Nouveaux agents pour le traitement des infections fongiques: efficacité clinique et lacunes dans la couverture

L’incidence des infections fongiques a augmenté à l’échelle mondiale, et l’introduction des nouveaux triazoles et antifongiques échinocandines est un développement attendu et attendu depuis longtemps. Dans ce rapport, nous passons en revue les essais cliniques évaluant l’efficacité thérapeutique de ces nouveaux agents antifongiques. Le voriconazole est devenu le traitement principal de la plupart des formes d’aspergillose invasive dans plusieurs centres, le posaconazole offre un large spectre antifongique et les échinocandines sont fongicides contre la plupart des espèces de Candida. De plus, les nouveaux agents sont actifs contre certains champignons résistants. L’amphotéricine B peut jouer un rôle dans la prise en charge de la fièvre et de la neutropénie et offrir des options intéressantes pour les traitements antifongiques combinés. Toutefois, des questions importantes demeurent, notamment la prise en charge des infections et des échecs thérapeutiques et l’efficacité des nouveaux agents antifongiques. champignons

L’incidence de l’infection fongique est en hausse L’amphotéricine B était essentiellement le seul médicament disponible pour le traitement des mycoses systémiques à ce moment-là. Des formulations liposomales d’amphotéricine B, de fluconazole et d’itraconazole sont devenues disponibles au cours des dernières années. Ce rapport résumera les études évaluant de nouveaux agents antifongiques approuvés par le Voriconazole, la caspofungine micafungine et l’anidulafungine de la Food and Drug Administration des États-Unis ou ayant achevé des essais cliniques en phase posaconazole. Nous nous concentrons sur les informations obtenues à partir des essais cliniques publiés qui évaluent l’utilisation de ces nouveaux agents dans le traitement des patients adultes

Candidose invasive et candidémie

La caspofungine est mieux tolérée et aussi efficace que l’amphotéricine B dans le traitement de la candidose invasive. Dans une étude prospective, randomisée et en double aveugle incluant des patients atteints de candidémie ou d’autres candidoses invasives, il y avait significativement moins d’effets indésirables liés au médicament dans le groupe caspofungine. et la caspofungine était aussi efficace que le taux de réussite du comparateur,% vs%; % CI, -% à% Parmi les patients présentant une candidémie, la caspofungine a été aussi efficace que le désoxycholate amphotéricine B, avec une réponse favorable de% pour le groupe caspofungine et% pour le groupe déoxycholate amphotéricine B Autres antifongiques échinocandines bien étudié pour la gestion de la candidose invasive tableau de note, le développement de la résistance au cours d’un traitement prolongé avec la caspofungine peut se produire

