Lipopolysaccharide: une endotoxine ou une hormone exogène

Les modèles conventionnels de la pathogenèse de la septicémie supposent que les microorganismes ou leurs produits sont nécessairement nuisibles à l’hôte. En revanche, une perspective évolutionniste suggère que les interactions hôte-microbienne sont un modèle symbiotique et que la maladie résulte de la perturbation d’un état homéostatique mutuellement bénéfique Lipopolysaccharide LPS des bactéries gram-négatives est un déclencheur prototypique du sepsis et une cible pour le développement de nouvelles thérapeutiques Les mécanismes biologiques sous-jacents à la reconnaissance et la réponse au LPS sont plus caractéristiques d’une hormone que d’une toxine Tous les mammifères portent des réserves endogènes de LPS et exprimer des protéines porteuses dédiées, un complexe récepteur cellulaire, et des mécanismes qui antagonisent spécifiquement la réponse au LPS Disruption de n’importe quel composant de ce système de reconnaissance complexe compromet les défenses de l’hôte contre l’infection par des microorganismes exogènes. sa neutralisation peut être efficace Il en résulte soit un avantage soit un préjudice

L’un des changements les plus importants que nous puissions faire est de remplacer la métaphore de la guerre du XX e siècle par la description des relations entre les humains et les agents infectieux. Une métaphore plus écologiquement informée, qui inclut la vision germicide de l’infection, pourrait être plus féconde. font également partie du génome du superorganisme avec lequel nous engageons le reste de la biosphère – Joshua Lederberg Les interactions entre les mondes animal et microbien sont intimes, complexes et vitales pour la bonne santé des deux Plus que cela, ils ont été d’une évolution fondamentale importance Au cours de près d’un milliard d’années, l’accommodation mutuelle du microorganisme et de l’hôte multicellulaire a permis à chacun de survivre et de s’adapter à un environnement changeant. Les processus fondamentaux de la respiration cellulaire chez les eucaryotes et de la photosynthèse chez les plantes sont possibles seulement en raison de la présence dans la cellule d’un parasite microbien – la mitochondrie dans le premier et le chloroplaste dans la tter L’évolution des organismes multicellulaires n’était possible qu’à cause des parasites intracellulaires microbiens. Cette relation symbiotique complexe a eu un côté plus sombre. Les microorganismes sont le déclencheur d’un large éventail de maladies humaines, des infections parasitaires et du paludisme aux infections aiguës chez l’hôte traumatisé. L’intensité de cette lutte sur le temps de l’évolution est inscrite dans le génome humain dans des mutations génétiques, telles que celles responsables de l’hémoglobine S ou de la thalassémie, qui sont des maladies chroniques, telles que l’ulcère gastroduodénal, le cancer et la coronaropathie. ont permis aux populations humaines locales de survivre dans des zones où le paludisme est endémique On le voit également dans le développement de systèmes complexes d’immunité innée qui permettent à l’hôte de répondre à une menace aiguë, souvent en exploitant les caractéristiques uniques de cette menace. l’avantage de la survie, tout comme les micro-organismes ont utilisé la même stratégie défensive et subversiveThis tensio infiniment fascinant n entre les supercordes du monde vivant – motivés pour chacun par le besoin de survivre et la nécessité de répondre aux menaces extérieures pour le faire – définit le biome de la planète Pour le médecin, dont la loyauté repose sur les intérêts immédiats de l’espèce Homo sapiens, il est trop facile de perdre de vue notre héritage évolutionnaire et de chercher la victoire, plutôt que l’accommodation, dans l’approche des ravages de la maladie humaine. Pourtant inhérent au concept de sepsis – défini comme la réponse de l’hôte à l’infection – le noyau de la prise de conscience que les interactions hôte-microbienne sont complexes et pas forcément conflictuelles et que, bien que l’infection constitue une menace, l’hôte peut courir un risque encore plus grand en répondant à cette menace si la métaphore d’une bataille est appropriée décrire les interactions entre les humains et le monde microbien, alors le combat est moins analogue à une bataille entre nations ou idéologies qu’à la bataille plus fantaisiste des sexes – pour, des tensions tendues, chacune dépend de l’autre pour sa survie ultime Devant cet état d’interdépendance, il s’ensuit que la base biologique de cette interaction porte plus de traits d’une interaction endocrine que d’une interaction toxique Ainsi, le produit microbien cardinal endogène qui intervient L’interaction hôte-microbien-lipopolysaccharide LPS de la paroi cellulaire des bactéries gram-négatives pourrait être considérée comme un exohormone plutôt que comme une endotoxine plus courante. La distinction n’est pas simplement sémantique ou sophistique, mais pertinente pour tenter de moduler ces interactions. améliorer la santé humaine

