La charge virale et la réponse lymphocytaire CD T au traitement antirétroviral hautement actif chez les enfants infectés par un virus de l’immunodéficience humaine de type: une étude observationnelle

Une étude observationnelle a été menée chez des enfants infectés par un virus de l’immunodéficience humaine transmise verticalement pour évaluer la viabilité de charges virales indétectables et augmenter les pourcentages de lymphocytes T CD après des mois de traitement antirétroviral hautement actif. HAART Le temps médian pour atteindre un% le pourcentage de lymphocytes était de mois Le temps médian pour atteindre une LV indétectable était des mois À la fin de l’étude,% des enfants avaient atteint une LV indétectable des patients avec une VL initiale de & gt; log copies / mL,% avait une diminution de la VL des copies log / mL En revanche, des patients qui se sont présentés avec une VL initiale de & gt; log copies / mL,% a eu une diminution de & gt; log des copies / mL de LV plus élevé au départ, les schémas thérapeutiques antirétroviraux reçus avant HAART, et les substitutions de médicaments multiples tout en recevant un traitement antirétroviral étaient tous inversement associés à une VL indétectable. Un pourcentage de lymphocytes CD T de & gt;% était directement associé à la LV indétectable En conclusion, la multithérapie de première intention induit des réponses virales et immunologiques bénéfiques chez l’enfant

La HAART a eu un impact profond sur le SIDA car elle réduit les taux de mortalité, d’infection opportuniste et d’admission à l’hôpital Dans les essais cliniques, il a été démontré que le HAART supprime la charge virale VL aux limites de détection et augmente la Cependant, la plupart de ces données proviennent d’essais cliniques dans lesquels les participants sont sélectionnés et sont bien motivés à s’inscrire, ce qui signifie que les données ne s’appliquent pas toujours aux nourrissons. D’autre part, une fois que les résultats des études idéales, à savoir les essais cliniques, ont établi l’efficacité de la multithérapie, des études de cohorte supplémentaires permettent d’analyser l’efficacité de la «vie réelle» dans une population plus hétérogène. l’efficacité de HAART dans la population pédiatrique qui a suivi les marqueurs les plus pertinents de la progression vers le SIDA: pourcentage de lymphocytes T CD et VL Plusieurs études ont été c Nous avons effectué une étude d’observation impliquant une population pédiatrique pour évaluer les prédicteurs de la réponse virologique initiale à la multithérapie , mais il existe peu de données sur les effets «réels» sur les enfants infectés par le VIH. définir l’impact clinique de HAART sur les enfants En particulier, la présente étude visait à évaluer les diminutions de la LV et les augmentations du pourcentage de lymphocytes CD T chez les enfants recevant HAART pendant des mois. En outre, parmi les patients dont la LV était indétectable, la réémergence subséquente d’un virus détectable a également été étudiée

