Le traitement à la rosuvastatine réduit les marqueurs d’activation des monocytes chez les sujets infectés par le VIH sous thérapie antirétrovirale

Contexte Les statines, ou -hydroxy-méthylglutaryl coenzyme A inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, ont des effets anti-inflammatoires indépendants de leurs propriétés hypolipémiantes. Malgré la thérapie antirétrovirale suppressive ART, des niveaux élevés d’activation immunitaire et d’inflammation persistent souvent. Traitement de l’os malsain avec rosuvastatine dans le VIH L’étude SATURN-VIH est une étude randomisée, à double insu et contrôlée contre placebo, conçue pour étudier les effets de la rosuvastatine mg / j sur les marqueurs du risque cardiovasculaire chez les patients infectés par le VIH traités par antirétroviraux. sujets Une analyse pré-planifiée était d’évaluer les changements dans les marqueurs de l’activation immunitaire à la semaine Sujets avec cholestérol à lipoprotéines de basse densité & lt; mg / dL et activation immunitaire accrue% CDCDHLA-DR ≥%, ou protéine C réactive haute sensibilité plasmatique ≥ mg / L ont été randomisés pour recevoir rosuvastatine ou placebo Nous avons mesuré les CD et CD solubles plasmatiques et les marqueurs cellulaires des proportions d’activation des monocytes des monocytes Après des semaines de rosuvastatine, nous avons trouvé des diminutions significatives des taux plasmatiques de CD soluble% vs%, P = et dans des proportions de facteur tissulaire positif Ces résultats étaient indépendants de l’effet hypolipidémiant et de l’utilisation d’inhibiteurs de la protéase. La rosuvastatine n’a pas entraîné de changements dans les niveaux d’activation des cellules TConclusions Le traitement par la rosuvastatine a abaissé efficacement les marqueurs de l’activation des monocytes chez les sujets infectés par le VIH sous thérapie antirétroviraleNombre d’essais cliniques NCT

VIH, monocytes, facteur tissulaire, rosuvastatine L’inflammation et l’activation immunitaire peuvent contribuer à la progression des maladies cardiovasculaires dans la population générale Les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine VIH présentent un risque plus élevé de MCV que les témoins non infectés et chez les sujets infectés par le VIH, les marqueurs de l’inflammation, de l’activation immunitaire et de la coagulation sont associés à la mortalité, la progression du VIH, les maladies vasculaires et le diabète Les facteurs d’inflammation et de risque cardiovasculaire restent incertains. ont été attribués à des co-infections avec des agents tels que le cytomégalovirus , à la persistance de la réplication du VIH dans les sites sanctuaires , par exposition aux lipides bioactifs , aux cytokines homéostatiques , et aux éléments microbiens traversés par un intestin endommagé. les monocytes peuvent contribuer à l’inflammation et aux maladies cardiovasculaires Trois sous-ensembles de monocytes peuvent être identifiés sur la base des expressions CD et CD sion Les monocytes CDCD traditionnels engloutissent et présentent l’antigène Patrocinant les monocytes CDDimCD à l’endothélium vasculaire et reconnaissent les produits viraux; monocytes CDCD inflammatoires produisent des niveaux élevés de cytokines inflammatoires en réponse aux produits bactériens Les proportions de monocytes provenant de donneurs infectés par le VIH et de donneurs non infectés ayant récemment présenté un événement coronarien aigu sont enrichies pour les monocytes inflammatoires et patrocinaux. phénotype procoagulant Soluble CD sCD, marqueur de l’activation des monocytes, est un prédicteur indépendant de mortalité chez les sujets infectés par le VIH et a été associé à une progression plus rapide de la maladie vasculaire, mesurée par l’épaisseur intima-média carotidienne. marqueur d’activation des macrophages CD sCD soluble associé à des plaques non calcifiées dans les artères coronaires et à une inflammation artérielle chez les sujets infectés par le VIH Ces marqueurs établissent un lien entre l’activation des cellules myéloïdes et le risque cardiovasculaire. l’activation dans la maladie traitée par le VIH est une priorité de recherche en cours Statines, ou -hydroxy inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, ont des effets anti-inflammatoires au-delà de ceux liés à l’abaissement du cholestérol Plusieurs études sur les statines ont été réalisées chez des sujets infectés par le VIH, mais la plupart concernaient les effets des statines sur les lipides. sur la virémie VIH Récemment, l’administration d’une dose élevée d’atorvastatine a modérément réduit la proportion de cellules T CD exprimant HLA-DR chez des sujets infectés par le VIH qui ne recevaient pas de traitement antirétroviral. ART Dans notre étude actuelle, l’athérosclérose Les sujets infectés par le VIH qui subissaient un traitement antirétroviral efficace et présentaient des taux normaux de cholestérol LDL à lipoprotéines de basse densité, mais dont les niveaux d’inflammation et d’activation immunitaire étaient élevés, ont été randomisés pour recevoir de la rosuvastatine en mg par jour ou en association avec la rosuvastatine. placebo Nous présentons les résultats d’une analyse secondaire préspécifiée visant à évaluer les effets de l’administration de statines sur les marqueurs de l’activité immunitaire. sur et l’inflammation, y compris les niveaux plasmatiques de marqueurs d’activation monocytes / macrophages sCD et sCD, et les proportions de lymphocytes T activés et les monocytes

