Traitement de la sporotrichose cutanée par l’Itraconazole-Etude des patients

L’Itraconazole est devenu le premier choix pour le traitement de la sporotrichose cutanée Cependant, cette recommandation est basée sur des rapports de cas et de petites séries. L’innocuité et l’efficacité de l’itraconazole ont été évaluées chez des patients ayant reçu un diagnostic d’isolement de Sporothrix schenckii à Rio de Janeiro. , BrazilMethods Un régime standard de l’itraconazole mg / jour a été utilisé Les effets indésirables cliniques et de laboratoire ont été évalués a grades – Un modèle multivarié de Cox a été utilisé pour analyser la réponse au traitementRésultats L’âge médian était les années Forme lymphocutanée en% et forme fixe en% Six cent dix patients% ont été guéris avec l’itraconazole – mg / jour: avec mg / jour, avec – mg / jour, et les enfants avec mg / jour Trois patients sont passés à l’iodure de potassium, à la terbinafine et à la thermothérapie Vingt-six ont été perdus Les effets indésirables cliniques sont survenus chez% des patients utilisant mg ​​/ jour et% de ceux qui ont utilisé – mg / jour. les événements indésirables étaient des nausées et des douleurs épigastriques. Des événements indésirables de laboratoire sont survenus en%; L’hypercholestérolémie suivie d’une hypertriglycéridémie a été suivie par quatre cent soixante-deux patients, tous guéris. Seules les variables expliquant le traitement ont été significatives: les patients atteints d’érythème noueux guérissaient plus rapidement et la forme lymphocutanée prenait plus de temps à guérir. la série actuelle, la réponse thérapeutique était excellente avec la dose minimale d’itraconazole, et il y avait une faible incidence d’événements indésirables et l’échec du traitement

La sporotrichose est une infection fongique de distribution mondiale, décrite pour la première fois à la fin du siècle Depuis lors, plusieurs foyers ont été rapportés, principalement liés à des activités impliquant la manipulation des plantes et du sol La transmission zoonotique a été endémique à Rio de Janeiro. Le Brésil, depuis Les plus touchées étaient les femmes âgées d’un an qui s’occupaient de chats atteints de sporotrichose et vivaient dans une région de faible statut socioéconomique En décembre, & gt; La sporotrichose présente fréquemment des lésions disséminées et une atteinte systémique. Le traitement nécessite une administration à long terme d’itraconazole ou de kétoconazole et l’isolement des animaux jusqu’à la cicatrisation de la maladie. Contrairement aux humains, la susceptibilité des chats à Sporothrix schenckii est élevée, facilitant l’infection chez ces animaux et entre les chats et les humains. Jusqu’à présent, il n’y a aucune preuve de contrôle de la transmission de la maladie.L’utilisation de l’iodure de potassium pour le traitement de la sporotrichose a été proposée par Sabouraud. a été utilisé pour la première fois par De Beurmann et Ramond dans Malgré les effets indésirables associés à ce composé, il reste une thérapie satisfaisante Cependant, depuis les s, les azoles ont été utilisés dans les pays développés Actuellement, l’itraconazole est le médicament de choix. traitement de la sporotrichose Ce médicament s’est avéré efficace, avec un faible Cependant, cette recommandation est basée sur des rapports de cas et de petites séries Dans la présente étude, l’innocuité et l’efficacité du traitement par l’itraconazole ont été évaluées chez des patients ayant reçu un diagnostic sur la base d’un diagnostic. de l’isolement de S schenckii dans la culture pendant -, de l’épidémie actuelle à Rio de Janeiro