Patients, matériaux et méthodes

Sélection des patients et conception de l’étude Cette étude est une évaluation de l’effet du HAART sur un groupe hétérogène d’enfants infectés par le VIH traités entre décembre et juin. Les diagnostics ont été effectués par PCR de l’ADN et des tests de culture virale. Dans cette étude, les critères d’inclusion étaient la quantification du pourcentage de lymphocytes T CD et la VL détectable. À partir d’une cohorte initiale d’enfants infectés par le VIH acquises verticalement, les enfants ont été exclus parce que nous manquions de données sur leur pourcentage de lymphocytes T CD ou de LV au moment de l’étude. parce qu’ils étaient & lt; mois et / ou la durée de la période de suivi pendant la multithérapie de première intention était de & lt; Par conséquent, seuls les enfants ont rempli nos critères d’inclusion et ont été inclus dans la présente étude observationnelle. La classification clinique utilisée et tous les régimes médicamenteux prescrits par le médecin traitant conformément aux directives CDC Les enfants recevant un traitement antirétroviral ART à La réponse au traitement a été évaluée tous les mois jusqu’à ce que les patients aient atteint l’âge de plusieurs mois. elle a ensuite été évaluée tous les mois. L’évaluation a été réalisée par des mesures en série des pourcentages de lymphocytes T CD et CD, détermination de la VL et collecte de données cliniques, conformément aux directives publiées Pour chaque patient, des modifications ont été apportées au traitement. base de l’évolution clinique, immunologique et virologique et les lignes directrices précitées CDC et les lignes directrices européennes pour le traitement pédiatrique sous-ensembles de lymphocytes T dans les échantillons de sang périphérique ont été quantifiés par cytométrie en flux FACScan; Les systèmes d’immunocytométrie Becton-Dickinson VL ont été mesurés dans des ul de plasma en utilisant un test quantitatif Amplicor Monitor; Roche Diagnostic Systems Variables d’exposition Pendant toute la période de suivi, tous les enfants infectés par le VIH ont reçu des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse [INTI] de première intention, plus un inhibiteur de protéase [PI] et / ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse [NNRTI Les patients étaient censurés de manière indépendante chaque fois qu’ils passaient à un traitement de deuxième intention. Les médicaments antirétroviraux utilisés sont présentés dans le tableau. Comme le montre le tableau, les patients recevant l’éfavirenz avaient une durée de traitement plus courte; Nous avons analysé le pourcentage de lymphocytes CD T et la VL des enfants infectés par le VIH recevant une multithérapie de première ligne Nous avons stratifié les enfants sur la base du pourcentage initial de lymphocytes T CD, VL de base, ART reçues et les modifications apportées aux médicaments antirétroviraux avant l’administration de la multithérapie

Inhibiteurs de la protéase dans les schémas HAART utilisés par les enfants infectés par le VIH pendant le suiviTable View largeTélécharger les inhibiteurs de la protéase dans les schémas HAART utilisés par les enfants infectés par le VIH pendant le suiviNous avons réalisé une étude secondaire portant sur les enfants recevant un traitement HAART de deuxième intention. Les enfants infectés par le VIH Les raisons de leurs changements de traitement comprenaient les patients atteints de toxicité / intolérance et les patients insuffisants thérapeutiques. Les patients présentant un échec thérapeutique présentaient une faible observance du TARV. Les enfants présentant une toxicité / intolérance n’avaient pas nécessairement un échec virologique et immunologique. traités comme s’ils présentaient un échec thérapeutique, car ils avaient déjà été exposés à des variables HAARTOutcome Nous avons calculé le nombre d’enfants infectés par le VIH recevant un traitement antirétroviral de première intention avec une diminution de la VL ou des copies log / mL, un VL indétectable, par exemple, & lt; copies / mL, et un rebond de la VL, c’est-à-dire une augmentation à & gt ;, et des copies / mL après l’obtention d’une VL indétectable. Nous avons déterminé le nombre d’enfants ayant des augmentations de%,% et% du pourcentage de lymphocytes T CD Nous avons également estimé l’évolution de la LV, soit une diminution de la VL de la copie log / mL et de l’atteinte d’une VL indétectable chez les enfants recevant une multithérapie de deuxième intention après un échec du traitement. Les méthodes Kaplan-Meier ont été utilisées pour déterminer réponse virologique et immunologique à HAART Le temps a été défini comme la durée entre la ligne de base et l’apparition d’une augmentation du pourcentage de lymphocytes CD T de%,% ou%, par exemple, une augmentation du pourcentage de lymphocytes CD T de% à% Augmentation en pourcentage Les augmentations de%,% et% du pourcentage de lymphocytes T CD ont été calculées uniquement chez les enfants infectés par le VIH recevant une multithérapie de première ligne qui présentait un pourcentage de lymphocytes T CD inférieur à% au départ. Des méthodes similaires ont été utilisées pour évaluer le temps à une VL indétectable Nous avons examiné les diminutions de la VL de ou des copies de journal / mL après le début de HAART Une diminution des copies de journal / mL s’est produite si la LV de base était & gt; copies / mL Un déclin des copies de journal / mL est survenu si la LV de base était & gt; log copies / mL Ces mesures se réfèrent en fait à des sujets spécifiques chez qui une telle diminution de la LV pouvait être détectée Des analyses de régression de Cox ajustées en fonction de l’âge ont été effectuées pour évaluer la proportion relative de VL indétectables.

