Test Xpert MTB / RIF dans une faible incidence de la tuberculose, contexte de ressources élevées: limites d’exactitude et impact clinique

Contexte Xpert MTB / RIF, le premier test moléculaire automatisé pour la tuberculose, transforme le paysage diagnostique dans les pays à faible revenu Cependant, peu d’informations sont disponibles sur ses performances dans les pays à faible incidence et à ressources élevées. Nous avons évalué l’exactitude de Xpert dans un Nous avons également évalué la réduction potentielle du délai avant le diagnostic et le début du traitement. Résultats Nous avons recruté des patients consécutifs qui se sont présentés pour une évaluation de la possibilité d’une étude de la tuberculose pulmonaire sur des échantillons de crachats induits, en utilisant des cultures mycobactériennes comme étalon de référence. tuberculose active la plupart avec des radiographies thoraciques anormales, seulement% symptomatiques Vingt-cinq sujets ont été identifiés pour avoir une tuberculose active par culture Xpert avait une sensibilité de%% intervalle de confiance [IC],% -% et spécificité de%% CI,% -% pour la détection de Mycobacterium tuberculosis était de%% IC,% -% chez les sujets résultats positifs au frottis, et% IC%,% -% chez les sujets restants avec des résultats à bacilloscopie négative et positifs pour la culture; Dans ce dernier groupe, des résultats Xpert positifs ont été obtenus un jour médian avant les résultats de culture. Les sujets avec des cultures positives mais des résultats Xpert négatifs présentaient une maladie minime: aucun symptôme sur la présentation, et un temps moyen pour obtenir des résultats positifs en culture liquide. Nos résultats suggèrent un impact potentiel limité du test Xpert dans les milieux ambulatoires à forte ressource et à faible incidence, en raison d’une sensibilité plus faible dans le contexte d’une maladie moins étendue et d’un potentiel limité de accélérer le diagnostic au-delà de ce qui est réalisé avec l’algorithme de diagnostic existant et performant

la tuberculose, le diagnostic, les tests moléculaires, le point-of-careVoir le commentaire éditorial de Salfinger sur les pages -Le test Xpert MTB / RIF « Xpert »; Cepheid, Sunnyvale, Californie est un test automatisé d’amplification des acides nucléiques pour les échantillons d’expectorations qui peut détecter Mycobacterium tuberculosis et la résistance à la rifampicine en quelques heures, et nécessite un minimum de temps d’intervention. Sensibilité très précise de%, spécificité de% En raison de ses excellentes caractéristiques de performance, Xpert transforme le paysage diagnostique dans le monde en développement et est maintenant utilisé dans & gt; Xpert a récemment été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis FDA et Santé Canada Néanmoins, il est concevable que des facteurs importants dans l’évaluation des caractéristiques de performance du test, tels que la population de patients, stade de la maladie, l’obtention d’échantillons d’expectorations spontanés par rapport à induits, et la précision des tests de frottis et de culture peuvent différer entre les milieux à ressources élevées et faibles. Cependant, la performance de l’essai n’a pas été étudiée en routine dans les milieux tertiaires à ressources élevées. faible incidence de la tuberculose Il est donc essentiel de déterminer si les données et politiques existantes sont transférables dans ces contextes Au Canada, l’incidence actuelle de la tuberculose est par population, avec deux tiers des cas chez les immigrants. la tuberculose au Canada comme dans d’autres milieux à faible incidence est à frottis négatif%, et donc diagnostiqué seulement par des techniques de culture liquide qui Les délais de diagnostic et de traitement peuvent augmenter la morbidité et la mortalité des patients Bien que les cas à frottis négatif soient moins infectieux que les cas à bacilloscopie positive, ils peuvent représenter jusqu’à un cinquième de tous les cas secondaires. transmission En outre, la suspicion de tuberculose a des implications économiques et financières pour le système de santé, car les patients peuvent être hospitalisés pour isolement respiratoire pendant les investigations pertinentes. Le test Xpert peut améliorer la détection rapide et précise, car il peut détecter jusqu’à cas à bacilloscopie négative En outre, il pourrait convenir au point de service, car le réactif échantillon du test possède de puissantes propriétés tuberculocides, éliminant ainsi largement les préoccupations en matière de biosécurité Avec l’utilisation de Xpert au point de service et la disponibilité des résultats en quelques heures, les patients peuvent potentiellement être diagnostiqués avec la tuberculose lors de leur première visite, ce qui raccourcirait le temps de traitement Cependant, il existe peu de données sur l’utilisation de Xpert au point de service, en dehors des laboratoires Avec cette étude, nous cherchons à améliorer la compréhension de l’exactitude et de l’impact potentiel de Xpert dans une faible incidence, paramètre de ressources élevées