Interactions hôtes-microbes en santé

d Les patchs de Peyer sont altérés chez des animaux exempts de germes et les animaux exempts de germes sont incapables d’induire une tolérance orale aux antigènes délivrés par voie entérale La mobilisation des cellules souches en réponse au facteur stimulant les colonies de granulocytes est altérée. La flore microbienne endogène peut modifier l’homéostasie systémique de l’hôte, mais l’interaction est vraiment symbiotique La structure et la fonction microbiennes sont également altérées par sa persistance évolutive dans la lumière gastro-intestinale Considérons le cas de l’intestin obligatoire anaerobe B thetaiotaomicron Les espèces de Bacteroides représentent environ un quart de la population bactérienne de l’intestin humain Le génome du B thétaiotaomicron comprend plusieurs gènes qui ont évolué pour hydrolyser les polysaccharides alimentaires et pour détecter les signaux de l’environnement intestinal local , reflétant son adaptation à l’environnement local du côlon Dans le même temps, la colonisation de l’intestin o Hooper et al ont utilisé des puces à ADN pour évaluer les effets de la colonisation de souris sans germe par le thêta-thiotaiomicron sur l’expression des gènes dans la muqueuse iléale. Ils ont démontré qu’il existait une colonisation iléale. associée à l’inhibition de l’expression d’ensembles de sondes et à la régulation de l’expression d’autres ensembles de sondes, y compris les gènes impliqués dans l’absorption et le métabolisme des nutriments: lipides et glucose, production de mucus, intégrité de la barrière épithéliale, métabolisme des toxines, neurotransmission et développement, et l’angiogenèse intestinale En outre, les espèces Bacteroides peuvent interagir directement modifier la fonction des cellules hôtes dans le microenvironnement de l’épithélium intestinal B thetaiotaomicron élabore un facteur soluble qui modifie la glycosylation des cellules épithéliales intestinales et peut inhiber les réponses inflammatoires cellulaires par un mécanisme consiste à renforcer le nucléaire exportation de la sous-unité nucléaire NF-κB, RelA D’autres ont montré que des souches non pathogènes d’espèces de Salmonella peuvent bloquer la dégradation de l’inhibiteur de NF-κB IκB et ainsi inhiber la translocation nucléaire de NF-κB, bloquant ainsi la transcription de NF-κB Gènes pro-inflammatoires dépendants Endosymbionts Les espèces microbiennes se trouvent non seulement dans une association extracellulaire stable avec les cellules hôtes, mais aussi comme composants intrinsèques de la structure cellulaire des organismes eucaryotes. Ces endosymbiotes diffèrent des pathogènes intracellulaires car leur présence est bénéfique pour la cellule hôte. Par exemple, les cellules de la mouche tsé-tsé abritent un endosymbiont, Wigglesworthia glossinidia, transmis par le génome maternel et produisant de la vitamine B pour la mouche. De même, les pucerons sont parasités par Buchnera aphidicola, qui joue un rôle dans la biosynthèse des acides aminés. La coévolution d’un endosymbiont et de son hôte cellulaire est associée à la perte de gènes redondants s et échange d’ADN entre l’endosymbiote et le noyau hôte, avec pour résultat que l’ADN endosymbiotique est incorporé dans le génome de l’hôte et le génome endosymbiotique est beaucoup plus petit que le plus petit génome nécessaire pour maintenir une vie indépendante noyau eucaryote est l’explication probable de l’observation que le génome humain contient & gt; L’endosymbiose sous-tend la vie et la mort des cellules eucaryotes et était un développement antique essentiel dans l’évolution des organismes multicellulaires Mitochondries, les organites cellulaires qui servent à la fois la production d’énergie et l’initiation d’une voie de programmation On pense que la mort cellulaire dans l’eucaryote provient d’un ancien parasite bactérien intracellulaire de la famille alpha-Protobacterial L’émergence de la cellule eucaryote a été possible seulement en raison des anciennes relations symbiotiques avec le monde microbien préexistant, et l’évolution de Les organismes multicellulaires ont été irrévocablement façonnés par des interactions intimes avec des bactéries qui sont devenues une composante inextricable du plus grand organisme. Les microorganismes ont été une cause majeure de maladie humaine, bien que les plus virulents soient ceux dont la présence dans l’environnement humain a été relativement récent: études de l’émergence de poly les morphismes qui confèrent la protection contre le paludisme, par exemple, montrent que ceux-ci ne sont apparus que depuis des années, concomitamment à l’émergence des sociétés agricoles Les relations entre les mondes humains et microbiens ont été avant tout mutuellement bénéfiques cependant, et est suffisamment entrelacé de sorte que les mammifères ont exploité ces interactions pour servir de composants de la défense de l’hôte innée contre les pathogènes potentiels. Du point de vue de l’hôte, les constituants de la flore endogène jouent un rôle moins analogue à celui d’une toxine qu’à celle d’une hormone