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Étudier le design

SATURN-HIV est une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, conçue pour mesurer l’effet de la rosuvastatine sur les marqueurs du risque cardiovasculaire, de la santé du squelette et de l’activation immunitaire dans la maladie VIH. du centre hospitalier universitaire de Cleveland, Ohio, et tous les sujets ont signé un consentement écrit avant l’inscription La randomisation a été menée par le pharmacien expérimental du cas: rosuvastatine active mg par jour vs placebo correspondant La randomisation a été stratifiée par inhibiteur de la protéase. placebo ont été fournis par AstraZeneca Tous les sujets étaient âgés de ≥ ans, sans maladie coronarienne connue ou diabète, et sous ARV stable pendant au moins des mois et une durée cumulée d’ART d’au moins mois, avec HIV-RNA HIV-RNA & lt; copies / mL et cholestérol LDL à jeun niveau de LDL-C ≤ mg / dL et taux de triglycérides à jeun de ≤ mg / dL Les sujets étaient exclus s’ils avaient des antécédents d’infarctus du myocarde, étaient enceintes ou allaitaient, ou avaient une condition inflammatoire active ou contrôlée Les critères d’entrée supplémentaires incluaient soit une augmentation de l’activation des cellules T, identifiée comme la proportion de cellules T CD exprimant CDHLA-DR ≥%, ou des niveaux de protéine C-réactive à haute sensibilité hs-CRP ≥ mg / L le seuil d’activation% a été déterminé sur la base de nos données antérieures reliant ce niveau d’activation immunitaire à un risque plus élevé d’échec immunologique et au fait que% représentait environ% du niveau « normal » de sujets sains infectés par le VIH a été sélectionné en fonction des critères établis dans l’essai sur les statines de JUPITER

Évaluations d’études

Lors de la visite de dépistage initiale, les données démographiques autodéclarées et les antécédents médicaux ont été obtenus avec un examen physique ciblé comprenant des mesures de taille et de poids. Le sang a été prélevé après une heure pour les lipoprotéines et hs-CRP. A l’entrée, une prise de sang à jeun a été obtenue pour un profil lipidique et pour la mesure des marqueurs solubles de l’activation immunitaire, les taux d’ARN VIH et les numérations cellulaires CD ont été obtenus comme suit: partie des soins de routine

Préparation de sang / échantillon

Des échantillons de sang total ont été recueillis dans des tubes contenant de l’acide éthylènediaminetétraacétique. Des échantillons de PBMC de cellules mononucléaires de sang périphérique ont été séparés par centrifugation avec Ficoll-Hypaque et cryoconservés jusqu’à analyse par lots. Le plasma a été isolé par centrifugation pendant minutes à g. décongelé une fois et analysé par lots