Résultats

Caractéristiques des enfants infectés par le VIH Quatre-vingt-quinze enfants infectés par le VIH recevant un traitement antirétroviral de première intention ont été étudiés pendant une période de suivi aussi longtemps que des mois, la durée moyenne du traitement antirétroviral de première intention était de ± mois. la période de suivi a été mesurée à partir de la date à laquelle la multithérapie antirétrovirale de première intention a débuté jusqu’à la substitution des médicaments antirétroviraux ou après l’obtention des derniers pourcentages de lymphocytes T CD et de mesures de la LVV. Caractéristiques cliniques, immunologiques et virologiques au départ sont montrés dans le tableau A la fin de la période de suivi, le pourcentage de lymphocytes CD T s’était amélioré significativement chez tous les patients segment. Un pourcentage de% des enfants présentait un pourcentage de lymphocytes T CD% & gt;% En revanche, seulement% des enfants continué à avoir un pourcentage de lymphocytes CD T de <%> La VL a diminué chez tous les enfants à la fin de l’étude, et elle était indétectable chez% des enfants

Tableau View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques immunologiques et virologiques des enfants infectés par le VIHTable View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques immunologiques et virologiques des enfants infectés par le VIHLes schémas pré-HAART ART administrés aux enfants infectés par le VIH sont présentés dans le tableau Seulement les enfants infectés par le VIH étaient antirétroviraux avant le début du traitement antirétroviral, alors que les autres enfants infectés par le VIH avaient déjà reçu un traitement antirétroviral en monothérapie ou en multithérapie avant une multithérapie antirétrovirale pendant ⩾ mois. La thérapie combinée consistait en une multithérapie antirétrovirale les schémas thérapeutiques combinés ont été administrés avant la multithérapie

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristique du traitement antirétroviral ART reçu avant HAART par des enfants infectés par le VIHTable View largeTélécharger slideCaractéristique du traitement antirétroviral ART reçu avant HAART par des enfants infectés par le VIHPendant toute la période de suivi, l’infection par le VIH a progressé vers le SIDA chez les enfants uniquement Analyse de Kaplan-Meier du pourcentage de lymphocytes CDT et VL Les courbes de Kaplan-Meier dans la figure A montrent la proportion d’enfants infectés par le VIH avec%,% et% d’augmentation dans le pourcentage de lymphocytes T CD à la fin de l’étude Ceci n’a été évalué que lorsque le pourcentage de lymphocytes T CD de base était de & lt;% pendant la multithérapie de première intention. À la fin de l’étude,% d’enfants pourcentage de lymphocytes,% avait une augmentation de%, et% avait une augmentation de%