Méthodes

Cette étude a été approuvée par le Comité d’éthique de la recherche de l’IPEC / Fiocruz et a été menée conformément aux normes de bonnes pratiques cliniques Après la signature du formulaire de consentement, les patients ont subi une évaluation clinique et une collecte de matériel pour examen mycologique. des échantillons de sang pour l’analyse sérique chimique et hématologique L’isolement de S schenckii dans la culture de sécrétions ou de fragments de lésions a été utilisé comme critère d’inclusion dans l’étude Un régime d’itraconazole à la posologie de mg / jour était le premier choix de traitement Cependant, quelques patients ont commencé à recevoir des doses plus élevées et d’autres ont eu la dose initiale augmentée parce que les lésions se sont aggravées ou sont restées inchangées. Enfants pesant & lt; Des tests de laboratoire ont été demandés avant l’instauration du traitement et après son achèvement. Au besoin, ces tests ont été répétés à intervalles plus rapprochés. Les symptômes, les signes et les valeurs de laboratoire ont été évalués par le Severity Grading Toxicity Table, Division. du sida, Institut national des allergies et des maladies infectieuses, National Institutes of Health Les événements indésirables dans ce tableau sont classifiés comme étant de grade léger, modéré, grave et mettant en jeu le pronostic vital. Les remèdes antérieurs et concomitants ont été considérés comme ceux utilisés depuis le début de la maladie jusqu’à la fin du traitement. Le traitement a été établi en considérant l’épithélialisation, l’absence d’infiltrats, l’absence de desquamation et l’érythème des lésions et la rémission totale de la lymphangite. et le traitement par Itraconazole sous-cutané a été arrêté dès que les lésions Les visites médicales ont été effectuées mensuellement pendant le traitement et – mois après l’arrêt de l’itraconazole. L’interruption temporaire du traitement a été considérée comme l’absence à visiter avec arrêt temporaire du médicament. L’observance a été calculée sur la base des informations patient. a été fourni gratuitement par le Département de Pharmacie Clinique à IPECThe les critères d’exclusion de l’étude étaient infection par le VIH, grossesse, ou manquant la première évaluation après prescription itraconazole Dans l’analyse exploratoire des données, fréquences, intersections et description des mesures de médiane de tendance centrale ont été utilisées Pour décrire la réponse à la guérison, la récurrence ou l’échec du traitement, le temps nécessaire pour compléter la régression des lésions a été déterminé en utilisant des modèles de survie appliqués aux patients traités uniquement avec mg / jour d’itraconazole. Les courbes de survie de Kaplan-Meier traitement, en considérant chacun de t Le risque potentiel et / ou les facteurs de protection pour le développement de la sporotrichose, la présentation clinique, la transmission, l’hospitalisation, les effets indésirables, l’arthralgie, l’érythème noueux et l’érythème multiforme Les différences entre les courbes de survie pour chaque facteur de risque et / ou de protection et des tests de log-rank au niveau de% Enfin, un modèle Cox multivarié a été utilisé pour analyser la réponse au traitement, en considérant chacun des facteurs significatifs dans les analyses Kaplan-Meier bivariées, au niveau de significationSPSS, la version SPSS a été utilisée dans les données traitement et analyse

RÉSULTATS

Les patients

L’âge médian des patients était de plusieurs années; En ce qui concerne la transmission de la maladie,% ont signalé un contact domestique ou professionnel avec des chats présentant une sporotrichose. Cinquante-six pour cent ont été égratignés ou mordus par ces animaux. La forme lymphocutanée clinique% était la plus fréquente, suivie de la forme fixe% Autres présentations cliniques étaient disséminées% cutané,% muco-cutané et muqueuse% Le temps médian de l’évolution au diagnostic était de plusieurs semaines, semaines Les lésions étaient plus fréquentes sur les membres supérieurs %, occasionnellement bilatéral, suivi des membres inférieurs% et face%

Signes et symptômes

L’arthralgie était le symptôme le plus fréquemment rapporté chez les patients.% En% de ces patients, la plainte était associée à un érythème noueux ou à un érythème polymorphe. Un érythème noueux et un érythème polymorphe ont été diagnostiqués en% et% patients, respectivement. usage antérieur de médicaments, en particulier de céphalexine Chez les patients restants, aucun facteur fréquemment associé à ces conditions n’a été identifié. La fièvre a été rapportée par% des patients. Cependant, les hémocultures réalisées pour ces patients n’ont montré aucune croissance fongique

Comorbidités et utilisation antérieure et / ou concomitante de médicaments

La comorbidité la plus fréquente était l’hypertension artérielle, suivi de la dyslipidémie et du diabète sucré. Les autres, en raison de la faible fréquence, étaient regroupés en% gastro-intestinal,% respiratoire, neuropsychiatrique%, arthropathie%, cardiopathie%, autres maladies endocriniennes%, Chez ces patients, le tableau clinique et la réponse au traitement étaient similaires à ceux observés chez les personnes n’ayant pas déclaré de consommation d’alcool. Les antibiotiques étaient les médicaments concomitants les plus souvent utilisés, suivis des anti-inflammatoires. antihypertenseurs et / ou antidiurétiques% Les antiacides étaient indiqués en% des patients présentant une douleur épigastrique au-dessus du grade. Les autres médicaments étaient les anti-inflammatoires non stéroïdiens et / ou les analgésiques%, les hypoglycémiants% et autres%