Les toxines, les hormones et la réponse cellulaire aux changements homéostatiques

La capacité d’une population cellulaire fixe à répondre à un stimulus qui peut provenir d’un site anatomique éloigné est une condition clé pour le maintien de l’homéostasie chez les organismes multicellulaires. Ce besoin est accompli par des mécanismes: transmission d’impulsions électriques via le système nerveux ou la dissémination des médiateurs moléculaires dans la circulation La terminologie utilisée pour décrire cette dernière reflète les conséquences du processus pour l’hôte plus que le mécanisme biologique distinct impliqué Une toxine du mot grec pour poison est définie comme « une substance toxique ou toxique qui est formée ou élaboré soit comme une partie intégrante de la cellule ou du tissu, comme une exotoxine extracellulaire, soit comme une combinaison des deux, au cours du métabolisme et de la croissance de certains microorganismes et certaines espèces végétales et animales supérieures « Le verbe signifiant éveiller ou mettre en mouvement est défini comme «une substance chimique, formée dans un organe ou une partie du corps d transportés dans le sang vers un autre organe ou une autre partie; les hormones peuvent altérer l’activité fonctionnelle, et parfois la structure, d’un seul organe ou tissu ou d’un certain nombre d’entre eux « Les principales différences entre hormones et toxines sont que les hormones sont un produit de l’hôte, alors qu’une toxine que l’activité d’une hormone soutient l’homéostasie, alors que celle d’une toxine est néfaste. Cependant, ces distinctions sont loin d’être absolues. Comme nous l’avons vu plus haut, la flore endogène est une partie intime de l’hôte sain et joue un rôle cardinal. homéostasie immunologique Dans le même temps, des niveaux excessifs d’hormones peuvent être nocifs, comme cela a été évident dans les cas très médiatisés de meurtres commis après l’administration de l’insuline exogène Tableau compare les toxines et les hormones

