Comment généralisables sont les résultats des essais des agents antiviraux directs aux personnes co-infectées par le VIH / VHC dans le monde réel

Contexte Les antiviraux à action directe contre le virus de l’hépatite C ont été décrits comme révolutionnaires. Cependant, on ne sait pas si ces médicaments seront efficaces pour les personnes co-infectées par le virus de l’immunodéficience humaine VIH-VHC. des méthodes d’essais cliniques La généralisabilité des essais DAA a été évaluée en appliquant les critères d’éligibilité des essais d’efficacité: NCT, PHOTON-NCT, TURQUOISE-I NCT, ION-NCT et ALLY-NCT qui ont évalué le siméprévir; le sofosbuvir; ombitasvir, paritaprévir / ritonavir / dasabuvir; sofosbuvir / ledipasvir; et daclatasvir / sofosbuvir, respectivement, à la cohorte canadienne de co-infection, représentant environ% de la population totale coinfectée au Canada. Résultats Parmi les participants actifs,% présentaient un VHC chronique, dont, et et avaient des génotypes,,, et, respectivement. critères d’éligibilité de l’essai, seuls% / auraient été éligibles pour l’inscription à l’essai siméprévir,% / dans PHOTON-,% / dans TURQUOISE-I, et% / dans ION- L’étude ALLY- était plus inclusive; % / de la cohorte auraient été éligibles Les critères d’éligibilité les plus exclusifs dans tous les essais, à l’exception de ALLY, étaient la restriction aux traitements antirétroviraux spécifiques% -% et l’utilisation de drogues illicites% -% Conclusions Les résultats des essais DAA peuvent être limités. la majorité des individus co-infectés n’étaient pas éligibles à participer Les exclusions semblaient être liées à l’amélioration des résultats du traitement en excluant ceux qui présentaient un risque plus élevé de mauvaise adhérence et de réinfection – individus pour lesquels des données du monde réel sont urgemment nécessaires

Voir les commentaires éditoriaux de Martinello et Dore sur les pages «Dans le monde entier, environ un million de personnes sont co-infectées par le virus de l’immunodéficience humaine VIH et le VHC de l’hépatite C Les personnes co-infectées sont hétérogènes, ont des besoins médicaux complexes et sont souvent privés de leurs droits sociaux L’utilisation de drogues injectables est responsable de la majorité des cas incidents et prévalents dans la plupart des pays développés Malgré une suppression efficace du VIH et une restauration immunitaire, la maladie hépatique reste la principale cause de décès. Les personnes co-infectées par le VHC Pour réduire le fardeau clinique et médical de la maladie hépatique avancée, les personnes co-infectées doivent être traitées et guéries du VHC Malheureusement, moins de% des individus co-infectés ont été traités. des AAD antiviraux pour le VHC a été qualifié à juste titre de révolutionnaire résultats de l’essai clinique de mpelling, plusieurs AAD, y compris le siméprévir; le sofosbuvir; le lédipasvir; ombitasvir; le paritaprévir / ritonavir / dasabuvir D; Les résultats des essais cliniques montrent que les AAD sont bien tolérés, mieux dosés et très efficaces comparativement aux traitements anti-VHC à base d’interféron antérieurs. Parmi les essais DAA sans interféron, avec aussi peu que quelques semaines, le Daclatasvir a été approuvé. Les taux de RVS ont varié de% à% entre les génotypes et les stades de fibrose chez les individus co-infectés, ce qui représente une avancée remarquable par rapport aux traitements précédents Les essais évaluant ces nouveaux agents incluaient jusqu’ici un nombre relativement faible de sous-groupes de participants. La toxicomanie, les troubles médicaux et psychiatriques comorbides, les maladies hépatiques avancées et les interactions médicamenteuses avec les antirétroviraux sont courants et parmi certains des principaux facteurs pouvant influencer les critères d’admissibilité. l’accès au traitement et les résultats dans le monde réel rld Cela soulève la question suivante: si une grande partie des patients co-infectés sont exclus de la participation aux essais cliniques, dans quelle mesure les essais DAA sont-ils généralisables pour les personnes vivant avec le VIH-co-infection par le VHC?