Figure Vue largeTélécharger les estimations de Kaplan-Meier pour le pourcentage de lymphocytes CD T et la charge virale logarithmique VL évolution B par rapport aux niveaux de référence pendant la période de suivi pour HAART de première ligne La figure montre également les estimations de Kaplan-Meier pour la LV indétectable ; copies / mL pendant la période de suivi en ce qui concerne les antirétroviraux antirétroviraux C, antirétroviraux antirétroviraux antirétroviraux avant la multithérapie antirétrovirale et antirétroviraux de base, antirétrovirauxFigure View largeTélécharger la diapositive Estimations de Kaplan-Meier pour le pourcentage de lymphocytes T CD et logal charge VL evolution B par rapport aux niveaux de base pendant la période de suivi pour HAART de première ligne La figure représente également les estimations de Kaplan-Meier pour VL indétectable, c’est-à-dire, & lt; copies / mL pendant la période de suivi en ce qui concerne les schémas antirétroviraux antirétroviraux C, antirétroviraux antirétroviraux avant la multithérapie antirétrovirale, et antirétroviraux de référence, traitement antirétroviral. La figure B montre la proportion d’enfants infectés par le VIH qui ont atteint une VL indétectable. et qui ont obtenu une diminution de la VL ou des copies log / mL après le début de la multithérapie À la fin de l’étude,% des enfants avaient une VL indétectable des enfants avec une VL initiale de & gt; log copies / mL,% ont eu une diminution de la VL des copies log / mL, alors que% des enfants avec une VL initiale de & gt; copies / mL ont une diminution de & gt; Les diagrammes de Kaplan-Meier en chiffres CE montrent la proportion d’enfants infectés par le VIH présentant une LV indétectable par rapport à l’ART reçue, des substitutions antirétrovirales avant HAART et une VL initiale pour les enfants non traités avant la base, le temps médian à l’occurrence d’une LV indétectable était de mois, alors que, pour les enfants qui ont été traités avant l’entrée à l’étude, le temps médian était mois figure C; P = les enfants infectés par le VIH recevant une monothérapie ou un traitement combiné étaient également susceptibles d’obtenir des données indétectables de LV non montrées Il n’y avait pas de différences entre les enfants avec un changement de médicament et ceux avec des substitutions de médicaments Cependant, les enfants Les enfants ayant un VL de & lt ;, copies / mL ont réussi à contrôler leur LV plus tôt dans la période de suivi que les enfants avec un VL de ⩾, copies / mL de médicaments antirétroviraux avant la multithérapie antirétrovirale. mL P = figure Analyse de régression ECox de la VL indétectable par rapport à la valeur de base Le tableau montre les analyses de régression Cox univariées et multivariées des facteurs associés à l’évolution de la LV indétectable chez les patients recevant HAART de première ligne plus haute VL & gt; & gt; les changements dans les médicaments antirétroviraux avant la réception de la multithérapie antirétrovirale et la réception antirétrovirale antirétrovirale des antirétroviraux ont été inversement associés à l’atteinte d’une V & P indétectable; De plus, les pourcentages de lymphocytes T CD de départ de & gt;% étaient directement associés à une table VL indétectable sur une analyse multivariée, une VL de & gt ;, copies / mL et & gt; les substitutions de médicaments antirétroviraux avant la réception de HAART étaient négativement associées à une VL indétectable. En outre, un pourcentage de lymphocytes CD T de & gt;% était positivement associé à un tableau VL indétectable, comme noté sur l’analyse univariée

Table View largeDownload slideRésultats de l’analyse de régression de Cox chez les enfants recevant une multithérapie de première ligne atteignant une charge virale indétectable pendant la période de suivi, par ligne de base characteristicTable View largeTélécharger slideRésultats de l’analyse de régression de Cox chez les enfants recevant une multithérapie indétectable. Soixante-et-un enfants avaient une LV indétectable et n’atteignaient pas une VL indétectable. Les enfants ayant atteint une LV indétectable présentaient une VL initiale inférieure, et la plupart de ces enfants étaient naïfs avant le traitement antirétroviral ou HAART. Moins de médicaments antirétroviraux avant le tableau HAART Parmi les enfants qui ont atteint une LV indétectable, nous avons sélectionné les enfants qui avaient ⩾ mois de suivi après avoir atteint ce point final. Les caractéristiques de ces enfants sont présentées dans le tableau

Tableau View largeDownload slideCaractéristiques des enfants infectés par le VIH, par charge virale VL pendant le suiviTable View largeTableau de lectureCaractéristiques de base des enfants infectés par le VIH, par charge virale VL pendant le suiviDurant la période de suivi, les enfants avec un indétectable VL recevant une multithérapie de première ligne,% ont eu un rebond dans la LV, c’est-à-dire une augmentation de la VL des copies de journal / mL ou une VL de & gt; copies / ml; figure A De plus, les enfants% qui ont atteint une VL indétectable ont eu un rebond VL de & gt; copies / ml, alors que% a eu un rebond de & gt; copies / mL figure A Le temps médian pour atteindre une LV indétectable était de% IC%, -; figure B