Méthodes

Participants à l’étude

Les patients consécutifs âgés de ≥ ans, référés à la Clinique de tuberculose de l’Institut thoracique de Montréal pour l’évaluation de la tuberculose pulmonaire active soupçonnée, ont été recrutés. Le comité d’examen institutionnel du Centre universitaire de santé McGill, Montréal, Canada, a approuvé l’étude

Figure Vue grandDownload slideSensitivity et temps de positivité de différentes méthodes de diagnostic Abréviations: MTB, Mycobacterium tuberculosis; RIF, rifampinFigure View largeTélécharger la lameSensibilité et temps de positivité des différentes méthodes de diagnostic Abréviations: MTB, Mycobacterium tuberculosis; RIF, rifampin

Prélèvement / traitement des spécimens

Des prélèvements d’expectorations, induits avec une solution saline hypertonique% et un nébuliseur ultrasonique, ont été prélevés chez tous les patients atteints de tuberculose pulmonaire possible / suspectée Deux échantillons ont été prélevés chez tous les patients consentants le jour de l’enrôlement. Le deuxième échantillon a été utilisé pour le test Xpert Deux échantillons supplémentaires ont été prélevés pour le frottis et la culture. Le test Xpert a été réalisé à la clinique de tuberculose selon le protocole standard pour les échantillons non traités. , par le fabricant Des renseignements supplémentaires sont disponibles à l’annexe A et à la figure supplémentaire E Lorsque nous avons commencé l’étude, Xpert avait été approuvé par l’Organisation mondiale de la santé Approbation du test par Santé Canada suivi par Parce que Xpert a été fait à l’extérieur de l’hôpital laboratoire clinique approuvé, les résultats des tests Cependant, suite à l’approbation du test par Santé Canada après l’inscription des sujets, le laboratoire de microbiologie a été alerté de tout résultat Xpert positif et d’un test d’amplification d’acide nucléique conventionnel. NAAT Cobas TaqMan MTB , Roche Diagnostics, Suisse a été réalisée De noter, le protocole de laboratoire clinique est d’effectuer le TAAN sur tous les échantillons à frottis positif et les isolats mycobactériens croissant en culture; La norme de référence était la culture liquide sur des échantillons traités, suivie de tests de sensibilité aux médicaments phénotypiques basés sur la culture DST au laboratoire de référence provincial Pour tous les résultats discordants, c.-à-d. résistants à la rifampine sur Xpert DST, le séquençage du gène rpoB a été effectué Annexe A Depuis janvier, tous les isolats de M tuberculosis ont été typés en utilisant des unités répétitives mycobactériennes répétitives. Ces résultats ont permis de déterminer que le résultat de culture positif Xpert négatif pouvait être dû à une contamination croisée Pour évaluer la limite de détection de Xpert et l’impact potentiel d’une solution saline hypertonique sur la performance de Xpert, nous avons ajouté le BCG de Calmette-Guérin à des concentrations d’unités formant des colonies CFU / mL n =, UFC / mL n =, UFC / mL n =, et UFC / mL n = à la solution saline normale et% hypertonique, puis soumettre té ces échantillons pour la préparation et le test des échantillons Xpert comme ci-dessus

Analyses statistiques

Toutes les données ont été collectées et entrées dans une base de données par l’un des auteurs de l’étude ADA Un autre auteur de l’étude CMD a vérifié un sous-ensemble de données L’analyse a été faite avec Stata / SE StataCorp, College Station, TexasNous avons calculé la sensibilité, la spécificité et le binôme exact Intervalles de confiance de Xpert par rapport à l’étalon de culture Nous avons évalué l’exactitude des tests de résistance à la rifampicine sur Xpert par rapport à l’impact clinique évalué DSTWe de toutes les méthodes de diagnostic en examinant l’intervalle entre l’obtention du premier échantillon et l’obtention du résultat diagnostique pertinent. Nous avons comparé ceci avec le moment où le résultat Xpert aurait été disponible pour le médecin, si les résultats avaient été partagés. Figure EWe pour la déclaration de l’exactitude diagnostique pour la déclaration de l’étude r esults