Méthodes

Pour évaluer la généralisabilité des essais DAA, nous avons examiné les critères d’éligibilité des protocoles d’essai. Nous avons effectué une revue de tous les essais de phase publiés évaluant les AAD de deuxième génération chez les personnes infectées par le VIH / VHC en novembre. Les AAD identifiés comprenaient le siméprévir, le sofosbuvir, le lédipasvir, le grazoprévir / elbasvir, l’ombitasvir, le paritaprévir / ritonavir / dasabuvir, le faldaprévir et le daclatasvir. Nous avons également limité les essais à ceux pour lesquels des protocoles d’essai étaient disponibles. ; le NCT de PHOTON- trial; l’essai NCT de TURQUOISE-I; le NCT d’essai ION; et le NCT ALLY-trial qui a évalué le siméprévir; le sofosbuvir; ombitasvir, paritaprévir / ritonavir / dasabuvir D; sofosbuvir / ledipasvir; et le daclatasvir / sofosbuvir, respectivement [-,,] Les critères d’éligibilité spécifiques utilisés pour évaluer la généralisabilité de chaque essai sont énumérés dans le tableau suivant. Tableau supplémentaire résume les traitements antirétroviraux a utilisé la cohorte de co-infection canadienne CCC en tant que population représentative pour évaluer le pourcentage de participants de cohorte actuels qui pourraient participer à ces essais. En avril, la CCC a recruté des patients co-infectés par le VIH et le VHC dans des centres canadiens. En bref, les centres participants comprennent de grands centres de soins tertiaires urbains et des hôpitaux communautaires, des cliniques privées et des programmes de sensibilisation de rue dans le but de capturer une population représentative après avoir obtenu le consentement éclairé, sociodémographique, comportemental, et les données médicales étaient pr Collecte sélective par le biais de questionnaires auto-administrés / examen des dossiers et prélèvement sanguin tous les mois Les recherches impliquant cette cohorte ont été approuvées par tous les comités d’éthique institutionnels des centres participants. Nous avons exclu ceux qui sont décédés n =, retirés de l’étude n = , et ont été perdus au suivi défini comme ne remplissant pas un questionnaire dans les mois de la fermeture de la base de données; n = Parmi les participants restants,% présentaient des signes d’infection chronique au VHC positifs pour le VHC, selon la norme de soins de chaque centre. Nous avons ensuite subdivisé la cohorte en génotypes du VHC documentés reflétant les populations étudiées. génotype, génotype, génotype et génotype Participants ayant des génotypes manquants n = ont été exclus de l’analyse Les essais sur le siméprévir et TURQUOISE-I ont évalué des patients infectés par génotype seulement des patients avec génotype évalués par PHOTON, ou bien l’essai ION évalué ceux ayant des génotypes ou, et l’étude ALLY était ouverte aux patients co-infectés avec des génotypes,,,,, ou

RÉSULTATS

Les profils démographiques, cliniques et de risque des participants à la CCC actifs et subdivisés par populations cibles selon les génotypes éligibles sont présentés dans le tableau. Quatre-vingt pour cent des participants de la cohorte avaient des antécédents de consommation de drogues injectables et% utilisaient des drogues injectables à leur visite de la dernière cohorte La pauvreté et l’histoire de l’incarcération étaient très courantes Malgré ces facteurs,% de la cohorte ont reçu le TARa et la majorité ont maintenu la suppression virale du VIH avec un nombre élevé de cellules CD Les régimes de TARV utilisés étaient divers; une proportion égale a reçu des épines dorsales à base de ténofovir et d’abacavir et la majorité d’entre eux ont utilisé des inhibiteurs de protéase ou des médicaments à base d’éfavirenz susceptibles d’interagir avec certains AAD La durée médiane de l’infection par le VHC était supérieure à plusieurs années; % avaient des signes de fibrose avancée sur la base d’un indice APRI d’indice de rapport aspartate à plaquettes de & gt ;, et% avaient un diagnostic de cirrhose cliniquement vérifié