Tests de laboratoire avant traitement

Six cent vingt et un patients ont subi des tests de laboratoire avant de commencer le traitement De ceux-ci,% avaient des anomalies L’augmentation du niveau de cholestérol était l’anomalie la plus fréquente% avait une augmentation de mg / dL à & gt; mg / dL, suivie d’une baisse du taux d’hémoglobine% de g / dL à g / dL et augmentation du taux de triglycérides% de mg / dL à mg / dL À l’exception des taux de triglycérides, de cholestérol et de glucose, augmenté au grade, les autres anomalies basales étaient bénignes, associées à des comorbidités, et surveillées pendant le traitement Vingt-quatre patients% qui n’avaient pas subi de tests de laboratoire avant le traitement ont été exclus de l’évaluation des effets indésirables en laboratoire

Traitement

Parmi les patients inclus dans l’étude, ont abandonné le traitement et ont été perdus de vue Six cent dix patients% ont été guéris avec l’itraconazole: avec mg / jour Tableau, avec – mg / jour, et les enfants avec mg / jour Du reste patients, commuté à d’autres agents antifongiques et substitué à la thermothérapie

Tableau Temps de traitement de la sporotrichose guérie avec g / jour d’itraconazole, selon la forme clinique Forme clinique Temps de traitement, semaines & lt; – – – – – & gt; Total Fixé,,,,,,,, Lympho-cutané,,,,,,,, disséminé cutané,,,,,,,,, Mucosa,,,,,,,, Mucocutané,,,,,,,, Total,, ,,,,,, Forme clinique Temps de traitement, semaines & lt; – – – – – & gt; Total Fixé,,,,,,,, Lympho-cutané,,,,,,,, disséminé cutané,,,,,,,,, Mucosa,,,,,,,, Mucocutané,,,,,,,, Total,, ,,,,,, View LargeLe temps de traitement médian était de plusieurs semaines, – semaines La durée médiane du traitement était de plusieurs semaines chez les patients ayant une forme fixe et de plusieurs semaines chez les patients ayant des formes cutanées lymphocutanées et disséminées. semaines de guérison, indépendamment de la forme clinique Le tableau montre les données selon la forme clinique et la durée du traitement des patients guéris avec mg / jour d’itraconazole

Résultats selon le nombre de cours de traitement

Cinq cent quarante-deux patients% ont été guéris avec le premier traitement Tableau Six patients% patients traités avec mg / jour d’itraconazole ont eu une réactivation des lésions Ces patients ont utilisé le médicament pendant une durée médiane de plusieurs semaines, et des rechutes sont survenues à une médiane de plusieurs semaines, – semaines après la fin du traitement Une patiente est tombée enceinte et une autre a souffert d’hypertension Dans les deux cas, l’itraconazole a été interrompu Vingt-trois patients ont été perdus de vue

Tableau Evolution des cas de sporotrichose initialement traités par l’itraconazole, selon l’évolution posologique du médicament Dose initiale d’Itraconazole Total mg / jour mg / jour mg / jour mg / jour mg / jour Durcissement permanent de la cure Arrêt définitif dû à des effets indésirables Arrêt temporaire Abandon Abaissement la dose pour les effets indésirables Augmentation de la dose Total Evolution Dose initiale d’Itraconazole Total mg / jour mg / jour mg / jour mg / jour mg / jour Durcissement permanent Récurrence Arrêt définitif en raison d’effets indésirables Arrêt temporaire Abandon de la dose pour événements indésirables Augmentation de la dose Total View LargeQuatre patients ont eu besoin de traitements supplémentaires. Parmi les patients qui avaient connu une rechute, ils ont été guéris avec la même dose de mg / jour. Après avoir augmenté la dose à mg / jour, un patient, même avec une augmentation de la dose en mg / jour, n’a obtenu de guérison qu’après un passage à l’iodure de potassium utilisé pendant plusieurs semaines. présenté avec des événements indésirables n =; augmentation de la dose, pour ceux qui ont présenté une aggravation ou une réponse insuffisante n =; et la reprise du médicament, en raison de l’arrêt temporaire du traitement n = L’arrêt temporaire était attribuable au manque de médicaments en pharmacie n =, aux événements indésirables n =, ou à l’abandon temporaire par le patient n = des patients nécessitant des traitements supplémentaires, Quatre patients ont présenté un échec thérapeutique: guéri avec de la terbinafine, et l’autre a guéri avec de l’iodure de potassium. Le patient qui a arrêté définitivement le premier traitement contre l’hypertension guérit avec de l’iodure de potassium. thermothérapie Trois patients ont été perdus de vue Le tableau récapitule le traitement