Figure Vue grandDownload slideKaplan-Meier estimations pour rebond du niveau d’ARN du VIH après avoir atteint une charge virale indétectable VL; A et l’heure avec un VL B indétectable, et le pourcentage de patients qui ont arrêté leur régime HAART initial CFigure View largeTélécharger le slideKaplan-Meier estimations pour rebond du niveau d’ARN du VIH après avoir atteint une charge virale indétectable VL; A et le temps avec une VL B indétectable, et le pourcentage de patients qui ont arrêté leur régime HAART initial CWe a effectué une analyse de régression de Cox des enfants infectés par le VIH qui ont atteint une LV indétectable pour évaluer les facteurs associés à un rebond du niveau VIH Univariate l’analyse a révélé qu’un pourcentage plus faible de lymphocytes T CD,; % CI, – et un VL de & gt; copies de journaux / mL RP,; % CI, – étaient tous deux directement associés à un rebond de la LV Nous avons constaté que, parmi les enfants ayant une VL de & lt; log copies / mL, seul% a eu un rebond VL, alors que chez les enfants ayant une VL de ⩾ log copies / mL,% a eu un rebond VL P = En analyse multivariée, seul le pourcentage de lymphocytes CD T était significatif RP; % CI, – La figure C montre le pourcentage de patients qui ont cessé de recevoir leur traitement HAART initialEvolution de LV chez les patients recevant un TARV de deuxième intention Soixante-quatorze enfants ont été recrutés pour une sous-étude de HAART de deuxième intention. Les échecs thérapeutiques Treize des enfants ayant eu un échec thérapeutique présentaient une mauvaise observance thérapeutique Nous n’avons trouvé aucune association entre la cause du changement de traitement et les réponses virologiques et immunologiques à la multithérapie de deuxième intention. Le graphique de Kaplan-Meier montre la proportion de VIH – les enfants infectés avec une LV indétectable, chez les enfants avec une baisse de -log dans la LV après le début de la multithérapie HAART de deuxième intention Le temps médian pour atteindre une LV indétectable était de% IC%, -; figure Un total de% d’enfants avait une LV indétectable Parmi les patients avec un VL de & gt; log copies / mL au début de la multithérapie,% présentaient une diminution de la VL des copies de log / mL Le facteur le plus important lié à la LV indétectable pendant la multithérapie de deuxième intention était la LV avant le deuxième traitement antirétroviral; % CI, – Un VL de & lt ;, copies / mL avait un RP de% CI, –

Figure View largeTaille de téléchargementKaplan-Meier estimations de la charge virale logarithmique Évolution VL chez les receveurs de HAARTFigure de deuxième ligne View largeTéléchargement de diapositives Estimations de Kaplan-Meier pour la charge virale logarithmique Évolution VL chez les receveurs de multithérapie de deuxième intention