Non% Squelette des INTI, no% Tenofovir / emtricitabine Abacavir / lamivudine,% NNRTI base, aucun% Efavirenz névirapine Rilpivirine Etravirine Inhibiteurs de protéase / Ritonavir, aucun% Atazanavir Lopinavir Darunavir Inhibiteurs d’intégrase Raltegravir Dolutegravir Elvitégravir Durée de l’infection par le VHC, médiane IQR, y,, ,,, Antécédents de traitement du VHC, non% Taux actuel d’AST par rapport aux plaquettes APRI & gt ;, no% Antécédents de diagnostic clinique de cirrhose, aucun% Antécédents de diagnostic de maladie hépatique en phase terminale, d non% Caractéristique Total Patients actifs N = Simeprevir et TURQUOISE -I Génotype N = Génotype PHOTON, ou N = GT = GT = GT = Génotype ION- ou N = GT = GT = ALLY- Ge notype,,,,, N = GT = GT = GT = GT = Âge, IQR médian, y,,,,, Femme, non% Autochtone, non% Revenu annuel brut & lt; $ CAN, a no% Historique de l’incarcération, non% Diagnostic psychiatrique actuel, non% Habite actuellement un refuge ou un sans-abri, non% Antécédents d’UDI, non% UDI actuelle, b non% Consommation d’alcool actuelle, non% Abus actuel d’alcool, c non% Temps écoulé depuis le diagnostic du VIH, IQR médian, y,,,,, ARN indétectable du VIH, nombre de lymphocytes T non CD%, IQR médian, cellules / mm,,,, Présentement naïf du TARc, non% sur le TART, non% Épine dorsale du NRTI, non% Tenofovir / emtricitabine Abacavir / lamivudine,% NNRTI base, aucun% Efavirenz Nevirapine Rilpivirine Etravirine Inhibiteurs de la protéase / Ritonavir, sans% Atazanavir Lopinavir Darunavir Inhibiteurs de l’intégrase Raltegravir Dolutegravir Elvitégravir Durée de l’infection par le VHC, médiane IQR, y,,,, Antécédents de traitement du VHC, non% Actuel AST par rapport aux taux de plaquettes APRI & gt ;, diagnostic clinique de cirrhose, non% Historique du diagnostic de maladie hépatique en phase terminale, d non% Patients actifs n = comprend tous les participants de la cohorte active ARN du VIH indétectable ARN & lt; copies / ml Les essais ont limité la participation à des génotypes spécifiques; par conséquent, la cohorte est subdivisée en ces génotypes. Les essais de simeprevir et de TURQUOISE-I évaluaient les patients infectés par un génotype. Les patients évalués avec des génotypes étaient évalués par PHOTON- trial, ou l’essai ION-trial par des génotypes ou patients co-infectés avec des génotypes,,,,, ou Abréviations: AST, aspartate aminotransférase; cART, thérapie antirétrovirale combinée; GT, génotype; VHC, virus de l’hépatite C; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; UDI, utilisation de drogues injectables; IQR, intervalle interquartile; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; INTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse La pauvreté d’une personne seule est considérée comme un revenu annuel de $ CAN / an CANb L’IDU actuelle est définie comme l’utilisation de drogues injectables dans les mois suivant la dernière visite de cohorte autodéclarée. autoévalué Comprend ascite, varices oesophagiennes saignantes, hypertension portale, carcinome hépatocellulaire, péritonite bactérienne spontanéeVoir GrandAprès l’application de tous les critères d’admissibilité aux essais, seulement% / aurait été admissible Le test Simeprevir,% / pour le test PHOTON- trial,% / pour le procès TURQUOISE-I et% / pour le procès ION- Le procès ALLY- se démarque comme étant beaucoup plus inclusif, avec% / de la cohorte admissible au dépistage Le tableau détaille les critères exclusifs qui ont mené à la non-admissibilité de chaque essai Les raisons les plus courantes de non-admissibilité dans tous les essais, à l’exception de l’essai ALLY étaient des restrictions aux traitements antirétroviraux spécifiques entraînant l’exclusion de% -% de la cohorte, suivis de la consommation active de drogues excluant la marijuana, qui excluait% -% de la cohorte. Figure illustre que même si les critères d’admissibilité antirétroviraux n’étaient pas pris en compte pourrait être transféré en toute sécurité vers d’autres régimes compatibles avec les AAD à l’étude,% -% de la cohorte aurait encore été exclu, principalement en raison de l’utilisation de médicaments actifs pour les essais. Parmi tous les essais, autant de participants auraient été exclus en raison de % -% Critères liés aux problèmes de sécurité, en particulier les seuils cliniques pour l’anémie et la fonction rénale et hépatique, ont entraîné relativement peu d’exclusions Malgré l’amélioration de la facilité et de la tolérabilité de tous les interférons par voie orale sans AAD, l’admissibilité à ces essais était tout aussi exclusive que l’essai avec l’interféron pégylé et la ribavirine, L’exception du test ALLY