Tableau View largeTélécharger des essais cliniques sur l’efficacité des nouveaux antifongiques chez les patients atteints de candidose invasiveTable View largeTélécharger des essais cliniques sur l’efficacité des nouveaux antifongiques chez les patients atteints de candidose invasive Des lignes directrices suggèrent que les patients peuvent utiliser la caspofungine, le fluconazole et l’amphotéricine B préparation ou traitement combiné avec le fluconazole et l’amphotéricine B Le choix dépend de l’exposition antérieure aux antifongiques, de l’incidence des souches non-Candida albicans résistantes au fluconazole, de la présence d’états comorbides tels que l’insuffisance rénale et de l’état clinique du patient. Des études cliniques récentes, y compris des études publiées après la publication des lignes directrices, appuient cette approche. Cependant, en raison de leur efficacité contre les souches Candida résistantes au fluconazole, nous considérons les cas de caspofungine et d’amphotéricine B parmi les neutropéniques et les patients gravement malades. Une étude coût-efficacité est nécessaire pour déterminer si la faible incidence des effets secondaires associés à la caspofungine fait de l’échinocandine un choix rentable, comparé à l’amphotéricine, moins chère mais plus toxique, si les patients qui reçoivent initialement la caspofungine l’amphotéricine B ou tout autre traitement peut être remplacé par le fluconazole dès que les données de sensibilité positive ou l’identification de la souche deviennent disponibles. Cela peut être une approche économique; Dans certains laboratoires cliniques, les tests de sensibilité ne sont pas une procédure de routine. De plus, bien que les points de rupture MIC du voriconazole interprétatif pour les espèces Candida aient été récemment publiés par le Clinical and Laboratory Standards Institute anciennement NCCLS, les seuils de sensibilité aux échinocandines Cette approche nécessite également le changement de traitement antimicrobien chez un patient qui répond probablement au traitement initial, ce que nous hésitons parfois à faire. En ce qui concerne le rôle des nouveaux triazoles dans la prise en charge de la candidose invasive, le voriconazole a été aussi efficace comme traitement de l’amphotéricine B conventionnelle suivie du fluconazole pour le traitement de la candidémie dans une étude clinique de grande envergure incluant des patients atteints de candidémie La réponse au traitement était définie comme éradication mycologique et guérison ou amélioration clinique. Les patients du groupe amphotéricine B et fluconazole avaient un score APACHE II moyen plus élevé que les patients du groupe voriconazole. La réponse au traitement, définie comme l’éradication mycologique et la guérison clinique ou l’amélioration à la visite de suivi point final; le taux de réponse au traitement était de% dans les deux groupes d’étude. Le taux de mortalité était également similaire entre les groupes; % de patients du groupe voriconazole et% de patients du groupe amphotéricine B et fluconazole sont décédés P = Le voriconazole a été mieux toléré et chez les patients infectés par Candida tropicalis, l’administration de voriconazole a entraîné un taux de succès du traitement nettement supérieur à celui de l’amphotéricine B et le fluconazole; % des patients du groupe voriconazole ont eu un succès thérapeutique, comparé à% des patients du groupe amphotéricine B et fluconazole P = Une étude clinique comparant l’efficacité du voriconazole à celle des échinocandines aiderait à définir le rôle du voriconazole dans la prise en charge des infections invasives. candidose en général et comme alternative dans le traitement des infections à Candida, telles que Candida guilliermondii et Candida parapsilosis, qui peuvent être moins sensibles aux échinocandines L’efficacité du voriconazole contre C tropicalis est également intrigante et mérite une étude plus approfondie Notamment, Candida lusitaniae les isolats sont souvent résistants à l’amphotéricine B Le fluconazole est le traitement de choix pour cette espèce, et les échinocandines et le voriconazole peuvent fournir des alternatives supplémentaires, mais cela nécessite une validation supplémentaire dans les essais cliniques.

Candidose oesophagienne

Le fluconazole, qui n’est plus breveté, reste le traitement primaire de la candidose oesophagienne ou de la candidose oropharyngée nécessitant un traitement systémique, alors que le voriconazole, la caspofungine et probablement la micafungine sont efficaces dans la prise en charge des cas réfractaires au fluconazole, y compris les infections à Candida glabrata et Candida krusei table Plus spécifiquement, la caspofungine est efficace dans le traitement de l’œsophagite à Candida , et les taux de réponse et de rechute sont similaires à ceux associés au fluconazole et au désoxycholate amphotéricine B ], mais l’expérience clinique avec la micafungine est inférieure à celle de la caspofungine. L’anidulafungine est aussi efficace que le fluconazole , mais d’autres études sont nécessaires. Le voriconazole, aussi efficace que le fluconazole, peut être administré par voie orale. certains isolats de fluconazole réfractaires Itraconazole solution est une autre option pour le traitement la candidose œsophagienne, y compris les cas réfractaires au fluconazole, et les préparations intraveineuses d’amphotéricine B peuvent également être utilisées pour le traitement de patients atteints d’une autre maladie réfractaire . Les échinocandines peuvent être administrées uniquement par voie intraveineuse et leur coût est significativement supérieur à celui du fluconazole. , les échinocandines peuvent démontrer des taux de rechute plus élevés, comparativement au fluconazole, bien que cette différence n’ait atteint la signification statistique que pour l’anidulafungine [,,] tableau Enfin, les événements indésirables liés au traitement par voriconazole étaient plus fréquents que les effets indésirables associés au traitement par fluconazole.