Discussion

Chez les patients prétraités, l’effet indésirable a été atteint chez les patients prétraités pour atteindre une LV indétectable. Nous avons constaté que la LV était induite par la possibilité de devenir indétectable après HAART, ainsi que par un rebond VL après avoir atteint une LV indétectable [,,,, ,] Une suppression prolongée de la réplication virale peut être obtenue chez les enfants infectés par le VIH recevant HAART Cependant, il est difficile d’obtenir une VL diminuée soutenue à moins de la limite de détection des tests Augmentation du pourcentage de lymphocytes CD T et amélioration clinique , Cependant, une récupération complète du système immunitaire chez les patients recevant HAART ne se produit pas toujours À la fin de cette étude,% des enfants avaient des pourcentages de lymphocytes T CD de & gt;%, comparé à seulement% des enfants à la ligne de base Cette récupération du pourcentage de lymphocytes T CD a suivi une diminution de la VL Si l’initiation retardée du traitement HAART compromettrait la fonction La récupération immunitaire chez les enfants infectés par le VIH justifie d’autres recherches L’influence du choix du schéma thérapeutique, de la LV initiale et de l’antirétroviral antirétroviral sur l’efficacité des HAART a été signalée ailleurs [,,] Cependant, les facteurs liés à la réémergence À cet égard, le pourcentage de lymphocytes T CD est un marqueur pronostique clé. Notre groupe a précédemment rapporté que l’influence de l’efficacité HAART est clairement dépendante du pourcentage de lymphocytes T CD Un pourcentage de lymphocytes CD T de <% peut prédire une suppression virologique moins efficace Les résultats ont montré l'influence du HAART sur l'inhibition de la réplication virale. Des pourcentages plus élevés de lymphocytes T CD ont empêché un rebond du VL. Il est possible que, dans les cas impliquant un contrôle inefficace du VIH. réplication, le développement précoce de virus pharmacorésistants peut se produire et éventuellement conduire à un échec virologique Par conséquent, retarder la multithérapie jusqu'à ce que le pourcentage de lymphocytes T CD diminue à des niveaux inférieurs peut avoir un effet à long terme sur la capacité de maintenir la suppression VL ou une LV indétectable, ce qui soulève des questions sur la compétence de leur fonction immunitaire reconstituée. un rôle dans la suppression de l'infection par le VIH le nombre de lymphocytes T CD a été rapporté comme un marqueur pronostique chez les enfants infectés par le VIH , et un faible nombre de lymphocytes T CD peut impliquer un faible nombre de lymphocytes T cytotoxiques spécifiques du VIH Cela peut expliquer la relation entre la numération des lymphocytes T CD et un résultat virologique plus mauvais, et peut renforcer l'importance de ce marqueur dans la définition de la réponse au TARV Par contre, nous avons trouvé un pourcentage de lymphocytes T CDB plus élevé. réalisation d'une LV indétectable D'un autre côté, une LV plus élevée est également associée à un rebond VL. La réponse à la thérapie a été démontrée y L'observance du traitement est extrêmement importante et peut avoir un effet important et inexpliqué sur l'interprétation de nos résultats. Le niveau d'adhérence varie selon les patients, allant de faible à fort. Nous avons classé les patients selon leur degré d'adhésion au traitement. Nos résultats démontrent qu'une mauvaise observance du traitement HAART entraîne des taux de médicaments sous-optimaux, qui contribuent fortement à l'échec virologique. Une forte proportion d'enfants a arrêté le traitement antirétroviral de première intention. Ce médicament pourrait expliquer nos observations et constituer une limite à notre analyse. Il est également important de répondre à la préoccupation croissante que les toxicités associées au traitement à long terme l'emportent largement sur les risques de l'initiation précoce. de traitement chez des enfants cliniquement stables avec un état immunitaire relativement préservé Nous préconisons début des traitements pour assurer une réponse adéquate et soutenue, bien que les risques doivent être fermement pris en compte Les effets secondaires possibles comprennent les troubles métaboliques tels que la lipodystrophie, l'acidose lactique et l'augmentation des triglycérides Les recommandations pour les adultes et les enfants ont récemment libéralisé Nous avons décrit l'utilisation du HAART de deuxième intention pour déterminer la médiane du temps de réponse virologique. Cette réponse était plus faible durant la multithérapie de deuxième intention: seuls% des enfants infectés par le VIH ont atteint une LV indétectable. La LV inférieure au moment de l'initiation de la multithérapie de deuxième intention est associée à une conclusion indétectable du VLIn, la multithérapie de première intention induit des effets bénéfiques en termes de réponses virologiques et immunologiques, en particulier chez les enfants naïfs de traitement. importance pour les personnes qui prennent des décisions thérapeutiques concernant l'instauration du traitement antirétroviral hautement actif chez les enfants antirétroviraux

Remerciements

Nous remercions Dolores García-Alonso pour son excellente assistance technique