RÉSULTATS

Entre octobre et mai, nous avons recruté des patients consécutifs qui se sont présentés à la clinique antituberculeuse pour évaluer une éventuelle tuberculose active. Annexe complémentaire C L’âge médian des sujets était l’intervalle interquartile des années [IQR], – les années et% étaient des femmes. le dépistage représentait le plus grand nombre de sujets [%], et seuls les sujets étaient nés au Canada% Beaucoup étaient nés dans des pays où la prévalence de la tuberculose était très élevée> Seuls les sujets étaient infectés par le virus de l’immunodéficience humaine et les autres comorbidités immunocompromisantes antécédents de tuberculose active antérieure ont été rapportés par les sujets%

Tableau Caractéristiques démographiques et cliniques Variables Non% Sujets total Groupe d’âge, y – – & gt; Sexe Féminin Mâle Né au Canada Prévalence de la tuberculose dans le pays de naissance toutes les formes, par faible ≤ moyen – élevé – très élevé & gt; Statut au Canada Citoyen né au Canada Citoyen d’origine étrangère Immigrant Étudiant d’origine étrangère Permis de travail Autres comorbidités Diabète Malnutrition Maladie rénale terminale Antécédents de malignité Traitement avec immunodépresseurs Résultat du test VIH Négatif Positif Antécédents de tuberculose Actif Latent Contact étroit avec un patient tuberculeux Variables Non% Sujets total Groupe d’âge, y – – & gt; Sexe Féminin Mâle Né au Canada Prévalence de la tuberculose dans le pays de naissance toutes les formes, par faible ≤ moyen – élevé – très élevé & gt; Statut au Canada Citoyen d’origine canadienne Citoyen d’origine étrangère Immigrant Étudiant d’origine étrangère Permis de travail Autres comorbidités Diabète Malnutrition Maladie rénale terminale Antécédents de malignité Traitement avec immunosuppresseurs Résultat du test VIH Négatif Positif Histoire de la tuberculose Actif Latent Contact étroit avec le patient tuberculeux Abréviation : VIH, virus de l’immunodéficience humaine View LargeUne fraction importante de sujets a été référée pour évaluation dans le contexte d’un dépistage d’immigration qui a donné une radiographie thoracique avec une possible anomalie liée à la tuberculose%; Seuls les autres patients étaient atteints de tuberculose active.% Seuls des symptômes suggérant une tuberculose évolutive (p. Ex. Fièvre, toux, sueurs nocturnes, perte de poids et, en général,%) présentaient une radiographie thoracique anormale. suggérant une tuberculose active, c’est-à-dire une cavitation et / ou une maladie fibronodulaire apicale; Table

Tableau Symptômes et résultats radiographiques Variables Non% Total sujetsa Symptômes Fièvre Toux Hémoptysie Douleur thoracique Essoufflement Nuisances nocturnes Perte de poids Tout symptôme Radiographie Fibronodulaire apicale Cavitation Granulome Angle costophrénique émoussant Autre anomalie Variables Non% Total sujetsa Symptômes Fièvre Toux Hémoptysie Douleur thoracique Essoufflement Respiration Sueurs nocturnes Perte de poids Tout symptôme Constatations radiographiques Maladie fibronodulaire apicale Cavitation Granulome Angle costophrénique émoussant Autre anomalie a Aucune information clinique n’était disponible pour les sujetsVue Vingt-cinq sujets ont été identifiés comme ayant une tuberculose active confirmée par la culture Onze sujets ont eu des résultats positifs, mais seulement ceux-ci ont été identifiés pour avoir M la tuberculose avait des mycobactéries non tuberculeuses et avait des résultats faussement positifs [culture / TAAN négatif]