titute des organes endocriniens et souvent, mais pas nécessairement, sont libérés dans les systèmes canalaires Leurs origines sont endogènes, et la machinerie requise pour leur synthèse, leur libération et leur activité biologique est codée dans le génome humain. Une toxine classique, en revanche, est typiquement synthétisés en dehors de l’hôte, bien que la plupart des molécules biologiques deviennent toxiques si leurs concentrations dépassent largement la gamme des valeurs normales. La libération d’hormone se produit de manière régulée en réponse à un changement aigu de l’homéostasie interne, soit directement, soit par l’intermédiaire d’une hormone libératrice. L’augmentation du métabolisme cellulaire du glucose en réponse à l’augmentation des taux de glucose extracellulaire déclenche la fermeture des canaux potassiques sensibles à l’ATP membranaire, ce qui, à son tour, active les canaux calciques, ce qui entraîne une intracellulaire récurrent. afflux de calcium; cette augmentation du calcium cytosolique déclenche la libération exocytaire de l’insuline La sécrétion de cortisol par le cortex surrénal se produit en réponse à la libération de l’hormone adénocorticotrope dans l’hypothalamus; la libération d’hormone adenocorticotropic, à son tour, est déclenchée par l’hormone de libération de corticotrophine, dont la transcription et la libération est régulée par des entrées de neurones et de médiateurs inflammatoires tels que l’IL- En revanche, une exposition à des toxines est non régulée et unpredictableAlthough généralement certaines hormones telles que circulent à l’insuline Les liaisons protéiques régulent la disponibilité de leurs tissus in vivo. Plus de% de la thyroxine circulante est liée à la globuline, à la transthyrétine ou à l’albumine liant la thyroxine. hormone directe à des lits de tissus spécifiques et pour limiter l’accès aux récepteurs cellulaires De même,>% de cortisol circulant est lié à la globuline liant les corticostéroïdes ou à l’albumine ; les réductions aiguës des niveaux de ces protéines dans les traumatismes ou les maladies critiques compliquent la mesure précise des niveaux de cortisol et peuvent contribuer à altérer les réponses des organes finaux Les toxines, d’autre part, manquent de mécanismes de transport spécifiques conservés sa cible cellulaire se produit par l’engagement d’un récepteur cellulaire spécifique, dont l’engagement, à son tour, génère des signaux intracellulaires qui régulent la transcription génique. Le récepteur de l’insuline, par exemple, est une tyrosine kinase transmembranaire tétramérique composée de sous-unités α et β. , la sous-unité α réprime de façon tonique l’activité tyrosine kinase de la sous-unité β; l’engagement par l’insuline entraîne la libération de cette inhibition, la transphosphorylation des sous-unités β et la signalisation en aval par des interactions avec un ou plusieurs substrats récepteurs au moins distincts Cortisol exerce ses activités par liaison à un récepteur intracellulaire, le récepteur glucocorticoïde, qui sert comme un facteur de transcription nucléaire et module l’activité d’autres facteurs de transcription de l’ADN Le récepteur des glucocorticoïdes réside dans le cytoplasme, lié aux protéines de choc thermique La liaison cortisol entraîne la libération du récepteur de ses chaperons moléculaires et sa translocation dans le noyau. peut moduler l’expression des gènes Les toxines ne partagent pas un seul mode d’action mais exercent généralement leurs effets en usurpant des processus cellulaires autrement bénéfiques La toxine du choléra, par exemple, se lie aux gangliosides GM dans les radeaux lipidiques membranaires pour être absorbée par la cellule puis active adénylate cyclase dans la cellule épithéliale intestinale, provoquant la sécrétion e fluide et la manifestation clinique de la diarrhée Toxine A de Clostridium difficile inactive Rho par monoglucosylation et perturbe donc la cellule épithéliale cytosquelette , alors que streptococciques exotoxines pyrogènes sont des superantigènes qui se lient au récepteur des lymphocytes T et évoquent l’activation clonale massive et cytokine L’activité hormonale est hautement régulée Le cortisol, par exemple, peut agir par le biais de multiples boucles de rétroaction négative pour réguler les mécanismes de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien menant à la libération de cortisol De plus, l’activité hormonale peut être inhibée de counterhormones, par exemple, le glucagon pour contrer les effets de l’insuline ou la calcitonine pour contrer ceux de l’hormone parathyroïdienne Aucune de ces influences inhibiteurs existent pour les toxines, bien que, en évoquant une réponse immunitaire, ils peuvent être contrecarrés par antibodiesHormones spécifiques médiation homéostasie, et les résultats de la maladie lorsque l’activité hormonale tombe en dehors d’une plage optimale et est soit insuffisante ou excessive Une toxine, d’autre part, n’a pas de niveau d’activité optimal et démontre plutôt une lésion dose-dépendante de l’hôte. La distinction cardinale entre une hormone et une toxine ne dérive pas de différences dans le mécanisme d’action biologique mais des conséquences d’une telle action. action pour l’hôte En excès, une hormone peut devenir une toxine

Lps: une hormone exogène

Si la relation entre l’hôte sain et la flore indigène peut être considérée comme symbiotique, la relation entre les produits microbiens et l’hôte peut ressembler davantage à celle d’une hormone qu’à celle d’une toxine. La biologie de la réponse de l’hôte au LPS illustre ce concept. est un composant intrinsèque de la paroi cellulaire des bactéries gram-négatives, qui, à leur tour, sont des symbiotes omniprésents dans les tractus gastro-intestinaux de la plupart des animaux. Initialement identifié par le microbiologiste allemand Richard Pfeiffer à la fin du siècle, LPS est le prototypique et le meilleur. La structure de la molécule de LPS varie d’une souche de bactérie à l’autre, mais une caractéristique constante de toutes les espèces est la présence d’un fragment de lipide A toxique, lié de manière covalente. à un noyau de polysaccharide, avec ou sans oligosaccharide variable des chaînes latérales chiffre Gram négatif des infections entraînent une endotoxémie systémique Cependant en raison de la présence de grandes quantités de LPS dans la lumière intestinale et l’environnement, endotoxémie se produit également dans une variété de circonstances non infectieuses Endotoxine peut être détectée dans le sang de la majorité des patients atteints de sepsis, indépendamment de la nature de l’organisme infectant [ En fait, des taux élevés d’endotoxine sont présents chez la majorité des patients le jour de leur admission dans une unité de soins intensifs, et l’endotoxémie est associée à une sévérité non spécifique de la maladie, mesurée par Score APACHE, ainsi que la présence de l’infection à la fois gram-négatif et gram-positif et les manifestations cliniques de sepsis L’endotoxine est omniprésente dans l’environnement externe, et l’exposition peut se produire dans la fumée de cigarette ou pendant la ventilation mécanique [ ] Cette omniprésence pendant les périodes de stress physiologique aigu rappelle les modèles de libération d’hormones de stress classiques telles que le cortisol ou l’épinéphrine.