Tableau View largeTélécharger les lamesLes essais cliniques qui étudient l’efficacité des nouveaux antifongiques chez les patients atteints de candidose oropharyngée ou œsophagienneTable View largeTélécharger les lamesTests cliniques étudiant l’efficacité des nouveaux antifongiques chez les patients atteints de candidose oropharyngée ou œsophagienne

Aspergillose invasive

Dans de nombreux centres, le voriconazole est devenu le médicament de choix pour la prise en charge des cas d’aspergillose invasive documentée. Dans un vaste essai clinique incluant des patients atteints d’aspergillose pulmonaire disséminée, des résultats positifs ont été observés chez les patients sous voriconazole et chez les patients sous amphotéricine. B% CI,% -% De plus, les patients du groupe voriconazole avaient un taux de survie plus élevé et moins d’effets secondaires que les patients du groupe amphotéricine B Des résultats similaires ont été trouvés dans une étude plus petite et non comparative . comme dans un essai de thérapie de sauvetage Des données préliminaires suggèrent que le posaconazole est également actif contre les espèces d’Aspergillus

Table View largeTélécharger slideÉvaluation du voriconazole pour les patients atteints d’aspergillose invasiveTable View largeTélécharger slideÉvaluation du voriconazole chez les patients atteints d’aspergillose invasiveL’efficacité de la caspofongine pour la prise en charge de l’aspergillose invasive a été testée comme thérapie de sauvetage dans les études Dans l’étude de Kartsonis et al , les patients ont été évalués; % des patients ont montré une réponse complète, et% ont montré une réponse partielle, avec un taux de réponse plus élevé noté pour les patients atteints d’aspergillose pulmonaire que pour les patients présentant une aspergillose extrapulmonaire% vs%, respectivement L’étude de Maertens et al. une réponse complète a été notée chez% des patients, et une réponse partielle a été notée en%. Encore une fois, un taux de réponse plus élevé a été noté chez les patients présentant une aspergillose pulmonaire que chez les patients présentant une aspergillose extrapulmonaire. Vingt-quatre pour cent des patients ont obtenu des résultats positifs, et la plupart des patients ont répondu à la dose plus élevée de micafungine. L’efficacité des antifongiques échinocandines comme agents uniques initiaux pour le traitement des infections invasives. aspergillose n’a pas été étudiée, et la caspofungine est approuvée par la Food and Drug Administration des États-Unis pour la thérapie de sauvetage de l’aspergillose invasive.Certaines informations sur l’efficacité des nouveaux antifongiques contre les espèces spécifiques d’Aspergillus Voriconazole et probablement posaconazole est efficace contre Aspergillus terreus, une souche qui est souvent résistant à l’amphotéricine B Aussi, le triazol es peuvent être moins efficaces contre Aspergillus ustus, et le posaconazole peut démontrer une efficacité moindre contre Aspergillus niger. Notamment, les échinocandines peuvent démontrer une activité moindre contre Aspergillus nidulans, Aspergillus glaucous et A ustus.Combinaison thérapeutique pour l’aspergillose invasive avec triazoles et échinocandines est prometteuse en raison de leur mécanisme différent d’action Les triazoles antifongiques présentent leur activité en inhibant la lanostérol α-déméthylase fongique, une enzyme qui catalyse une étape clé de la biosynthèse de l’ergostérol et, bien que toute l’activité antifongique de l’échinocandine soit à l’étude, ils agissent principalement comme inhibiteur non compétitif de la β-glucane synthase, une enzyme clé dans la synthèse des parois cellulaires fongiques Marr et al ont effectué une évaluation rétrospective des résultats chez des patients atteints d’aspergillose invasive prouvée ou probable ayant reçu soit des patients voriconazole soit une combinaison de voriconazole et de caspofungine thérapie Dans une analyse multivariée, un traitement de rattrapage associant la caspofungine et le voriconazole était associé à une amélioration statistiquement significative du taux de survie par mois, comparé au voriconazole. Des essais randomisés prospectifs sont nécessaires pour évaluer la combinaison de voriconazole et de caspofungine comme thérapie primaire. aspergillose invasive La combinaison de la caspofungine et de l’amphotéricine B liposomale a également été étudiée dans une étude rétrospective et s’est révélée relativement bien tolérée, mais la réponse des patients ayant une aspergillose invasive documentée était médiocre .

