Inhibiteurs du canal potassique médullaire externe rénal

Titre: Inhibiteurs du potassium médullaire externe rénal ChannelPatent Numéro de la demande: WO2016008064A1Publication date: 21 janvier 2016Priority Application : NonePriority date: N / AInventaires: Suzuki, T .; Vacca, J. P .; Pu, Z .; Xu, S .; Pasternak, A .; Davies, I .; Ding, F. X .; Jiang, J.Assigné Société: Merck Sharp et Dohme Co adrénolytique. Zone de maladie: Maladie cardiovasculaire Cible biologique: Canal rénal potassique médullaire externe (Kir1.1) Résumé: Un certain nombre de systèmes biologiques d’importance critique dépendent de la bonne régulation du mouvement des ions potassium à travers membranes biologiques. Une classe de canaux potassiques, les canaux potassiques voltage-dépendants, s’ouvrent et se ferment en réponse aux changements du potentiel transmembranaire. À ce jour, 78 isoformes ont été identifiées, et elles peuvent être regroupées en tant que canaux rectifiant vers l’intérieur ou rectifiant vers l’extérieur. Le canal potassique médullaire rénal externe, également appelé Kir1.1, est un membre de la sous-famille rectifiant vers l’intérieur et joue un rôle important dans la fonction rénale. Ce canal fait partie du système de recyclage du potassium dans la membrane luminale qui assure le bon fonctionnement du Na + / K + / 2Cl – cotransporter dans la boucle ascendante de Henle (TALH). Il est également exprimé dans le canal collecteur cortical du rein, où il aide à réguler la sécrétion de potassium, et son action est étroitement liée à l’absorption de sodium. Il a été émis l’hypothèse que le blocage sélectif de Kir1.1 entraînerait une activité diurétique qui aurait un impact positif sur les maladies cardiovasculaires telles que l’hypertension et l’insuffisance cardiaque. Il a également été suggéré que le blocage de ce canal ferait baisser la tension artérielle sans provoquer d’hypokaliémie, un effet secondaire potentiel des diurétiques conventionnels. La présente invention concerne une série de composés qui bloquent sélectivement la fonction Kir1.1 et qui sont potentiellement utiles pour le traitement de maladies cardiovasculaires telles que l’hypertension, l’insuffisance cardiaque et la néphropathie chronique, et les conditions associées à une rétention excessive de sel et d’eau. Définitions: Z isX est C (R4) ou N; Rl est − H, halo, − OH, ou − OC1 – 3alkyle; R2 est − H, = O, − OH, − C1 – 3alkyle ou − OC1 – 3alkyle; R3a est − H, − C3 – 4cycloalkyle ou − C1 – 3alkyle facultativement substitué par − OCH3 ou 1 à 3 de − F; R3b est                   ou R3b est absent lorsque la liaison en pointillés est double liaison; ou R3a et R3b sont joints ensemble avec le carbone auquel ils sont tous deux attachés pour former un groupe cyclopropyle ou cyclobutyle; R4 est H, halogéno, CN, C3 et cyclohekyle, &#x02212, − x02212; C (O) OC1 – 4alkyle, − OC1 – 4alkyle, ou – C1 – 4alkyle éventuellement substitué par OH ou 1 – 3 de &numsp &numsp &numsp   F; R5 est H, halo, ou 3alkyle en C1 éventuellement substitué par & O x 02212; # x02013; C1 – 3alkyle; R6 est − H ou − C1 – 3alkyle; R7 est − H ou − C1 – 3alkyle facultativement substitué par &#x02212 ; OH, − OCH3 ou 1 à 3 de − F ou R7 est absent lorsque n est zéro; Définitions: (suite) R8 est − H ou − C1 – 3alkyle ou R8 est absent quand n est zéro; ou R7 et R8 sont joints ensemble avec le carbone auquel ils sont tous deux attachés pour former un cyclopropyle ou un cyclobutyle; R9 est H, halo, OH, & C12013, alkyle en Ci à C3, & #, − x02212; OC1 – 3alkyle ou − CH2OH; R10 est               &numsp &numsp &numsp   &numsp &numsp       3 de − F; R11 est − H, ou − C1 – 3alkyle éventuellement substitué par − OH, − OCH3, ou 1 à 3 de − F; ou R10 et R11 sont réunis pour représenter − CH2 – CH2 &#x02013 ;, − CH2 – N (CH3) – CH2 – ou − CH2OCH2 &#x02013 ;; R12 et R13 sont chacun indépendamment − H, halo, − CN, − C3 – 6cycloalkyle; &numsp &numsp &numsp &numsp C (O) OC1 – 4alkyle &#x02212 ; OC1 – 4alkyle, ou − C1 – 4alkyle éventuellement substitué par − OH ou 1 – 3 de − F; m est zéro où R3b est absent, ou un où R3b est présent; la double liaison en pointillés représente une liaison simple ou double dans laquelle: (i) lorsque m est un, alors la liaison en pointillés est une simple liaison; et (ii) lorsque m est zéro et que R2 n’est pas = O, alors la liaison en pointillés est une double liaison; et n est nul ou un. Structures clés: articles de revue récents: 1. Martelli A .; Testai L .; Breschi M. C .; Calderone V.Inhibiteurs du canal potassique médullaire externe rénale: Une revue de brevet. Avis d’expert Ther. Brevets; 2015, 25 (9), 1035 – 1051. [PubMed] 2. Garcia M. L .; Kaczorowski G. J. Cibler le canal potassique à rectification interne ROMK dans les maladies cardiovasculaires. Curr. Opin. Pharmacol .; 2014, 15, 1 – 6.[PubMed] Biological Assay: Kir1.1Test de flux de ThalliumBiological Data: Claims: 16 total claims13 composition of claim claims3 revendications de mode d’utilisationVoir dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.