Cytométrie en flux

Activation du sous-ensemble des monocytes

Des échantillons de μL de sang total ont été incubés pendant quelques minutes sur de la glace avec du tampon FACS Lyse BD Biosciences, San Diego, Californie, puis lavés dans du tampon phosphate salin tamponné avec% de sérumalbumine bovine et% d’azoture de sodium. , sur de la glace, puis lavés dans du tampon et fixés en% paraformaldehyde Les sous-ensembles de monocytes ont été identifiés par taille, granularité et par expression de CD et CD Isotype gating a été utilisé pour identifier l’expression positive des marqueurs de surface. coloration des cellules avec des anticorps marqués au fluorochrome: facteur anti-tissu TF; isothiocyanate de fluorescéine [FITC], American Diagnostica, Stamford, Connecticut, anti-CD Pacific Blue, anti-CD phycoérythrine [PE], tous deux de BD Pharmingen, San Diego, Californie

Activation des cellules T

La proportion de cellules T activées requise pour le dépistage a été déterminée par des analyses d’échantillons de sang total fraîchement collectés, traitées comme les cellules T ci-dessus ont été identifiés par taille et granularité et par l’expression positive de CD et l’activation des cellules T CD ou CD a été mesurée. anti-CD PE, anti-HLA-DR FITC, anti-CD complexe de protéine de chlorophylle de péridinine anti-CD allophycocyanin-cy, anti-CD allophycocyanine, tous de BD BiosciencesAssessment de l’activation des cellules T pour les points d’entrée et de la semaine a été réalisée par Comparaison des marqueurs de lymphocytes T décrits ci-dessus, l’analyse d’échantillons de PBMC congelés comprenait également une coloration pour la viabilité cellulaire Live / Dead Violet, Pacific Blue et un marqueur d’activation supplémentaire, PD-PE-Cy, BD PharmingenMonocytes ont été analysés en temps réel en utilisant un cytomètre de flux Miltenyi MACS Quant MiltenyiBiotec, BergischGladbach, Allemagne MACS Q La première évaluation de l’activation des cellules T pour le dépistage / enrôlement a été réalisée en utilisant un cytomètre de flux LSR II Becton-Dickinson, San Jose, Californie et la version du logiciel FACSDiva BD Biosciences L’activation longitudinale des lymphocytes T a été réalisée. analysés sur les échantillons de QuantPlasma ont été recueillis au départ et à la semaine Les niveaux de sCD et sCD ont été mesurés en utilisant des kits de dosage immuno-enzymatique Quantikine R & D Systems, Minneapolis, Minnesota

Méthodes statistiques

Il s’agissait d’une analyse prédéfinie et pré-planifiée pour évaluer les changements des marqueurs de l’activation des lymphocytes et des monocytes. Toutes les analyses ont été initialement effectuées en utilisant des principes d’intention de traiter basés sur une assignation de traitement aléatoire utilisant toutes les données disponibles. Les analyses As-traitées ignorées ne différaient pas des analyses en intention de traiter; Les données continues sont décrites par les médianes et les intervalles interquartiles, et les variables nominales sont décrites avec des fréquences et des pourcentages. Les variables normales ont été comparées en utilisant χ Les mesures continues ont été testées pour la normalité Pour les comparaisons entre groupes au départ et les changements de la ligne de base aux semaines, les variables normalement distribuées ont été comparées à l’aide de tests t et les variables non distribuées ont été comparées à l’aide des tests de Wilcoxon. les changements de groupe de la ligne de base aux semaines, les variables normalement distribuées ont été comparées avec un test t apparié, et les variables non distribuées ont été comparées avec le test de Wilcoxon