Résultats non interprétables sur Xpert

Dans la plupart de ces tests / [%], le contrôle interne a échoué. Si Xpert a donné un résultat invalide, des tests répétés ont été effectués sur le même échantillon si le volume était suffisant ou un échantillon répété. Résultat interprétable Les sujets ne sont pas retournés pour des tests répétés Alors que les résultats non interprétables ont légèrement diminué avec le changement de la G à la cartouche G% pour G [% intervalle de confiance {CI},% -%] vs% pour G [% CI,% -% Par conséquent, nous avons demandé une évaluation par le fabricant. Le fabricant a découvert que le lot représentait% de tous les tests non valides, mais seulement% de tous les rapports de cotes, [% IC , -] pour ce lot par rapport à tous les autres lots Une évaluation plus approfondie des raisons des résultats non valides est en cours avec le fabricant, mais des taux élevés non valides n’ont pas été décrits à partir d’autres sites

Tableau Xpert MTB / RIF Assay Résultats Résultat Nombre d’échantillons Non de Tuberculose Casesa Vrai Positif Xpert Faux-positif Xpert Sensibilité,%% CI Spécificité,%% IC Non Invalidb% Résultats Xpert st testc d – – Par résultat de frottis Positif – – Négatif d – – Par cartouche version G – – G – – Résultat Nombre d’échantillons No de Tuberculose Casesa Vrai Positif Xpert Faux-Positif Xpert Sensibilité,%% CI Spécificité,%% IC Non Invalidb% Résultats Xpert st testc d – – Par frottis Résultat Positif – – Négatif d – – Par cartouche version G – – G – – Abréviations: CI, intervalle de confiance; MTB, Mycobacterium tuberculosis; RIF, rifampina Cas de tuberculose confirmés par la cultureb Résultats non valides ou erronés Un sujet avec résultat de culture contaminé exclu Un sujet avec culture positive, frottis négatif et résultat Xpert invalideVue Large

Xpert Précision

Xpert a détecté des sujets atteints de tuberculose confirmée par culture, pour une sensibilité de% IC%,% -% et une spécificité de%% IC,% -% pour la détection de tuberculose culture-positive Tableau La sensibilité a été améliorée chez les sujets à frottis positif résultats% [% IC,% -%] comparé à seulement% de sensibilité chez les sujets avec des résultats à frottis négatif% IC,% -% Bien que la sensibilité semble être plus faible avec la cartouche G% [% CI,% -%] par rapport au G cartouche% [% IC,% -%], les IC étaient larges et se chevauchant Le sujet du Tableau 1 avait des résultats faussement positifs sur la culture Xpert négative; pas de prétraitement documenté Dans ce cas, le résultat Xpert a été confirmé par un TAAN positif dans le laboratoire de microbiologie clinique Huit autres sujets traités pour la tuberculose pour des raisons cliniques non confirmées par culture étaient Xpert négatifs non TAAN effectués

Résultats de la résistance à la rifampicine sur Xpert

Seuls les isolats ont été marqués résistants à la rifampicine par Xpert test DST basée sur la culture confirmée seulement par le séquençage du gène rpoB sur l’isolat qui a fourni un résultat discordant entre Xpert et DST en culture identifié une mutation dans le locus Leu & gt; Pro qui est capturé par la sonde A du test Xpert Annexe B supplémentaire

Évaluation de faible sensibilité

L’évaluation de la limite de détection de Xpert a révélé un% de détection de BCG à une concentration aussi faible que CFU / mL et% à une concentration de CFU / mL dans une solution saline normale, suggérant une limite de détection encore plus basse que celle décrite dans la validation originale. En outre, la sensibilité de Xpert était la même dans les échantillons avec une solution saline hypertonique qu’avec une solution saline normale. La plupart des participants présentant une tuberculose à culture positive présentaient une maladie minime Tableau Ceci est suggéré par le fait que seulement% des sujets tuberculeux avaient des résultats positifs au frottis, seuls% avaient des symptômes à la présentation, et les sujets n’avaient aucune anomalie radiographique Deux des sujets% qui avaient seulement une culture positive étaient positifs Xpert, alors que des sujets% avec des cultures positives étaient positifs Xpert En outre, un période plus longue pour la culture de positivité a été noté pour les sujets avec des jours de tuberculose Xpert négatif, culture positive [% CI, – jours] par rapport à Xpe jours positifs [% CI, – jours], suggérant une charge bacillaire inférieure La valeur seuil moyenne du cycle pour tous les sujets positifs à Xpert et à la culture était également élevée à SD, ce qui suggère une faible charge bacillaire même dans les sujets qui étaient positifs Xpert La présence de symptômes lors de l’inscription à notre étude était la seule variable qui était prédictive de la positivité Xpert Tableau