Tableau Sélection des critères d’exclusion – Chaque critère Exclusivea Critères d’exclusion spécifiques à l’essai Simeprevir Essai GTN = Non% PHOTON- Essai GT, ou N = Non% TURQUOISE-I Essai GT: N = Non% ION- Essai GT ou N = Non% ALLY – Essai GT,,, ou N = Non% Thérapie antirétrovirale combinée Régimesb-f Tableau supplémentaire Consommation de drogues illicites à l’exclusion de la marijuana Tableau supplémentaire NA CD Cellules de numération des lymphocytes T / mm & lt; b, d, f & lt; virus de l’immunodéficience Copies d’ARN / mL> b, c, e, f> d Désordre psychiatrique actif SO NA NA NA Cellules neutrophiles / mm d NA NA Albumine g / dL & lt; b & gt; c, e, f & lt; dhémoglobine g / dL & lt; femme ou & lt; maleb-e e Virus de l’immunodéficience humaine ARN / mL & gt; b, c, e, f & gdésordre psychiatrique actif SO NA NA NA Cellules neutrophiles / mm & lt; d & lt; d & lt; f NA NA & lt; Albumine g / dL & lt; b & gt; c, e, f & lt; dhémoglobine g / dL & lt; femme ou & lt; maleb-e

Vue de la figure grandLargeur de la diapositive Les chiffres de l’écran représentent le nombre de participants à la cohorte de la co-infection au Canada qui seraient admissibles au dépistage dans le cadre de l’essai NCT évaluant le siméprévir; PHOTON-: Essai NCT évaluant le sofosbuvir; TURQUOISE-I: essai NCT évaluant l’ombitasvir, le paritaprévir / ritonavir / dasabuvir [D]; ION-: essai NCT évaluant ledipasvir / sofosbuvir; et ALLY-: essai NCT évaluant le daclatasvir / sofosbuvir Les chiffres gris représentent les participants dont la seule exclusion était les traitements antirétroviraux ARV spécifiques. Les chiffres rouges représentent les participants non admissibles sans restriction ARVFigure Vue largeTélécharger les diapositivesLes chiffres vertes représentent le nombre de participants à la Cohorte canadienne qui pourraient être éligibles. projeté dans un essai NCT évaluant le siméprévir; PHOTON-: Essai NCT évaluant le sofosbuvir; TURQUOISE-I: essai NCT évaluant l’ombitasvir, le paritaprévir / ritonavir / dasabuvir [D]; ION-: essai NCT évaluant ledipasvir / sofosbuvir; et ALLY-: essai NCT évaluant le daclatasvir / sofosbuvir Les chiffres gris représentent les participants dont la seule exclusion était des traitements ARV antirétroviraux spécifiques Les chiffres rouges représentent les participants non éligibles indépendamment de la restriction des ARV