Figure Vue largeDownload slide Représentation schématique de la molécule de lipopolysaccharide, comprenant le phospholipide, lipide A, qui ancre la molécule à la paroi cellulaire bactérienne, liée de manière covalente à un noyau polysaccharidique et à la chaîne latérale oligosaccharide variable, composée de multiples répétitions oligosaccharides. la molécule de lipopolysaccharide, comprenant le phospholipide, le lipide A, qui ancre la molécule à la paroi cellulaire bactérienne, liée de manière covalente à un noyau polysaccharidique et la chaîne latérale oligosaccharide variable, composée de multiples répétitions oligosaccharidiquesL’interaction du LPS avec les cellules du système immunitaire inné hôte Les agrégats de LPS se lient aux protéines plasmatiques, par exemple l’albumine, la protéine liant le LPS [LBP] et les CD solubles qui servent à convertir les complexes d’endotoxines de plus haut poids moléculaire en particules monomères qui peuvent interagir avec les cellules hôtes Complexes liés de LPS et LBP ou sol Le complexe de LPS lié aux protéines, TLR, et une protéine accessoire, la protéine de différenciation myéloïde MD, active une voie de signalisation intracellulaire utilisant des cascades de kinases et le facteur de transcription NF- κB initier la transcription de plusieurs centaines de gènes qui contribuent au phénotype de la réponse inflammatoire systémique résultante [,,] Les détails de cette interaction sont similaires à bien des égards à ceux d’une hormone endogène dont le rôle conservateur évolutif est le soutien de l’immunité innée En particulier, la perturbation des systèmes qui facilitent la reconnaissance du LPS par l’hôte peut entraîner une altération des mécanismes immunitaires innés, au détriment de l’hôte.

par LPS-LBP, qui porte LPS libre, et le transfère au complexe récepteur LPS sur les cellules du système immunitaire inné CD est impliqué dans la reconnaissance de LPS, alors que le récepteur TLR / complexe de protéine de différenciation myéloïde MD se lie CD / LPS et résultats dans le recrutement au TLR d’une famille de protéines adaptatrices qui initient le processus de signalisation intracellulaire pour la transcription génique NF-kB, facteur nucléaire-kBFigure View largeTélécharger la lameEndotoxine de bactéries gram-négatives dans la lumière intestinale pénètre dans le corps en tant que composant de l’organisme entier ou en tant que polymères du lipopolysaccharide libre LPS Ces polymères sont dissociés par la protéine liant le LPS LBP, qui porte le LPS libre, et le transfère au complexe du récepteur LPS sur les cellules du système immunitaire inné CD est impliqué dans la reconnaissance de LPS, alors que le complexe TLR / récepteur de la protéine de différenciation myéloïde MD du récepteur Toll se lie au CD / LPS et entraîne le recrutement au TLR d’une famille de protéines adaptatrices itié le processus de signalisation intracellulaire pour la transcription génique NF-kB, l’exposition au facteur nucléaire-kBLPS provient des réserves endogènes LPS est un produit microbien; cependant, il se trouve dans tous les hôtes mammifères en raison de la présence de la flore indigène gram-négative du tractus gastro-intestinal. L’absorption de l’endotoxine intestinale peut provoquer une endotoxémie pendant les stress physiologiques aigus, tels que l’exercice vigoureux ou la reprise de l’alimentation Une endotoxémie systémique a été documentée après de multiples traumatismes mais aussi après une fracture de la cheville ou une coloscopie , suggérant que le LPS est facilement absorbé par l’intestin. Bien que l’endotoxine ne soit pas produite par les cellules humaines, elle Contrairement aux hormones classiques, comme le cortisol, il n’existe pas de facteur de libération des endotoxines capable de réguler l’absorption des endotoxines. D’un autre côté, le LPS lui-même peut être considéré comme un facteur de libération des endotoxines. libérant des hormones de l’intestin en réponse à des modifications physiologiques du flux splanchnique et capable de déclencher la libération de cytokines provenant de cellules du système immunitaire innéLPS a une protéine porteuse dédiée LBP est une glycoprotéine -kDa synthétisée comme un réactif de phase aiguë à la fois dans le foie et par les cellules épithéliales intestinales LBP est capable de dissocier des complexes de LPS pour donner des monomères LPS peut interagir avec CD soluble ou lié à la membrane, une interaction qui est facilitée par l’albumine LPS se lie à la LBP par la partie N-terminale des résidus de la molécule LBP -, alors que la liaison CD se fait par la partie C-terminale LBP augmente l’efficacité du transfert de LPS à CD par ordre de grandeur, permettant aux monocytes de répondre à des concentrations de LPS aussi faibles que pg / mL Concentrations plus élevées d’activation cellulaire émoussée LBP en réponse à l’endotoxine en facilitant le transfert de LPS retour à LBP Le LPS interagit avec un récepteur cellulaire spécifique L’activation cellulaire par LPS nécessite l’engagement coordonné d’un complexe récepteur trimoléculaire constitué de membrane-bo und CD, TLR et la protéine adaptatrice MD CD, une glycoprotéine -kDa présente à la fois sous forme soluble et liée à la membrane, n’a pas de queue intracellulaire et sert principalement à transférer le LPS du complexe LPS / LBP au composant de signalisation du complexe récepteur, comprenant MDP et TLR LPS lié à MD peut activer TLR en l’absence de CD et permet des réponses cellulaires aux concentrations picomolaires de LPS ; les interactions entre LPS et MD sont facilitées par des amas d’acides aminés basiques, principalement la lysine, à la surface de la molécule MD TLR sert de composant de signalisation du complexe de reconnaissance LPS , recrutant des protéines adaptatrices via le Toll intracellulaire / IL- domaine de récepteur qui activent les voies intracellulaires, conduisant à la transcription génique inflammatoire La signalisation LPS est spécifiquement modulée par des mécanismes endogènes Les processus complexes supportant l’absorption et la réponse au LPS peuvent être modulés à plusieurs niveaux LPS bactériens diffèrent dans leur capacité à activer Signalisation TLR; ainsi, certaines souches de LPS peuvent servir d’antagonistes compétitifs de l’activité endotoxine L’interaction du LPS circulant avec son complexe récepteur cellulaire peut également être inhibée par des interactions avec des protéines plasmatiques. Par exemple, la protéine bactéricide / augmentant la perméabilité est un homologue neutrophile. son C-terminal avec LBP; protéine bactéricide / augmentant la perméabilité peut lier et neutraliser le LPS de manière compétitive, bloquant l’activation cellulaire et facilitant la clairance du LPS D’autres protéines plasmatiques, notamment les lipoprotéines de haute densité et les lipoprotéines de très basse densité , peuvent également endotoxine Les LPS liés aux cellules peuvent être éliminés par des protéines porteuses de LPS telles que les CD solubles et les LBP Enfin, les LPS circulants provoquent une réponse des anticorps neutralisants

Mécanismes endogènes inhibant le lipopolysaccharide Signalisation LPSTable View largeTélécharger des mécanismes endogènes inhibant le lipopolysaccharide Signalisation LPSTLR-médiée par la signalisation est inhibée par divers mécanismes Le domaine extracellulaire de TLR a été montré pour inhiber la signalisation TLR dans les cellules endothéliales , et les membres récemment décrits de la famille TLR, connue sous le nom de ST et une seule protéine apparentée au récepteur IL-immunoglobuline, jouent un rôle similaire Les protéines adaptatrices associées aux régions cytoplasmiques du complexe de signalisation TLR, incluant Tollip , jouent également un rôle inhibiteur dans la signalisation TLR , en résumé, les interactions entre le LPS et les cellules du système immunitaire inné de l’hôte sont régulées à plusieurs niveaux, avec pour résultat que la signalisation cellulaire en réponse à la stimulation LPS est étroitement contrôlée Bien que cette interaction complexe entre un agoniste systèmes de régulation et de contrôle endogènes rs les caractéristiques d’une interaction endocrinienne, la condition sine qua non d’un effet hormonal est que les conséquences de ce processus sont bénéfiques pour l’hôte. La reconnaissance et la réponse au LPS renforcent l’immunité antimicrobienne Comme décrit ci-dessus, les souris élevées dans des conditions sans germes et absence d’une flore indigène Gram négatif présentent un certain nombre de dérangements immunologiques, y compris une létalité accrue suite à une infection par S aureus, K pneumoniae, ou Mycobacterium tuberculosis figure La perturbation des mécanismes impliqués dans la reconnaissance et la réponse aux LPS a des conséquences similaires. bien que les souris présentant une délétion ciblée des composants des voies de reconnaissance du LPS soient résistantes à la provocation par les endotoxines, elles présentent une létalité accrue à la suite d’une provocation par des organismes vivants