Cryptococcose

L’expérience clinique avec les nouveaux agents antifongiques dans la prise en charge de la cryptococcose est limitée Des études in vivo et animales suggèrent que le posaconazole peut être utile dans le traitement des infections cryptococciques Pitisuttithum et al ont évalué l’efficacité du posaconazole dans le traitement du SNC infection qui avait connu l’échec d’un traitement antifongique antérieur Cette étude incluait des patients atteints de méningite cryptococcique, et la réponse clinique a été notée pour% des patients. Le rôle éventuel du voriconazole dans la prise en charge de la cryptococcose est encore moins bien étudié et les échinocandines pas d’efficacité clinique contre Cryptococcus neoformans

Champignons moins communs

L’expérience clinique avec les nouveaux agents antifongiques contre les champignons les moins communs est limitée, au mieux les antifongiques voriconazole et échinocandine ne sont pas actifs contre les espèces Zygomycètes , et le posaconazole présente une activité fongistatique variable contre les espèces zygomycètes. Une étude récente détaille les résultats des cas de patients atteints de zygomycose active qui ont été inclus dans des essais cliniques randomisés non randomisés évaluant l’efficacité du posaconazole. Le champignon pathogène a été identifié chez des patients, et les taux de succès cliniques avec le traitement par posaconazole chez des patients infectés par des espèces Mucor. avec infection due aux espèces Rhizomucor, des patients infectés par Rhizopus et des patients infectés par Cunninghamella Dans l’attente d’autres études, nous considérons le posaconazole comme une option pour les patients qui présentent un échec thérapeutique ou ne peuvent pas tolérer un traitement complet. dose d’amphotéricine BVoriconazo Elle a démontré son efficacité contre la fusariose, la scédosporiose et la pénicilliose et, dans une étude de sauvetage, la réponse clinique au voriconazole a été observée chez les patients atteints de fusariose, de scédosporiose et de pénicilliose . Cependant, l’amphotéricine B semble être le Traitement primaire des infections dues à Fusarium oxysporum et Fusarium solanii ainsi qu’aux infections dues aux espèces Rhodotorula Le posaconazole semble avoir une activité en cas de fusariose et de scédosporiose, ainsi qu’en cas de chromoblastomycose et de phéohyphomycose. Les champignons dimorphes semblent être résistants ou moins sensibles. aux échinocandines, mais la plupart de ces organismes sont sensibles aux nouveaux antifongiques triazoliques et sont particulièrement sensibles au posaconazole. D’autres organismes qui semblent résistants aux échinocandines, mais qui pourraient être sensibles aux nouveaux antifongiques triazolés, comprennent les espèces Cladophialophora bantiana, Paecilomyces lilacinus et Trichosporon. Quelques exce notables On peut penser que le posaconazole semble être moins actif contre Sporothrix schenckii, alors que la micafungine pourrait avoir une certaine activité contre les champignons dimorphes, C bantiana et P lilacinus, mais les données cliniques font défaut. L’efficacité des nouveaux antifongiques contre les champignons moins communs doit être étudiée. plus de détails, car il est important non seulement pour le traitement des patients qui présentent ces infections, mais aussi parce que le manque d’efficacité peut se traduire par des infections ou des échecs thérapeutiques. Par exemple, Imhof et ses collaborateurs ont analysé rétrospectivement les dossiers cliniques des patients. qui ont été traités avec le voriconazole Des infections fongiques apparues chez des patients ayant reçu du voriconazole, et des espèces de Zygomycètes ont été retrouvées chez ces patients. De plus, l’utilisation d’une association peut jouer un rôle dans la prise en charge des infections moins courantes.

Traitement empirique de la fièvre et de la neutropénie

L’efficacité de la caspofungine pour le traitement de la fièvre et de la neutropénie a été évaluée chez un groupe de patients recevant de la caspofongine et chez des patients recevant de l’amphotéricine B liposomale fibromyalgie. Les taux de succès globaux ont été évalués chez des patients atteints de fièvre et de neutropénie. étaient% pour les patients recevant la caspofungine et% pour les patients recevant l’amphotéricine B liposomale B% IC pour la différence, -% à%, remplissant les critères statistiques pour la noninfériorité de la thérapie caspofungine était moins fréquente dans le groupe caspofungine que dans l’amphotéricine B groupe% vs%; P =, et les taux de résolution de la fièvre pendant la neutropénie étaient similaires dans les groupes La caspofungine a également été efficace dans une étude rétrospective incluant des patients ayant subi une greffe de cellules souches allogéniques; Cependant, seuls les patients présentant une infection fongique prouvée ont été inclus dans cette étude Une étude très intéressante a évalué l’efficacité du voriconazole dans le traitement de la fièvre et de la neutropénie , ainsi que les données fournies par le fabricant. Dans cette étude , qui n’incluait pas les patients présentant une insuffisance hépatique, le nombre de patients ayant interrompu le traitement en raison d’effets toxiques était similaire dans le groupe voriconazole et l’amphotéricine B liposomale, alors que le nombre de patients a arrêté le traitement parce que d’un manque d’efficacité était significativement différent en faveur de l’amphotéricine B liposomale Le pourcentage d’IC ​​pour la différence dépassait la limite prédéfinie de non-infériorité de -% , et le Comité consultatif sur les médicaments antiviraux de la Food and Drug Administration des États-Unis. a voté contre l’acceptation de l’utilisation empirique du voriconazole chez les patients atteints de neutropénie comme indication pour ce médicament Le voriconazole a également été comparé De fait, de par sa conception, cette étude n’incluait pas la prémédication ou la substitution méticuleuse par des électrolytes De plus, le traitement par le posaconazole a été évalué de façon multicentrique, en mode ouvert, avec un traitement par désoxycholate amphotéricine B. étude de groupe parallèle qui comprenait des patients présentant une neutropénie fébrile persistante La réponse clinique globale était% -%, en fonction de la posologie Dans leur ensemble, ces données suggèrent que, pour la gestion antifongique de la fièvre et neutropénie, « one size fits all » plus L’amphotéricine B liposomale offre une couverture adéquate pour l’aspergillose invasive et une large couverture antifongique qui inclut d’importantes infections dans cette population, comme la zygomycose invasive, et nous la considérons comme une thérapie primaire pour la couverture antifongique chez la plupart des patients atteints de fièvre et de neutropénie. réserve caspofungin thérapie pour les patients à faible risque d’infection par af Par exemple, cela inclut certains patients avec une forte colonisation gastrointetsinale par les espèces Candida et une mucite étendue à cause de la chimiothérapie. Les études dans les populations avec une incidence élevée d’infection due aux espèces Aspergillus peuvent identifier les patients qui peuvent bénéficier de cette maladie. Étant donné que de nouvelles techniques diagnostiques sont disponibles, le voriconazole, en particulier, peut jouer un rôle dans le traitement des patients atteints de fièvre et de neutropénie qui ont des résultats de laboratoire de sang périphérique positifs à l’aspergillose ou de patients ayant des antécédents de Aspergillose invasive qui subit une immunosuppression subséquente Cependant, des études sont nécessaires pour valider ces approches. Comme mentionné ci-dessus, il existe un besoin évident d’études évaluant la gestion des échecs thérapeutiques associés à l’utilisation empirique des nouveaux agents antifongiques.