DISCUSSION

La majorité des participants à la CCC demeuraient inéligibles principalement en raison de l’utilisation de drogues actives et des seuils de charge virale VIH / CD ou de maladie hépatique avancée. Bien que l’essai ALLY permette la majorité des régimes TARC et des utilisateurs de drogues stables,% de la cohorte aurait encore été exclue de cette étude. Ceci est particulièrement alarmant étant donné que la CCC comprend des personnes qui peuvent accéder aux soins et maintenir le TARV avec succès. Évaluer la généralisabilité, nous avons supposé que la CCC est une population représentative La CCC est ouverte à tous les patients séropositifs pour le VIH avec des signes d’infection au VHC suivis sur les sites participants sans restriction et devrait inclure le% de la population totale coinfectée au Canada. l’accès à des soins de santé universels, l’assurance ne limite pas ceux qui peuvent participer à des cliniques Les participants à la cohorte ont des taux très élevés de toxicomanie et de pauvreté. La représentativité de cette cohorte peut vraisemblablement être étendue aux personnes ayant une assurance maladie aux États-Unis et dans certains pays européens. où la prévalence de la consommation active de drogues illicites est semblable à celle du CanadaNous nous sommes concentrés sur les critères d’admissibilité énumérés dans les protocoles d’essai Des facteurs supplémentaires tels que la volonté générale et la motivation de participer aux essais cliniques n’ont pas été évalués. des critères tels que la présence de malignités ou d’autres maladies importantes, les anomalies électrocardiographiques, les seuils cliniques de l’ARN du VHC et l’hémoglobine glycosylée sont des données qui n’ont pas été systématiquement recueillies dans le cadre de la CCC et qui n’ont donc pas été évaluées. avoir une participation restreinte dans les essais cliniques basés sur la présence de la résistance au VIH Ce critère était un critère d’exclusion pour l’essai TURQUOISE-I: «échec antécédent virologique supérieur au schéma VIH-ART et spécifiquement au darunavir». Ce qui constituait les patients cirrhotiques et non cirrhotiques pouvait également exclure la participation aux essais. Pris ensemble, notre estimation de l’éligibilité des essais est susceptible d’être prudente. Nous avons limité notre analyse aux essais de phase. Populations de l’essai PHOTON, qui évaluait le sofosbuvir NCT et le C-EDGE Co L’essai d’infection, qui évaluait grazoprevir / elbasvir NCT, n’a pas été inclus dans cette analyse car les protocoles d’essai n’ont pas été publiés. Selon les critères d’éligibilité limités des publications et des registres d’essais cliniques, seulement% des participants de la cohorte aurait été admissible à être examiné pour la PHOT ON-trial et% pour l’essai C-EDGE Comme pour les autres essais, le critère d’éligibilité le plus exclusif était la restriction à des schémas antirétroviraux spécifiques, excluant le% du CCC de PHOTON- et le% des essais C-EDGE pour la population coinfectee, les interactions medicamenteuses resteront un facteur limitant pour ceux qui ne peuvent pas etre sans risque a d’autres schemas alternatifs. Le HCV est la premiere maladie virale chronique a guérir mais de nombreux paradoxes existent Les AAD sont les antiviraux les plus chers jamais mis au point À l’échelle mondiale, le VHC affecte de manière disproportionnée les populations les plus pauvres et les plus défavorisées Les essais cliniques ont démontré une très grande efficacité chez les personnes qui ne reflètent pas les populations cibles et dans les milieux d’essai idéaux Malgré les percées dans le VHC traitements, de nombreux désavantages psychosociaux nécessitent encore une intervention afin d’augmenter l’acceptation du traitement et d’obtenir des résultats positifs. L’industrie pharmaceutique est peu incitée à évaluer les AAD dans les populations représentatives Même lorsque la restriction est plus inclusive, il n’y a toujours aucune garantie d’inscription de populations représentatives. essentiel pour déterminer l’efficacité de ces thérapies dans le monde réel Ce travail illustre la nécessité d’évaluer la validité externe de tous les produits pharmaceutiques commercialisés afin de déterminer si les populations expérimentales représentent des populations cibles si la généralisabilité est limitée, puis ciblée L’avènement des AAD, en particulier des schémas sans interféron, a permis d’espérer que le fardeau de la maladie hépatique pourrait être réduit chez les individus co-infectés par le VIH et que le VHC puisse finalement être éliminé. Il reste à voir l’efficacité de ces traitements. sera pour le patient moyen qui a un besoin urgent les les