Les souris Swiss Webster élevées dans des conditions conventionnelles ou sans germes et soumises à des provocations de Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus ou Mycobacterium tuberculosis ou d’endotoxines purifiées pour des souris sans germes provoquées par des organismes vivants ont été significativement augmentées, bien qu’elles aient été résistant à une dose de lipopolysaccharide LPS qui a tué% de souris conventionnelles Données de Dubos et coll. et Schaedler et al Figure Vue largeTéléchargement diapositive chez des souris Swiss Webster élevées dans des conditions conventionnelles ou sans germes et provoquées par Klebsiella pneumoniae , Staphylococcus aureus ou Mycobacterium tuberculosis ou endotoxine purifiée La mortalité des souris sans germes provoquées par des organismes vivants était significativement augmentée, bien qu’elles soient résistantes à une dose de lipopolysaccharide LPS qui a tué% des souris conventionnelles. Les données proviennent de Dubos et al. et al LBP-knockout souris, par exemple le, montrent une migration retardée des neutrophiles et une augmentation spectaculaire de la mortalité en réponse à une provocation intrapéritonéale avec S typhimurium; cependant, ils sont résistants à la provocation intrapéritonéale avec la figure d’endotoxine. Les souris Knockout montrent une réponse médiateur inflammatoire réduite et une létalité augmentée suite à une provocation intrapéritonéale avec E. coli. La neutralisation de la LBP avec un anticorps réduit la libération de TNF et augmente la létalité. ] Les souris déficientes en CD présentent des anomalies similaires, avec une survie accrue pendant l’endotoxémie mais une létalité accrue suite à une infection par K pneumoniae ou S typhimurium Cependant, cette réponse différentielle ne reflète pas la différence entre les bactéries et les organismes vivants. parce que les souris knock-out CD montrent une survie accrue lorsque l’organisme de défi est E coli O: , et le même organisme n’a pas d’effets indésirables chez les souris knockout LBP , tandis que la létalité est augmentée lorsque des souris knockout CD- ou LBP sont contestées avec une lipoprotéine bactérienne

Figure Vue largeDownload slideA, Survie de lipopolysaccharide LPS-protéine liant LBP-souris déficientes, soit homozygote LBP – / – ou hétérozygote LBP / -, après une provocation avec LPS h après provocation ou Salmonella typhimurium vivant jours après provocation P & lt; B, unités formant des colonies bactériennes cfu jours après provocation infectieuse; Les données sur les bactéries étaient significativement plus élevées chez les souris présentant une délétion homozygote de LBP. Les données proviennent de Jack et al Figure Vue largeDownload slideA, Survie de lipopolysaccharide LPS-protéine liant les souris déficientes LBP, homozygote LBP – / – ou hétérozygote LBP / -, après défi avec le LPS h après challenge ou en direct Salmonella typhimurium jours après challenge P & lt; B, unités formant des colonies bactériennes cfu jours après provocation infectieuse; Le nombre de bactéries était significativement plus élevé chez les souris présentant une délétion homozygote de LBP Les données proviennent de Jack et al Enfin, la souche mutante TL He de souris CHJ est résistante aux endotoxines; cependant, les souris meurent après la provocation avec une dose de Salmonella enterica qui est facilement tolérée par leurs homologues CH HeN ou après épreuve intrapulmonaire avec Streptococcus pneumoniae ou K pneumoniae , et la clairance des espèces Candida est significativement altérée pour répondre aux résultats du LPS dans l’activation d’une réponse médiateur inflammatoire potentiellement létale, son rôle conservateur sur le plan évolutif est de soutenir la capacité à résister à un défi infectieux aigu

Vue de la figure LargeDownload slideSurvival parmi les souris CH HN de type sauvage et les souris CH HeJ, qui présentent une mutation ponctuelle dans le domaine extracellulaire du récepteur Toll qui empêche la liaison du lipopolysaccharide A Contrairement aux souris CH HeN, les souris CH HeJ étaient résistantes à la Les données proviennent de Vazquez-Torres et coll. B, Clairance des champignons après une provocation expérimentale avec des espèces Candida chez des souris CH HN et CH HeJ. Les données proviennent de Netea et al * P & lt; Vue de la figure LargeDownload slideSurvival parmi les souris CH HN de type sauvage et les souris CH HeJ, qui présentent une mutation ponctuelle dans le domaine extracellulaire du récepteur Toll qui empêche la liaison du lipopolysaccharide A Contrairement aux souris CH HeN, les souris CH HeJ étaient résistantes à la Les données proviennent de Vazquez-Torres et coll. B, Clairance des champignons après une provocation expérimentale avec des espèces Candida chez des souris CH HN et CH HeJ. Les données proviennent de Netea et al * P & lt;

Maintien de l’homéostasie pendant les interactions entre l’hôte et le microbe: un modèle endocrinien

Les organismes multicellulaires abritent une flore microbienne indigène diverse mais stable et prévisible qui exerce de multiples influences sur l’homéostasie immunitaire. Au-delà, ils ont développé des mécanismes complexes et efficaces qui utilisent des signaux microbiens pour optimiser les réponses de l’hôte au monde microbien. la présence d’un symbiote Au fur et à mesure que ces mécanismes deviennent compréhensibles, il est évident qu’ils doivent contester un modèle d’interactions hôte-microbien qui rejette la bactérie comme un ennemi impitoyable, plutôt que comme une composante essentielle de l’environnement dont En d’autres termes, ils plaident en faveur d’un modèle endocrinien plutôt que toxinique dans la compréhension des interactions hôte-microbes. Par exemple, des travaux récents ont montré que les interactions entre les TLR dans l’épithélium intestinal et la flore commensale de l’intestin servent effectivement à protéger l’épithélium d’une lésion causée par une toxine comme le dextran En l’absence de reconnaissance de la flore commensale par les TLR de l’hôte, les lésions sont renforcées Il est important de noter que lorsque les cellules épithéliales intestinales deviennent hypoxiques, les organismes commensaux sont capables d’évoquer une réponse inflammatoire . sur l’endotoxine et ses interactions avec le système immunitaire inné, les subtilités des interactions normales hôte-microbien sont reflétées dans un certain nombre d’observations frappantes mais peut-être contre-intuitives L’inflammation neutrophile est terminée par la mort cellulaire programmée, ou apoptose, du neutrophile, un processus qui non seulement élimine les cellules immunitaires potentiellement nuisibles de l’hôte mais initie également un programme de contre-inflammation et de réparation tissulaire, activé par la phagocytose de la cellule apoptotique Phagocytose des bactéries ou champignons induit l’apoptose neutrophile Dans un modèle in vivo de neutrophiles lésion pulmonaire médiée par l’ischémie-reperfusion intestinale, Sookhai et al ont montré que Ironiquement, le défi dans la régulation de l’inflammation dans la septicémie peut s’avérer être non seulement la présence d’une infection incontrôlée, mais aussi l’absence d’un déclencheur infectieux pour faciliter la résolution de l’inflammationSepsis est la réponse de l’hôte à l’infection Un modèle endocrinien de cette réponse a des implications importantes lorsque nous évaluons les stratégies thérapeutiques ciblant les processus biologiques sous-jacents. Par exemple, il peut être souhaitable de ne pas éliminer la réponse cytokinique mais de la cibler à un niveau optimal. Le défi particulier En outre, la neutralisation des déclencheurs exogènes de ce processus peut ne pas toujours être souhaitable Si la capacité de réponse à l’endotoxine affecte la survie dans certains modèles d’infection, la neutralisation des endotoxines peut affecter certains patients: Dans une grande phase, un anti-endotoxine anticorps, les patients avec une infection gram-positive qui reçoivent En outre, plusieurs essais randomisés d’antibiothérapie pour infection nosocomiale dans l’unité de soins intensifs ont montré qu’une réduction de l’exposition aux antibiotiques est associée à une amélioration des résultats cliniques Randomized les essais ont un impact important dans l’établissement des approches optimales pour la gestion contemporaine des maladies Cependant, les questions évaluées par ces essais sont façonnés et limités par des modèles conceptuels de la maladie à l’étude, et il convient, de temps en temps, de réévaluer le modèle lumière d’un ensemble de données scientifiques qui s’accumulent Une telle réévaluation de la septicémie promet d’être à la fois opportune et enrichissante

Remerciements

Soutien financier MOP – Instituts de recherche en santé du Canada; JCM a servi de consultant rémunéré pour les entreprises évaluant la mesure Spectral Diagnostics et neutralisation Novartis, Eisai et GlaxoSmithKline d’endotoxines dans le sepsis et a reçu des fonds de recherche de GlaxoSmithKline pour une étude de la prévalence de l’endotoxémie.