Tableau Xpert Résultat par sujet Caractéristique Caractéristique Nombre total de cas de tuberculose Xpert Positif Noa% No% CI Age & lt; y – & gt; y – Sexe Féminin – Masculin – Pays d’origine Canada Autre – Prévalence de la tuberculose dans le pays d’origine Faible / moyenne – Elevée / très élevée – Antécédents de tuberculose Non – Oui – Maladie immunodéprimante Non – Oui Symptômes b Non – Oui – Anomalies radiographiques Non – Oui – Nombre de cultures positives – – – Temps de culture liquide positivité & gt; wk – & lt; wk – Nombre total de cas de tuberculose caractéristiques Xpert Positif Noa% No% CI Age & lt; y – & gt; y – Sexe Féminin – Masculin – Pays d’origine Canada Autre – Prévalence de la tuberculose dans le pays d’origine Faible / moyenne – Elevée / très élevée – Antécédents de tuberculose Non – Oui – Maladie immunodéprimante Non – Oui Symptômes b Non – Oui – Anomalies radiographiques Non – Oui – Nombre de cultures positives – – – Temps de culture liquide positivité & gt; wk – & lt; wk – Abréviation: CI, intervalle de confiancea Un sujet avec culture positive et résultat Xpert non valideb La seule variable pour laquelle les intervalles de confiance ne se chevauchent pas

Évaluation de l’impact clinique potentiel

Le résultat Xpert pour tous les sujets était disponible en quelques heures, en moyenne. Cependant, étant donné que les sujets n’étaient pas toujours inscrits lors de la première présentation à la tuberculose, le temps entre le premier échantillon et le résultat Xpert positif pour les cas confirmés était de heures IQR, – heures; n = Un résultat de frottis positif a été rapporté en l’espace de IQR heures, et un résultat de culture positif a été rapporté après les heures, c.-à-d. jours médians; IQR, – Figure Le délai médian avant l’instauration du traitement à partir de l’échantillon initial fourni était de jour pour les cas à frottis positifs. IQR, – jours et jours pour les cas à frottis négatif IQR, – jours Pour les cas à frottis négatif, Xpert était négatif et donc n’ont pas influencé les décisions de traitement Pour les autres sujets qui avaient des résultats à frottis négatif mais Xpert positif, le traitement aurait pu être démarré une médiane de jours IQR, – jours plus tôt, si les résultats avaient été partagés avec les médecins. Au cours de la présente étude, on n’a pas commencé à traiter la tuberculose en attendant les résultats de la culture, probablement parce que la confirmation de l’espèce par le TAAN existant dans le laboratoire clinique a été confirmée. habituellement effectuée dans la journée suivant le frottis positif, et la suspicion des cliniciens était faible. Ainsi, Xpert n’aurait eu aucun impact sur la prévention des traitement antituberculeux et éventuellement des investigations de contact chez ces sujets