Remarques

Remerciements Les enquêteurs de la SCC comprennent les Drs Jeff Cohen, du Campus métropolitain de l’Hôpital régional de Windsor, en Ontario; Brian Conway, Centre de recherche et de traitement des maladies infectieuses de Vancouver, Colombie-Britannique; Curtis Cooper, Institut de recherche de l’Hôpital d’Ottawa, Ontario; Pierre Côté, Clinique du Quartier Latin, Montréal, Québec; Joseph Cox, Hôpital général de Montréal, Québec; John Gill, Clinique du VIH du sud de l’Alberta, Calgary; Shariq Haider, Université McMaster, Hamilton, Ontario; Marianne Harris, Hôpital St Paul, Vancouver (Colombie-Britannique); David Haase, Capital District Health Authority, Halifax (Nouvelle-Écosse); Mark Hull, Centre d’excellence en VIH / sida de la Colombie-Britannique, Vancouver; Julio Montaner, Hôpital St Paul, Vancouver (Colombie-Britannique); Erica Moodie, Université McGill, Montréal, Québec; Neora Pick, Oak Tree Clinic, Centre de santé pour les enfants et les femmes de la Colombie-Britannique, Université de la Colombie-Britannique, Vancouver; Anita Rachlis, Sunnybrook & amp; Women’s College Health Sciences Centre, Toronto, Ontario; Danielle Rouleau, Centre Hospitalier de l’Université de Montréal, Québec; Roger Sandre, Programme Haven, Sudbury, Ontario; Joseph Mark Tyndall, Département de médecine, Division des maladies infectieuses, Université d’Ottawa, Ontario; Marie-Louise Vachon, Centre Hospitalier Universitaire de Québec, Québec; Sharon Walmsley, Réseau universitaire de santé, Toronto (Ontario); et David Wong, Réseau universitaire de santé, Toronto (Ontario) Contributions de l’auteur Comme auteur, MBK a eu accès à toutes les données de l’étude et assume la responsabilité de l’intégrité des données et de l’exactitude des données. MBK Acquisition, analyse et / ou interprétation des données: SS, MBK, CC, JC, MJG, MH, V ML, NP, ECS et SLW Rédaction du manuscrit: SS et MBK Révision critique du manuscrit pour un contenu intellectuel important : SS, MBK, CC, JC, MJG, MH, V ML, NP, K RK, ECS, et SLW Analyse statistique: SS Obtention de financement: MBK Supervision de l’étude: MBK et CE Soutien financier Cette étude a été financée par le Fonds de recherche du Québec-Santé FRQ-S; Réseau SIDA / maladies infectieuses, Instituts de recherche en santé du Canada, MOP des IRSC; et le Réseau canadien pour les essais VIH des IRSC CTN SS est soutenu par un prix de doctorat du Programme national de formation en recherche sur l’hépatite C des IRSC / Réseau canadien sur l’hépatite CMBK est soutenu par le prix Chercheurs Nationaux des conflits d’intérêts FRQ-SPOT MBK a bénéficié d’un soutien à la recherche de la part de Janssen, de Bristol-Myers Squibb, de ViiV, de Merck et de Gilead; des honoraires pour des conférences données par Gilead, Schering-Plough, Janssen ViiV Healthcare et Merck; Les frais de consultation de ViiV Healthcare, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Merck et AbbVie SW ont reçu des subventions, des frais de consultation, des frais de conférence, un soutien non financier et des frais pour le développement de présentations éducatives de Merck, ViiV Healthcare, GlaxoSmithKline, Pfizer, Gilead , AbbVie, Bristol-Myers Squibb et Janssen MJG ont reçu des honoraires personnels pour être membre des conseils consultatifs nationaux de AbbVie, Gilead, Merck, Janssen et ViiV Healthcare MH a été consultant pour Merck, Vertex Pharmaceuticals, Pfizer, ViiV Healthcare, Ortho-Jansen, Gilead et Bristol-Myers Squibb; a reçu des subventions du National Institute on Drug Abuse; et a reçu des paiements de Merck et Ortho-Janssen pour des conférences JC a reçu des subventions de ViiV Healthcare et Gilead et des frais personnels de Bristol-Myers Squibb, Merck et Gilead CC ont reçu des frais personnels et des subventions de recherche de Gilead, Merck et AbbVie V ML a reçu des subventions de recherche de Gilead et des honoraires de consultant personnel de Gilead et AbbVie Tous les autres auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit. divulgué