Considérations pratiques

Les lacunes dans la couverture ne résultent pas seulement des limites de l’efficacité de l’agent antifongique, mais résultent également du profil d’innocuité de l’agent antifongique. Les triazoles et les échinocandines présentent des différences intéressantes de contre-indications et d’interactions médicamenteuses qui doivent être prises en compte pour les antifongiques. Thérapeutique Contre-indications et précautions Le voriconazole doit être évité pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, et un ajustement posologique est nécessaire pour le traitement par voriconazole chez les patients insuffisants hépatiques. La caspofungine ne nécessite pas d’ajustement posologique chez les patients insuffisants hépatiques légers. avec un enfant Puch score de – devrait recevoir une diminution de la dose Aucun ajustement posologique n’est requis pour l’échinocandine ou pour le posaconazole dans le traitement des patients insuffisants rénaux. Cependant, parce que les formulations intraveineuses de voriconazole contiennent de l’éther sulfobutyl-éther β-cyclodextrine, h peut s’accumuler chez les patients insuffisants rénaux, cette formulation doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère. Les comprimés de voriconazole contiennent du lactose, et le traitement par voie orale peut être associé à une fréquence plus élevée d’effets indésirables chez les patients présentant une intolérance héréditaire au galactose. ou malabsorption du glucose-galactose Le traitement par le voriconazole peut également altérer la vision en provoquant des changements de couleur, une photophobie, une vision floue ou des modifications de l’acuité visuelle. et voriconazole doit être évitée pendant la grossesse, et ils sont désignés catégorie C risque pour le fœtus ne peut être exclu, C et D preuve positive du risque fœtal humain, respectivement À titre de comparaison, les formulations d’amphotéricine B sont désignés catégorie B aucune preuve de fœtus risque, et fluconazole et itraconazole sont également désignés catégorie C Drug inter Les triazoles doivent être administrés avec prudence aux patients recevant des médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P Par exemple, l’administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne nécessite une augmentation de la dose de voriconazole et un contrôle des taux de phénytoïne et éventuellement de voriconazole. Lorsque les triazoles sont utilisés conjointement avec le sirolimus et la cyclosporine, les triazoles augmentent les concentrations plasmatiques de ces médicaments et le triazole peut augmenter le temps de prothrombine induit par la warfarine. Les triazoles doivent être utilisés avec précaution lorsqu’ils sont administrés avec certains agents chimiothérapeutiques tels que les vinca-alcaloïdes et le cyclophosphamide. averti pour éviter le millepertuis. La cicaspongine peut diminuer la concentration sérique de tacrolimus, et une surveillance attentive de ce dernier médicament est nécessaire. En outre, le fabricant recommande de maintenir les doses à mg par jour lorsque la caspofungine est co-administrée avec la rifampine, car la rifampine peut diminuer le sérum. La micafungine peut augmenter les concentrations de nifédipine et de sirolimus, et l’anidulafungine augmente les concentrations de cyclosporine, bien que la signification clinique de ces interactions semble minime. De plus, la biodisponibilité du voriconazole diminue avec les repas gras, alors que la biodisponibilité du posaconazole augmente avec les aliments. Par exemple, les niveaux de voriconazole peuvent varier considérablement, et les niveaux de surveillance peuvent être utiles pour les patients sélectionnés qui reçoivent du voriconazole pour une infection fongique grave, en particulier chez ceux qui ont une fonction hépatique anormale .

Conclusions

Avec les agents antifongiques détaillés ci-dessus et des agents supplémentaires en phase de développement, nous sommes maintenant en mesure de fournir à nos patients un traitement antifongique individualisé, plus efficace et moins toxique. De plus, des combinaisons d’antifongiques peuvent offrir des choix encore meilleurs contre les pour traiter les infections fongiques systémiques Pourtant, « on attend beaucoup de ce qu’on attend de beaucoup » Luke:, et ce que l’on attend de nous est d’utiliser ces nouveaux antifongiques en suivant une approche fondée sur des données probantes

Remerciements

Soutien financier Les instituts nationaux de la santé décernent le prix AI- à EM et Ellison Medical Foundation pour les maladies infectieuses globales aux conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: no conflicts