RÉSULTATS

Les caractéristiques de base

Deux cent deux patients ont été examinés pour l’inscription; les patients ont échoué au dépistage, entraînant l’inscription des patients entre mars et août dans l’étude SATURN-VIH n = dans le bras rosuvastatine, n = dans le bras placebo, Figure Les informations démographiques et les caractéristiques de base sont affichées dans le tableau; les indices étaient similaires entre les groupes Dans l’ensemble, l’âge médian des patients était de plusieurs années; % étaient des hommes, et% étaient afro-américains,% étaient blancs, et% était hispanique. Les marqueurs d’activation immunitaire de base étaient également similaires entre les groupes, sauf pour la proportion de monocytes CDDimCD exprimant TF bras statine =%, bras placebo =%, P = ; Table ; cette différence a été contrôlée dans l’analyse de la semaine Il n’y avait aucune différence dans le nombre de sujets de chaque groupe sur la statine antihypertensive: n = vs placebo: n =, P = et seul sujet était sur un médicament contre le diabète à la base Sept sujets avaient actif statine de l’hépatite B: n = vs placebo: n =, P =, et les sujets avaient une hépatite C statine active: n = vs placebo: n =, P =

Tableau Données de base démographiques, virologiques et immunologiques Caractéristique Statine n = Placebo n = Âge, y – Sexe masculin%% Race afro-américaine%% Indice de masse corporelle, kg / m – Fumeurs actuels%% Hépatite active B%% Hépatite active C%% Score de risque de Framingham – – Nombre de CD, cellules / μL – – Nombre de CD de Nadir, cellules / μL – – ARN du VIH & lt; copies / mL%% Durée du diagnostic du VIH, mo- – Durée du traitement antirétroviral, mo – – Sur PI à l’entrée%% Durée du PI, mo – CDCDHLA-DR,% – – CDCDHLA-DR,% – – CD soluble, ng / mL – – CD soluble, ng / mL – – monocytes CDCD,% – – monocytes CDDimCD,% – – CDCDTF,% – – CDDimCDTF,% – – Caractéristique statine n = Placebo n = Âge, y – – Sexe masculin% % Race afro-américaine%% Indice de masse corporelle, kg / m – – Tabagisme actuel%% Hépatite active B%% Hépatite active C%% Framingham Risque Score – – Nombre de CD, cellules / μL – – Nombre de CD Nadir, cellules / μL – – VIH-ARN & lt; copies / mL%% Durée du diagnostic du VIH, mo- – Durée du traitement antirétroviral, mo – – Sur PI à l’entrée%% Durée du PI, mo – CDCDHLA-DR,% – – CDCDHLA-DR,% – – CD soluble, ng / mL – CD soluble, ng / mL – monocytes CDCD, monocytes CDDimCD% – CDCDTF,% CDDimCDTF,% – Les données sont rapportées comme intervalle interquartile médian sauf indication contraire Les pourcentages médians de CDCDHLA Les cellules -DR rapportées dans ce tableau sur l’étude sont basées sur les résultats des échantillons de cellules mononucléaires de sang périphérique décongelés; les pourcentages utilisés pour le criblage ont été générés à partir d’échantillons de sang entier frais. Les valeurs générées à partir d’échantillons décongelés sont notoirement inférieures à celles provenant d’échantillons frais; ceci explique pourquoi les valeurs médianes affichées ici sont inférieures au seuil d’échec d’écran de% Abréviations: ART, thérapie antirétrovirale; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; PI, inhibiteur de protéase; TF, facteur tissulaireView Large

Figure Vue largeTélécharger Diagramme d’inscription des patients Deux cent deux patients ont été examinés pour l’inscription; les patients ont échoué au dépistage, ce qui a entraîné l’inclusion des patients n = dans le bras rosuvastatine, n = dans le bras placebo * Niveau de protéine C-réactive à haute sensibilité & lt; mg / L ** CD Expression des lymphocytes T CD et HLA-DR †% † Patient présentant un score coronarien très élevé par tomodensitométrie le même jour que le dépistage, considéré comme contraire à l’éthique pour que le patient soit randomisé au placebo Abréviations : CrCL, clairance de la créatinine; Le VIH, le type de virus de l’immunodéficience humaine; hs-CRP, protéine C-réactive à haute sensibilité; LDL, lipoprotéine de basse densité; LFT, tests de la fonction hépatique; TG, triglycéridesFigure View largeTélécharger la diapositive Organigramme d’inscription des patients Deux cent deux patients ont été examinés pour l’inscription; les patients ont échoué au dépistage, ce qui a entraîné l’inclusion des patients n = dans le bras rosuvastatine, n = dans le bras placebo * Niveau de protéine C-réactive à haute sensibilité & lt; mg / L ** CD Expression des lymphocytes T CD et HLA-DR †% † Patient présentant un score coronarien très élevé par tomodensitométrie le même jour que le dépistage, considéré comme contraire à l’éthique pour que le patient soit randomisé au placebo Abréviations : CrCL, clairance de la créatinine; Le VIH, le type de virus de l’immunodéficience humaine; hs-CRP, protéine C-réactive à haute sensibilité; LDL, lipoprotéine de basse densité; LFT, tests de la fonction hépatique; TG, triglycérides

Sujet Disposition et données de sécurité

Onze sujets statine; Le placebo s’est retiré avant l’analyse de la semaine: était secondaire à la perte de suivi Un sujet s’est retiré en raison d’un événement indésirable potentiel le jour de l’étude, les myalgies de grade conduisant à refuser de poursuivre l’étude ou de se présenter au suivi. le groupe statine a arrêté le traitement à la semaine en raison d’une hospitalisation pour hydratation secondaire à myalgie de grade sans rhabdomyolyse ou compromission rénale, mais a continué à être suivi de l’étude, tous les myalgies ont été résolues rapidement après l’arrêt du traitement. et semaines: a commencé sur l’abacavir à la place de la didanosine et a arrêté la lamivudine / zidovudine et a commencé l’emtricitabine / ténofovir et le maraviroc. Un sujet a arrêté le traitement antirétroviral et avait un taux d’ARN du VIH de & gt; copies / ml en semaines, mais il n’y avait pas de différence statistique dans le nombre de sujets avec un taux d’ARN-VIH indétectable entre la ligne de base et les semaines dans le groupe% et% dans les groupes statine et placebo, respectivement. – Les niveaux d’ARN, ni les numérations de lymphocytes T CD, ou leurs changements, étaient significativement différents entre les groupes à des semaines

Changements dans les niveaux de lipides à jeun

Les profils lipidiques dans le groupe rosuvastatine ont changé par semaine, avec des augmentations significatives des lipoprotéines HDL à haute densité; augmentation relative par rapport aux valeurs initiales =%, P = et diminutions des LDL -%, P & lt; et triglycérides -%, P & lt; les niveaux Les patients recevant le placebo n’ont pas eu de changements significatifs dans ces indices HDL =%, P =; LDL =%, P =; et triglycérides =%, P =

Changements dans les marqueurs solubles de l’activation des monocytes

Il n’y avait pas de différence significative dans les concentrations plasmatiques hebdomadaires de CDS entre les groupes. l’administration de rosuvastatine a réduit les taux de sCD de% par rapport aux valeurs initiales, alors que les sujets recevant le placebo ont présenté une augmentation de% des taux de sCD p =; Figure A Les diminutions du sCD induites par la rosuvastatine étaient faiblement associées à la diminution du taux de C-LDL, mais ce n’était pas statistiquement significatif. R =, P =

Tableau Récapitulatif Données des marqueurs plasmatiques et d’activation / d’activation de l’inflammation Statine n = Placebo n = P Valeur entre les groupes Médiane Q, Q à l’intérieur du groupe P Valeur Médiane Q, Q à l’intérieur du groupe Valeur Activation lymphocytaire CDCDHLA-DR,% -% – , -% -, CDCD,% -% -,% -, CDCDHLA-DRPD,% -% -,% -, CDCDHLA-DR,% -% -, -% -, CDCD,% -% -, -% – , CDCDHLA-DRPD,% -% -, -% -, Activation des monocytes Soluble CD, ng / mL -% -, -% -, CD soluble, ng / mL -% -, -% -, monocytes CDCD,% -% -, -% -, monocytes CDDimCD,% -% -,% -, CDCDTF,% -% -, -% -, CDDimCDTF,% -% -, – -% -, marqueurs d’activation Statine n = Placebo n = P Valeur Entre les groupes Médiane Q, Q dans-groupeP Valeur Médiane Q, Q dans-groupeP Valeur Activation lymphocytaire CDCDHLA-DR,% -% -, -% -, CDCD,% -% -,% -, CDCDHLA-DRPD,% -% -,% -, CDCDHLA-DR,% -% -, -% -, CDCD, % -% -, -% -, CDCDHLA-DRPD,% -% -, -% -, Activation des monocytes CD soluble, ng / mL -% -, -% -, CD soluble, ng / mL -% -, -% -, monocytes CDCD,% -% -, -% -, monocytes CDDimCD,% -% -,% -, CDCDTF,% -% -, -% -, CDDimCDTF,% -% -, – -% -, Échantillons de plasma Les sous-ensembles de monocytes ont été identifiés dans des échantillons de sang entier frais en utilisant la taille et la granularité, et par l’expression de CD et CD Monocyte expression du facteur tissulaire a été mesurée en même temps. l’activation des cellules a été réalisée en comparant l’expression des marqueurs de surface CD, HLA-DR et PD- sur des échantillons de cellules mononucléées de sang périphérique cryopréservés à partir de la ligne de base et de la semaine pour chaque patient Les échantillons ont été décongelés et analysés par lots. Les valeurs médianes et les plages interquartiles sont rapportées.

Les échantillons plasmatiques ont été décongelés et les niveaux de CD sCD solubles ont été mesurés par dosage immuno-enzymatique A, les patients recevant un traitement par statine présentaient une réduction relative des taux de CDS par rapport aux valeurs initiales, alors que les patients recevant le placebo avaient une augmentation des taux de CDS%, et cette différence était significative entre les groupes P = B, l’expression du facteur tissulaire TF sur les monocytes CDDimCD en patrouille était également réduite par traitement statine -%, et ce changement différait significativement du changement mesuré dans le bras placebo, Le traitement par la statine réduit les niveaux d’activation des monocytes. Les échantillons plasmatiques ont été décongelés et les niveaux de DC sCD solubles ont été mesurés par dosage immuno-enzymatique A, les patients recevant un traitement par statine présentaient une réduction relative du taux sCD. placebo avait une augmentation des niveaux de CDS%, et cette différence était significative entre les groupes P = B, l ‘expression du facteur tissulaire TF sur les monocytes CDDimCD en patrouille a également été réduite par un traitement par statines -%, et ce changement différait significativement du changement mesuré dans le bras placebo, P =

Changements dans les marqueurs cellulaires de l’activation des monocytes et des lymphocytes

Nous n’avons pas détecté de changements dans la représentation proportionnelle des sous-ensembles de monocytes entre les groupes rosuvastatine et placebo. La proportion de monocytes totaux exprimant TF a diminué significativement dans le groupe statine -%, P =, mais pas dans le bras placebo -%, P =; la différence entre les groupes de traitement n’a pas atteint la signification P = Parmi les sous-groupes monocytaires individuels, les sujets recevant la rosuvastatine ont une plus grande réduction de la proportion de monocytes TFCDDimCD que la réduction observée chez les sujets recevant le placebo -% vs -% , P =; Figure B Cette réduction de la proportion de monocytes TF en patrouille n’était pas corrélée avec la diminution observée des taux plasmatiques de LDL-C r =, P = Comme indiqué dans le tableau, le traitement par statine n’entraînait pas de modification des marqueurs d’activation des lymphocytes T CD, HLA -DR, PD sur les cellules T CD ou CD

Effet du traitement par les statines dans le sous-ensemble des sujets recevant des IP

Parmi les sujets du bras rosuvastatine, recevaient un régime à base d’IP Les sujets traités par rosuvastatine recevant un traitement antirétroviral à base d’IP présentaient une diminution statistiquement significative de la proportion de cellules CDDimCD par rapport au changement mesuré chez les sujets traités par statine ne recevant pas d’IP. ARV -% vs%, par rapport à la ligne de base, P =; Figure A En comparant les changements dans les proportions de ces cellules entre les bras actif et placebo parmi les sujets recevant un régime à base d’IP, il y avait une tendance vers l’importance statine: -%, placebo:%, P =, suggérant que la diminution la proportion de ces cellules était liée au traitement par statines et non au traitement par PI Il n’y avait pas de différences statistiquement significatives dans tout autre marqueur de l’activation immunitaire entre les sujets traités par rosuvastatine recevant un traitement à base d’IP vs ceux ne recevant pas d’IP. les changements entre les groupes de traitement chez les sujets recevant un traitement antirétroviral à base d’IP ont révélé une tendance à des différences significatives entre les niveaux de DCS -% vs%, P = et la proportion de monocytes inflammatoires exprimant TF -% vs -%, P =; il y avait des différences significatives dans les changements dans les proportions de monocytes TF -% vs%, P = et les proportions de monocytes totaux TF -% vs -%, P = entre les sujets recevant la rosuvastatine et le placebo, respectivement ART, il y avait aussi une différence significative dans le changement dans les niveaux de sCD -% vs -%, P = entre les bras de traitement

Figure Vue largeTéléchargement de diapositiveRosuvastatin-traités recevant un inhibiteur de protéase Le régime de thérapie antirétrovirale a eu une diminution statistiquement significative de la proportion de cellules CDDimCD Les sous-ensembles de monocytes ont été identifiés dans des échantillons de sang entier frais en utilisant la taille et la granularité. Les proportions de monocytes CDDimCD en patrouille ont été réduites chez les patients recevant un traitement antirétroviral à base d’IP -%, mais pas chez les patients recevant un TAR non basé sur PI, P = Figure View largeTéléchargement de diapositiveRosuvastatine sous traitement antirétroviral à base d’IP Les sous-groupes de monocytes ont été identifiés dans des échantillons de sang entier frais en utilisant la taille et la granularité, et par l’expression de CD et CD Les proportions de monocytes CDDimCD en patrouille ont été réduites chez les patients recevant un traitement antirétroviral à base d’IP. -%, mais pas chez les patients recevant des non-IP ART%, P =

DISCUSSION

L’étude SATURN-VIH est un essai clinique à double insu, randomisé, contrôlé par placebo avec une analyse secondaire préspécifiée visant à évaluer les effets du traitement par rosuvastatine mg / j sur les marqueurs de l’activation immunitaire chez les sujets infectés par le VIH sous TARV stable. Nous rapportons que le traitement par la rosuvastatine, comparé au placebo, réduit significativement la proportion de monocytes CDDimCD circulant circulant en TF. Le facteur tissulaire peut initier la voie de coagulation extrinsèque Diminuer l’expression du TF sur les monocytes en patrouille peut avoir une importance particulière pour le risque cardiovasculaire Nous avons précédemment rapporté que les monocytes TF sont directement liés aux taux plasmatiques de D-dimères , liant potentiellement l’activation des monocytes à la coagulation chez les sujets infectés par le VIH. L’expression de TF est augmentée sur les monocytes circulants chez les personnes non infectées par le VIH avec un événement coronarien aigu récent s La réduction induite par les statines de l’expression de TF n’est pas complètement nouvelle; Owens et al ont rapporté que le traitement simvastatine réduit l’expression de TF sur les monocytes chez les souris et les singes hypercholestérolémiques. Le traitement par Simvastatine diminue l’expression des récepteurs Toll sur les monocytes et altère la signalisation en aval de ce récepteur , incluant la régulation positive du facteur de transcription de Kruppel. ], un régulateur négatif de l’expression de TF Dans notre étude, la réduction de l’expression de TF après rosuvastatine était indépendante de la diminution de LDL-C, soutenant la littérature démontrant la modulation indépendante des lipides de l’activation immunitaire par les statines une réduction significative des monocytes TF dans les sous-ensembles CDCD et CDCD inflammatoires traditionnels en comparant les groupes placebo et statine, nous avons trouvé une réduction de l’expression de TF sur ces sous-ensembles de monocytes chez les sujets dans le bras statine; Cette tendance intra-groupe suggère que des différences peuvent devenir apparentes à la fin des études sur le traitement par statine chez les sujets infectés par le VIH, principalement sur la réduction de la virémie, et des résultats mitigés Récemment, l’atorvastatine a fortement réduit les proportions de HLA Nous n’avons pas trouvé que le traitement par la rosuvastatine réduisait l’activation des cellules T, mais tous les sujets traités par SATURN-VIH recevaient un traitement antirétroviral, ce qui pourrait expliquer la différence entre les études. Le CD soluble, marqueur de l’activation des monocytes, est un prédicteur indépendant de la mortalité chez les sujets infectés par le VIH et une réduction de cette ampleur des taux de CDS peut être cliniquement importante, en% la diminution de la DCS était associée à une diminution estimée en% des événements morbides non liés au sida ou à la mort, d’après les résultats d’une étude menée sur des sujets virologiquement réprimés cts La réduction des taux de CDS que nous signalons avec le traitement par la rosuvastatine est considérable. Auparavant, l’initiation d’un traitement ARV à base d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse n’abaissait pas les taux de DCS; cependant, chez les sujets recevant un TAR à base de raltégravir, les taux de CDS ont diminué de% ng / mL , une diminution similaire à la diminution rapportée ici -%, ng / mL Nos résultats suggèrent que l’administration de rosuvastatine à des sujets infectés par le VIH peut avoir un effet significatif, et potentiellement cliniquement important, sur l’activation immunitaire L’étude est en cours et permettra d’évaluer si ces changements seront associés à l’amélioration des indices de risque de maladie cardiovasculaire chez ces patients. La thérapie thérapeutique peut apporter une multitude de bénéfices cliniques. observé dans l’activation immunitaire peut expliquer au moins partiellement les diminutions de la mortalité , des événements non liés au SIDA , et des lymphomes non hodgkiniens rapportés dans des études épidémiologiques du traitement par statine dans l’infection par le VIH. Population séropositive: personnes sous TARV stable avec un ARN-VIH faible ou indétectable, C-LDL normal et activation immunitaire accrue au départ. La sensibilité à la population VIH dans son ensemble devrait être déterminée dans d’autres études. En outre, des semaines de traitement peuvent être insuffisantes pour observer des changements significatifs dans de nombreux marqueurs d’activation immunitaire; une étude antérieure sur l’atorvastatine a cependant révélé des changements significatifs dans les marqueurs d’activation des lymphocytes T après des semaines . En outre, cette étude en cours évaluera les effets à long terme du traitement par les statines. sur les deux marqueurs d’activation immunitaire et les indices de risque de maladie cardiovasculaire

Remarques

Contributions des auteurs NTF, JR et BC ont effectué des expériences NS, DL, MML, et GAM ont obtenu des échantillons de patients SMD et YJ ont fourni un soutien statistique Tous les auteurs ont contribué à l’analyse des données et à l’écriture du manuscritFinancial support Ce travail a été soutenu par le National Institutes of Health Les médicaments d’étude et le placebo correspondant ont été donnés par AstraZenecaPotential conflits d’intérêts GAM est consultant et conférencier et a reçu un financement de recherche de Bristol-Myers Squibb , GlaxoSmithKline, Gilead, Merck et Tibotec GAM préside actuellement un comité de surveillance de la sécurité des données pour une étude financée par Pfizer. Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels d’intérêts. le contenu du manuscrit a été divulgué