Tableau Résultats finaux des patients n’ayant pas été guéris avec le premier traitement Contexte Total des patients Traitement final Cure avec Itraconazole mg Traitement avec Itraconazole mg Traitement avec un autre antifongique Cure avec thermothérapie due à des événements indésirables Récurrence Arrêt temporaire Arrêt définitif dû à des effets indésirables Dose Dose augmentée Total Total de patients Traitement final Cure avec Itraconazole mg Cure avec Itraconazole mg Cure avec un autre antifongique Cure avec thermothérapie due à des événements indésirables Récurrence Arrêt temporaire Arrêt définitif dû à des effets indésirables Dose diminuée Dose augmentée Total NOTE Exclut les patients qui ont abandonné dans le premier cours de treatmentView Large

Figure View largeTélécharger slideÉvolution des cas de sporotrichose traités par l’itraconazole Points finaux mis en évidenceFigure View largeTélécharger slideÉvolution des cas de sporotrichose traités par l’itraconazole Points finaux mis en évidence

Événements indésirables

Événements indésirables cliniques

Parmi les patients ayant commencé un traitement par mg / jour d ‘itraconazole,% ont eu des effets indésirables de grade clinique, et des patients ayant reçu des doses de – mg / jour,% ont eu des effets indésirables de grade L’ événement indésirable le plus fréquent a été la nausée. Les effets indésirables nécessitant l’arrêt définitif du médicament étaient la grossesse, les nausées, les éruptions cutanées et l’hypertension. Les effets indésirables nécessitant une interruption temporaire du traitement étaient les suivants: nausées, douleurs épigastriques, étourdissements, diarrhée et maux de tête.

Événements indésirables au laboratoire

Quatre cent cinquante-trois patients ont subi des tests de laboratoire à la fin du traitement Parmi ceux-ci,% ont présenté des événements indésirables; le plus commun était le niveau de cholestérol hypercholestérolémie, à & gt; mg / dL, suivie d’hypertriglycéridémie niveau de triglycérides, – mg / dL et hyperglycémie niveau de glucose, – mg / dL Compte tenu de la gravité, l’événement le plus fréquent était le niveau de triglycérides de grade – mg / dLIn patients qui utilisaient mg ​​/ jour d’itraconazole, le La fréquence des événements indésirables de grade était de% et celle des effets indésirables de grade était de% Chez les patients ayant utilisé – mg / jour d’itraconazole, la fréquence des effets indésirables était de% et les effets indésirables de grade étaient% taux d’enzymes, d’azote uréique sanguin et de créatinine et d’anémie Chez les patients sans dyslipidémie antérieure, les taux de cholestérol et de triglycérides sont revenus à la normale

Autre informations

Sept patients ont été hospitalisés: arthralgie intense, formes lymphocutanées étendues et comorbidités, cellulite après morsure de chat, insuffisance vasculaire et recherche de maladie respiratoire. Tous ont progressé de manière satisfaisante. Cent soixante-deux patients% achevés – mois suivis après la fin du traitement, et tous sont restés libres de maladie. L’adhésion au traitement était bonne dans% des cas

Analyse de survie

L’analyse des courbes de Kaplan-Meier pour la guérison, en tenant compte du temps de traitement pour les patients recevant mg ​​/ jour d’itraconazole, a été stratifiée par présentation clinique, mode de transmission, érythème noueux et érythème multiforme. Les facteurs posés par l’analyse de Kaplan-Meier Seules des variables ont été significatives dans l’explication de la guérison: forme clinique et érythème noueux Tableau Le taux d’incidence des formes localisées était significativement plus élevé que celui du groupe lymphocutané. groupe ayant un érythème noueux avait tendance à guérir plus rapidement que ceux qui n’avaient pas de taux de danger d’érythème noueux, Tableau