DISCUSSION

Les cultures mycobactériennes chez nos participants ont été plus longues que la moyenne attendue pour les cultures liquides, suggérant une faible charge bacillaire, notamment chez les personnes ayant des résultats Xpert négatifs . La prépondérance de la maladie paucibacillaire explique probablement la sensibilité limitée de Xpert. les échantillons à frottis positif se situent dans la fourchette des observations précédentes dans les milieux à faibles ressources, la sensibilité de Xpert pour les échantillons à frottis négatif est considérablement plus faible que celle rapportée dans une revue systématique récente% sensibilité Cependant, les sujets symptomatiques à la présentation, alors que dans notre étude seuls% des sujets étaient symptomatiques. La plupart des études publiées jusqu’ici sur Xpert utilisaient également des expectorations expectorées, alors que tous les échantillons d’expectoration dans cette étude étaient obtenus par induction. Il est concevable que la dilution de l’échantillon dans le processus d’induction des expectorations résultats dans des nombres encore plus petits de CFU dans la cartouche Cela peut contribuer à la faible En particulier, aucune étape de concentration n’a été effectuée avant Xpert dans le but de minimiser les étapes de traitement et l’équipement ainsi que les problèmes de biosécurité en clinique, alors que la microscopie des frottis et la culture ont été effectuées sur des échantillons concentrés. une solution saline utilisée pour l’induction des expectorations sur la performance de Xpert semble improbable car le pH de l’échantillon obtenu avec induction ne devrait être que très légèrement différent des expectorations expectorées. En outre, une évaluation des échantillons utilisant BCG pour comparer la solution saline normale et hypertonique n’a montré aucune Une diminution de la sensibilité de Xpert aux crachats induits a également été décrite dans les résultats préliminaires d’une étude sur les adultes sud-africains et dans les données de l’emballage pour Xpert, sur la base d’un petit nombre d’échantillons . Xpert dans les expectorations induites Il est concevable que les adultes atteints de la maladie paucibacillary sont plus susceptibles de ne pas p Les enfants peuvent avoir beaucoup plus de raisons de ne pas pouvoir fournir un échantillon d’expectoration spontané, par exemple, l’incapacité à suivre les instructions, ce qui pourrait expliquer les résultats discordants. Des inquiétudes ont été soulevées concernant la spécificité limitée de Xpert pour la détection de la résistance à la rifampine et donc sa valeur prédictive positive. Dans cette étude, seuls les sujets étaient marqués comme ayant une tuberculose résistante à la rifampicine par Xpert, seul le sujet ayant une résistance confirmée au séquençage DST basé sur la culture du gène rpoB de l’isolat avec le résultat discordant suggère une mutation associée à des taux d’échec et de rechute accrus dans des études récentes Cette découverte soulève quelques inquiétudes quant à la validité prédictive du test phénotypique de la sensibilité à la rifampicine et son utilisation comme étalon pour confirmer la résistance à la rifampine Xpert test Séquençage pour confirmation de la résistance à la rifampicine détectée sur Xpert En outre, notre étude souligne l’impact potentiel limité de Xpert sur le temps de diagnostic et probablement sur les décisions de traitement dans un contexte où l’algorithme de diagnostic standard avec frottis et culture, complété par un TAAN de confirmation en laboratoire, fonctionne bien. ; il y a une excellente logistique pour le transport et l’analyse des échantillons et la communication des résultats; et les médecins sont expérimentés dans le diagnostic et le soin des sujets tuberculeux dans notre clinique antituberculeuse, tous les sujets sont vus par les pneumologues. Toutefois, dans des contextes où ces conditions ne sont pas remplies, par exemple microscopie des frottis non effectuée sur place, TAAN non disponible et médecins moins expérimentés. Xpert peut encore jouer un rôle important La valeur du test peut encore être augmentée dans des régions plus reculées ou dans des populations confinées dans un pays à ressources élevées, en particulier si la tuberculose est un problème communautaire important. Les conclusions préliminaires appuient le rôle potentiel de Xpert dans les collectivités autochtones de l’Arctique canadien. Les conclusions préliminaires appuient le rôle potentiel de la nouvelle technologie dans cette région éloignée, où la communication personnelle sur place est limitée, G Alvarez . , Xpert peut être utile dans un contexte d’hospitalisation, où les patients présentent généralement plus tard dans leur maladie, je Dans ce contexte, Xpert peut également réduire le temps d’isolation respiratoire pour les patients suspects de tuberculose, et ainsi entraîner des économies de coûts En résumé, nous avons constaté que l’impact des tests Xpert dans un contexte ambulatoire à faible incidence et à ressources élevées. Ces résultats soulignent une recommandation dans les Normes canadiennes pour la tuberculose qui autorise l’utilisation du test Xpert MTB / RIF dans les laboratoires, mais prévient que l’utilisation de Xpert ne devrait pas remplacer les frottis et les cultures conventionnels, et recommande que tous les résultats Xpert soient confirmé par des frottis et des cultures de routine

Remarques

Avis de non-responsabilité Les bailleurs de fonds n’ont joué aucun rôle dans l’analyse des données ou la décision de soumettre ce travail à la publication. Soutien financier Ce travail a été soutenu par les numéros de subvention des Instituts de recherche en santé du Canada. et le Fonds de recherche du Québec-Santé CMD est soutenu par une bourse Richard Tomlinson de l’Université McGill et une bourse du Fonds Burroughs-Wellcome de la Société américaine de Médecine tropicale et d’Hygiène. Conflits d’intérêts potentiels. ; Melinda Gates Foundation Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués