Acidose lactique symptomatique chez les patients hospitalisés sous antirétroviraux ayant une infection par le virus de l’immunodéficience humaine: un rapport de cas

Nous avons étudié rétrospectivement les caractéristiques cliniques et histopathologiques des patients hospitalisés infectés par le virus de l’immunodéficience humaine qui présentaient un syndrome d’acidose lactique symptomatique dans un hôpital d’enseignement universitaire au cours de – Douze patients ont été identifiés, -; Au moment de la présentation, le composant INTI le plus fréquemment identifié des régimes antirétroviraux était la stavudine et la didanosine. Onze patients ont présenté des douleurs abdominales, nausées et / ou vomissements Huit patients avaient une perte de poids aiguë antérieure [± SD], ± kg Les taux plasmatiques de lactate veineux médian étaient> ≥ fois supérieurs à la limite supérieure de la normale mmol / L Les concentrations sériques de transaminases étaient proches des limites normales à la présentation. Des études ont confirmé la présence d’une stéatose macrovésiculaire et microvésiculaire hépatique chez des patients Une pancréatite chimique concomitante a été identifiée chez les patients L’augmentation du nombre de cas identifiés au cours de l’étude suggère que les médecins reconnaissent mieux l’acidose lactique symptomatique et / ou qu’une exposition cumulative aux INTI peut augmenter le risque de ce syndrome.

Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse Un traitement par INTI pour une infection chronique au VIH a été associé à des toxicités induites par un médicament. Syndrome clinique appelé «acidose lactique de type B», sans hypoxémie associée à une myopathie mitochondriale, stéatose macrovésiculaire et microvésiculaire hépatique, macrostéatose. et une microstéatose, respectivement, une lipoatrophie, un dysfonctionnement hépatique et / ou une insuffisance hépatique fulminante, et une pancréatite concomitante occasionnelle, ont été associées au traitement par INTI du VIH Une définition normalisée de ce syndrome n’a pas encore été définie. , mais le syndrome semble refléter les dommages mitochondriaux dans des tissus spécifiques qui sont affectés au niveau cellulaire Le but de cette étude était d’étudier les caractéristiques cliniques et les résultats histopathologiques des cas cliniquement identifiés d’acidose lactique symptomatique chez les personnes infectées par le VIH. avec les antirétroviraux et l’hôpital Dans cette série de cas, nous avons également cherché à présenter des résultats cliniques clés pour les patients qui ont survécu ou sont décédés pendant l’hospitalisation.

Patients et méthodes

Population étudiée De janvier à février, des cas d’acidose lactique symptomatique chez des patients hospitalisés infectés par le VIH et traités par antirétroviraux ont été identifiés cliniquement par des médecins et des médecins référents de l’Université de l’Alabama à Birmingham UAB School of Medicine. Cliniques ambulatoires VIH UAB, Comté de Jefferson Cooper Green Hospital, UAB Montgomery Médecine interne Programme de résidence Clinique de surspécialité des maladies infectieuses, ou Clinique des maladies infectieuses du Centre médical Est Un sujet a été suivi à la clinique médicale générale affiliée à UAB à Selma, Alabama. Les données suivantes ont été évaluées: antécédents thérapeutiques, symptomatologie clinique, résultats de l’examen physique, numération des lymphocytes T CD, taux d’ARN du VIH plasmatique, antécédents d’infections opportunistes, tests hématologiques, tests biochimiques, ac Des échantillons de foie obtenus à l’autopsie et des échantillons de biopsie hépatique prélevés chez des patients ayant survécu étaient disponibles pour examen histopathologique. Tous les tissus ont été fixés dans du formol, inclus dans de la paraffine et examinés par microscopie optique au moyen de colorants hématoxyline-éosine. également colorées avec acide périodique-Schiff pour accentuer l’apparition de macrostéatose et microstéatose ie, un espace rond clair dans les échantillons de foie traités, reflétant la graisse dissoute La macrostéatose a été définie comme la présence de vacuoles graisseuses supérieures ou égales à la taille des noyaux hépatocytaires; La microstéatose a été définie comme la présence de plus petites vacuoles graisseuses Analyses statistiques Pour la comparaison des variables catégoriques, un test exact de Fisher a été utilisé Pour la comparaison des variables continues, le test de Wilcoxon-rank a été utilisé Pour tous les tests, P & lt; a été considéré comme statistiquement significatif

Résultats

Population étudiée Nous avons identifié des patients infectés par le VIH hospitalisés recevant un traitement antirétroviral et présentant des symptômes et des signes d’acidose lactique: patients hospitalisés, hospitalisés et hospitalisés – voir tableau Tableau 5 patients décédés en cours d’hospitalisation, ce qui correspond à un taux de mortalité De l’admission à l’hôpital à la mort était jours de jours, – jours Pour le patient, cela comprenait un séjour dans un autre hôpital avant le transfert à notre institution Quatre des non survivants étaient afro-américains, par rapport aux survivants P = VIH facteurs de risque ont été signalés comme patients homosexuels ou hétérosexualité / patients à risque inconnu Quatre patients survivants et non survivants avaient des diagnostics antérieurs définissant le sida

Diapositive des résultats pour les patients infectés par le VIH traités par antirétroviraux et présentant une acidose lactique symptomatiqueTable View largeTélécharger la diapositiveRésumé des constatations pour les patients infectés par le VIH et traités par antirétroviraux présentant une acidose lactique symptomatiqueIl y avait une hétérogénéité marquée des numérations lymphocytaires CD au stade de présentation. cellules / mm; médiane, cellules / mm Le nombre médian historique de lymphocytes CD T nadir était de cellules / mm, – cellules / mm. Dix patients avaient un nombre de nadir de & lt; cellules / mm, répondant à la définition de cas de SIDA Les non survivants avaient un nombre médian historique de nadir de cellules / mm, comparé à une médiane de cellules / mm chez les survivants P = Le taux plasmatique médian d’ARN du VIH à la présentation était des copies / ml de la thérapie antirétrovirale hautement active Les taux d’aspartate aminotransférase AST asiatiques avant l’hospitalisation étaient U / L pour les survivants et U / L pour les non survivants plage normale pour les valeurs sériques, – U / L; P = Aucun n’avait d’antécédents de maladie hépatique significative ou d’infection concomitante par le virus de l’hépatite B ou C Les antécédents de consommation d’alcool, une cause connue de réserve hépatique limitée et de stéatose, étaient connus chez tous les patients. Un non-survivant avait des antécédents de consommation modérée d’alcool, et un survivant avait des antécédents de consommation intermittente d’alcool Un non-survivant et un survivant avaient un diabète sucré, un facteur de risque de stéatose hépatique.Les patients avaient connu une perte de poids rapide, ± kg avant la présentation Un survivant a perdu ~ kg dans les semaines précédant l’hospitalisation. Chez les patients dont les données étaient disponibles, l’indice de masse corporelle médian à la présentation était de: -; médiane, pour les survivants, par rapport aux non survivants; Au cours de la présentation, le patient recevait une monothérapie par la zidovudine, et les patients recevaient deux schémas thérapeutiques antirétroviraux hautement actifs contenant des INTI. Quatre recevaient un traitement concomitant par hydroxyurée. La durée totale médiane de l’exposition aux antirétroviraux à vie était de plusieurs mois pour les survivants par rapport aux non survivants; P =; intervalle, – mois La durée totale médiane du traitement NRTI à vie était de plusieurs mois pour les survivants par rapport aux non survivants; P = Onze patients avaient une exposition antérieure à la stavudine La durée totale médiane du traitement à la stavudine durant toute la vie était de plusieurs mois pour les survivants par rapport aux non survivants; P = La durée totale médiane du traitement à vie avec des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse était de mois, mois La durée totale médiane de l’hydroxyurée à vie était de un mois pour les survivants, mois; aucun des non-survivants n’avait reçu un traitement par hydroxyurée. La durée totale médiane de l’IP à base d’inhibiteurs de la protéase à vie était de plusieurs mois, mois; mois pour les survivants vs pour les non-survivants; P = Trois des survivants recevaient un traitement par IP; en revanche, seuls les non-survivants recevaient une thérapie IP simultanée P =

le taux sérique moyen de bicarbonate de nadir était de mEq / L, – mEq / L médiane, mEq / L pour les survivants par rapport aux non survivants; P = Les taux de créatine phosphokinase ont été élevés – multipliés par un facteur supérieur à la normale chez les patients pendant l’hospitalisation, dont les décès sont morts. Le pH artériel moyen initial était plus faible chez les non-survivants que chez les survivants; P = En dépit de l’association reconnue entre syndrome d’acidose lactique et insuffisance hépatique, les taux sériques d’AST étaient proches de la normale chez tous les patients. Le taux initial moyen d’ASAT chez les non-survivants était ≤ -plus supérieur à celui de l’ULN U / L inférieur au niveau médian des survivants U / L; P = Les taux sériques médians d’AST ont augmenté pendant l’hospitalisation, pour être plus élevés que la LSN. Les taux de phosphatases alcalines étaient généralement normaux. L’hyperbilirubinémie était minime. La bilirubine totale maximale était ≤ fois plus élevée que chez les patients ULN. l’hôpital, avec progression rapide et abrupte vers l’insuffisance hépatique et multiviscérale Deux patients présentant des taux élevés d’acide lactique veineux plasmatique: avaient un niveau de mmol / L et sont décédés dans la période h d’admission; l’autre avait un niveau de mmol / L avec un pic de mmol / L avant la mort Trois autres non survivants avaient au moins doublé les taux initiaux de lactate veineux plasmatique, d’une valeur initiale médiane de mmol / L à un pic médian de mmol Par contre, aucun des survivants n’a présenté de changement à ce degré pendant l’hospitalisation. Comme il existait des associations significatives entre la crête anionique maximale et la mortalité, ainsi qu’entre AST initial et mortalité, les changements de ces paramètres ont été évalués comme facteurs prédictifs. écart anionique ie, le pic moins les valeurs initiales pour chaque sujet était positivement lié à la mortalité P =, bien que le changement dans AST au fil du temps n’était pas significativement lié à la mortalité P = La pancréatite chimique concomitante, définie comme étant des taux de lipase sérique ≥-fois plus élevés que la LSN, était présente chez les patients dont 4 survivants et non survivants étaient en stavu dine plus didanosine Trois des survivants, mais aucun des non survivants, avaient également reçu récemment un traitement adjuvant à l’hydroxyurée. Pendant l’hospitalisation, il y avait un large éventail de valeurs initiales de lipase sérique – multipliées par – plus que la LSN et les valeurs maximales de lipase sérique. -plus supérieur à la LSN Deux non-survivants présentaient des taux de lipase sérique ≥ 1 fois plus élevés que la LSN, malgré l’absence de nécrose pancréatique sur l’imagerie abdominale initiale Deux des patients présentaient des taux d’amylase normaux, mais aucun taux de lipase n’a été établi; Nous avons manqué d’identifier la pancréatite concomitante chez ces patients à cause de notre définition Quatre des patients avaient des taux normaux d’amylase et de lipase Les taux médians de triglycérides étaient mg ​​/ dL pour les non survivants gamme normale, – mg / dLRadiographic results Dix patients ont eu abdominale CT et / ou échographie effectué a eu les deux; L’imagerie radiographique initiale a eu un succès limité pour l’identification de l’infiltration graisseuse hépatique, c’est-à-dire, stéatose hépatique et / ou pancréatite. Neuf patients présentaient des modifications de la densité radiographique compatibles avec une infiltration graisseuse du foie chez les patients. Pour le patient, le scanner était indiqué comme indiquant une «stéatose hépatique diffuse probable» Des modifications radiologiques compatibles avec la stéatose hépatique étaient évidentes même chez les patients présentant des taux initiaux d’acide lactique veineux plasmatique aussi bas que mmol / L. ; néanmoins, patient avec un niveau initial d’acide lactique de plasma veineux de & gt; mmol / L et une stéatose hépatique autopsie-prouvée avaient un scanner «normal» Une pancréatite radiographique était également observée chez les patients CT Aucun signe radiographique de nécrose pancréatique ou de cholécystite Trois patients sans signe d’inflammation pancréatique lors des premières échographies développaient des taux de lipase anormaux -plier à -plier supérieur aux études histopathologiques de l’ULN Des études histopathologiques d’échantillons de tissus hépatiques prélevés sur des patients ont démontré une macrostéatose et une microstéatose par microscopie optique; Les microphotographies des spécimens sont représentées sur la figure 4. Les échantillons de foie d’autopsie avaient% -% macrostéatose et ≤% microstéatose Deux échantillons de biopsie hépatique avaient ~% de macrostéatose et% -% de microstéatose La macrostéatose était principalement périveineuse, tandis que la microstéatose était plus diffuse. L’échantillon présentait une légère stéatohépatite, ce qui suggérait un possible dysfonctionnement hépatique préexistant. Il y avait une inflammation neutrophile et lymphocytaire minime, habituellement portale. Seul le spécimen présentait des zones focales de nécrose confluente. Une coloration spéciale n’a révélé aucune infection concomitante dans aucun des échantillons de tissus examinés.

Figure Vue largeDownload microphotographie montrant stéatose macrovésiculaire et microvésiculaire hépatique ci-après, macrostéatose et microstéatose, respectivement dans les échantillons hépatiques obtenus à l’autopsie des patients A, coloration hématoxyline-éosine montrant une macrostéatose marquée dans un échantillon de biopsie hépatique provenant d’un patient infecté par le VIH présentant une acidose lactique symptomatique grossissement original, faible puissance, × B, macrostéatose autour des veines centrales dans un échantillon de foie prélevé chez un patient infecté par le VIH présentant une acidose lactique symptomatique. La veine centrale est mise en évidence par un acide périodique-coloration de Schiff grossissement original, puissance élevée, × tache acide-Schiff mettant en évidence une flèche de microstéatose dans un échantillon de foie prélevé chez le même patient que l’échantillon montré en B grossissement original, haute puissance, × Figure Voir grandDownload slidePhotomicrographies montrant stéatose macrovésiculaire et microvésiculaire hépatique ci-après, macrostéatose et microstéatose, respectivement A, coloration à l’hématoxyline-éosine montrant une macrostéatose marquée dans un échantillon de biopsie hépatique provenant d’un patient infecté par le VIH présentant une acidose lactique symptomatique grossissement original, faible puissance, × B, macrostéatose autour des veines centrales dans un foie échantillon obtenu à partir d’un patient différent infecté par le VIH avec acidose lactique symptomatique La veine centrale est mise en évidence par acide périodique-Schiff grossissement original de la tache, haute puissance, × C, coloration acide-Schiff périodique mettant en évidence la flèche de microstéatose dans un échantillon de foie obtenu du même patient comme l’échantillon montré en grossissement d’origine B, haute puissance, ×

