception et la conduite de l’étude, ni dans l’analyse et l’interprétation des résultats ou l’écriture du manuscrit. de la Médecine Tropicale, Université Mahidol Cette enquête faisait partie du Wellcome Trust Mahidol University Programme de recherche en médecine tropicale d’Oxford, soutenu par le Wellcome Trust of Great Britain

Conflits d’intérêts potentiels

Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent comme pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués

Contributions d’auteur

A P P, K M L, E A et F N ont mené l’essai; R P a analysé les données; B R et K S ont effectué les tests in vitro; N L a mesuré les concentrations de médicament; P S, E A, N J W et F N ont conçu le protocole et supervisé l’étude; tous les auteurs ont contribué à l’interprétation des données et à l’écriture du manuscrit