Discussion

dysfonction mitochondriale à laquelle les symptômes cliniques se développent Cela peut être analogue au «phénomène d’expression seuil» observé dans les troubles congénitaux de la mutation mitochondriale, où les symptômes sont exprimés seulement après qu’un pourcentage critique de mitochondries est devenu dysfonctionnel. peut avoir atteint un «point physiologique de non-retour», peut-être à cause des dommages mitochondriaux irréversibles et de la mauvaise fonction de réserveNotre série de cas représente une extrémité avancée du spectre du syndrome d’acidose lactique associé aux INTI, car nos patients présentaient des symptômes suffisants pour nécessiter une hospitalisation. avait des numérations historiques de lymphocytes T CD de nadir de & lt; Ces patients peuvent présenter un risque accru de syndrome d’acidose lactique symptomatique associé aux INTI, ce qui nécessite une étude plus approfondie. Lonergan et al ont décrit une cohorte de patients infectés par le VIH présentant une forme plus légère d’acidose lactique n’exigeant pas toujours hospitalisation Le nombre moyen de lymphocytes T CD était de cellules / mm, – cellules / mm Seuls les patients ont nécessité une hospitalisation et tous ont survécu Une reconnaissance précoce de l’acidose lactique avec arrêt immédiat du traitement médicamenteux peut permettre d’inverser la maladie et d’éviter l’hospitalisation La stavudine et la didanosine étaient les schémas thérapeutiques les plus courants de l’INTI chez nos patients. Cependant, l’impact d’une exposition antérieure ou cumulative aux INTI sur le développement du syndrome d’acidose lactique était probablement important, étant donné que cette exposition était considérable chez nos patients. peut avoir eu une perte nette plus importante de mitochondries après des années d’utilisation d’antirétroviraux et de mitochondes non encore identifiées Des études de toxicité mitochondriale in vitro ont montré qu’il était difficile de corréler les résultats des études de toxicité mitochondriale in vitro avec des effets in vivo. Néanmoins, de nombreuses études in vitro ont montré de multiples anomalies mitochondriales après exposition cellulaire aux INTI. y compris les changements ultrastructuraux, les modifications de la phosphorylation oxydative et la production de lactate, et les diminutions de l’ADN mitochondrial total. Les INTI mtDNA montrent une gamme d’affinités pour l’ADN polymérase γ mitochondriale humaine Les thérapies INTI combinées peuvent avoir des effets mitochondriaux accrus en inhibant plusieurs étapes du complexe. Cascade de production d’énergieL’hydroxyurée stimule les niveaux intracellulaires des dérivés tryphosphates de la stavudine et de la didanosine, exposant peut-être les mitochondries à des toxicités associées aux nucléosides. Récemment, plusieurs essais portant sur l’hydroxyurée en association avec d’autres thérapies antirétrovirales ont été interrompus précocement. e des toxicités NRTI potentiellement améliorées; Le rôle précis de l’hydroxyurée et d’autres thérapies antirétrovirales non-NRTI dans la manifestation des toxicités antirétrovirales, et en particulier de l’acidose lactique associée aux INTI, reste incertain. Notre étude comporte de nombreuses limites liées à la toxicité des antirétroviraux. sa conception en tant qu’examen rétrospectif des données cliniques et histopathologiques d’un petit nombre de patients Les patients décrits ici présentaient un syndrome d’acidose lactique symptomatique, bien qu’il n’y ait pas encore de définition de cas définitive. Cette série fournit des informations sur les caractéristiques cliniques, biologiques et histopathologiques. cas, mais il est reconnu que toutes les présentations cliniques asymptomatiques et plus légères ont probablement été manquées. Les taux d’acide lactique veineux veineux n’ont pas été obtenus de façon systématique au cours de la période d’étude; une collecte de données partielles et des biais d’interprétation étaient également probables, tout comme la possibilité de dossiers médicaux incomplets. Les échantillons de tissus n’étaient disponibles que pour les patients, et ils n’étaient pas assez bien conservés pour la microscopie électronique. En résumé, pendant -, nous avons identifié un nombre croissant de cas de syndrome d’acidose lactique symptomatique chez des patients infectés par le VIH et traités par des antirétroviraux, ce qui suggère une meilleure reconnaissance des médecins et / ou des toxicités cumulées. Nous avons trouvé une pancréatite patients et identifié un syndrome clinique similaire à la lipoatrophie qui est apparu comme un composant précoce de l’hyperlactatémie symptomatique Notre étude confirme d’autres études signalées qui ont souligné la présence probable d’une toxicité mitochondriale significative chez les patients sensibles, malgré des paramètres de laboratoire normaux. Le diagnostic clinique précoce peut nécessiter une corrélation histopathologique et de meilleurs tests de laboratoire Des études prospectives sont nécessaires pour définir le spectre du syndrome d’acidose lactique associé aux INTI, sa prévalence, les mécanismes génétiques et biochimiques sous-jacents, et éventuellement interventions thérapeutiques

Remerciements

Nous sommes redevables aux patients; à Renee ‘Desmond, de l’Université d’Alabama au Centre de biostatistique UAB de Birmingham pour la recherche sur le SIDA, pour un soutien biostatistique; à William E Dismukes, pour un examen critique des manuscrits; à Kristin Fetty, pour l’aide à la préparation des manuscrits; aux services d’information médicale de l’hôpital UAB, de la clinique du VIH de l’UAB et du Jefferson County Cooper Green Hospital, pour leur aide dans l’examen des dossiers médicaux; à Charles M Soppet et Warren D Everett, pour avoir fourni des dossiers médicaux; à Stephen Boudreau, pour de l’aide sur les autopsies et les matériaux d’autopsie; à Jennifer L Koel, pour une aide dans l’examen des antécédents médicaux des patients; et Jan D Pauls et Debra K Horton, pour leur aide à la préparation de spécimens de tissus pour examen par microscopie optique