Tableau Résultats des tests comparant les courbes de survie de Kaplan-Meier Méthode pour la guérison / log-variables de cessation d’exploitation rang P P Breslow Sex présentation clinique & lt; & lt; Forme de transmission Hospitalisation réaction indésirable Arthralgie Érythème noueux Erythème P P Variables érythème Breslow log-rank Sex présentation clinique & lt; & lt; Forme de la transmission Hospitalisation Réaction indésirable Arthralgie Erythème noueux Érythème polymorphe NOTE P & lt; Voir grand

Tableau Taux d’incidence obtenus dans le modèle de survie Cox Variables HR% IC Présentation clinique Localisée – Cutanée Disséminée – Cutanée-lymphatique – Erythème noueux Oui – Non – Variables HR% IC Présentation clinique Localisée – Cutanée Disséminée – Cutanée-lymphatique – Érythème noueux Oui – Non – NOTE P & lt; Voir grand

DISCUSSION

Depuis, IPEC a reçu une demande continue de patients atteints de sporotrichose À la fin de, & gt; les patients ont été traités Le groupe le plus touché depuis le début de l’épidémie zoonotique a été les patients âgés de <&; ans [,,], qui explique la prévalence de l'hypertension, des troubles métaboliques et d'autres maladies chroniques. Bien que l'itraconazole puisse présenter de nombreuses interactions médicamenteuses associées à l'inhibition du système cytochrome P-A , il n'y avait pas de interaction avec des médicaments concomitants Seuls les patients utilisant la nifédipine ont dû changer d'agent L'hypoglycémie liée à l'utilisation concomitante de sulfonylurée et d'itraconazole n'a pas été observée chez les patients prenant ce médicament. La faible dose d'itraconazole explique probablement la faible incidence d'interactions médicamenteuses. La présente étude a constaté une augmentation du temps de traitement chez les patients qui prenaient des médicaments contre l'hyperacidité gastrique. La plupart des patients ont signalé un recours aux antibiotiques avant le traitement à l'IPEC. Cela peut s'expliquer par la difficulté le diagnostic de la mycose jusqu'au début de l'épidémie zoonotique Eryth Ces manifestations d'hypersensibilité étaient statistiquement associées à une évolution plus rapide de la cicatrisation, par rapport aux patients sans ces conditions Considérant l'utilisation de l'iodure de potassium dans le traitement classique de la sporotrichose, un médicament également utilisé dans Dans le traitement de l'érythème noueux, il est raisonnable de supposer que l'iodure de potassium pourrait prévenir l'apparition de cette réaction d'hypersensibilité jusqu'à ce que l'itraconazole soit administré par voie orale pendant au moins plusieurs semaines, même si les lésions pouvaient être guéries plus rapidement. période Depuis, la durée du traitement a été établie par l'évolution des lésions Dans la série actuelle, la réponse thérapeutique était excellente, en raison des patients qui ont reçu le traitement,% ont été guéris avec l'utilisation d'itraconazole à des doses de - mg / jour% pendant le premier cours avec la dose minimale du médicament Patients temporairement interrompus le traitement a répondu favorablement à la reprise du médicament à la même dose, augmentant le taux de guérison à% Bien que plusieurs auteurs recommandent de commencer le traitement de sporotrichose avec mg / jour [,,], le régime avec mg / jour s'est avéré efficace et sûr La fréquence des effets indésirables graves et de l'arrêt de l'itraconazole dans cette étude était similaire à celle des autres séries de traitement des infections fongiques non systématiques [, -] Bien que de nombreux patients soient restés en contact avec des sporotrichoses, le pourcentage de rechutes était faible, et il n'y avait pas de réinfections après le traitement initial. Des essais cliniques pour déterminer la dose optimale d'itraconazole pour le traitement de la sporotrichose n'ont pas été trouvés dans la littérature. Des études randomisées, en double aveugle contrôlées peuvent ne pas être réalisables dans de nombreux pays en développement. une efficacité élevée et le coût inférieur du traitement en mg / jour d'itraconazole indiquent que ce régime peut être adopté en Nous remercions le Dr Brenda Regina de Siqueira Hoagland, le Dr Claudia Maria Valete, Noemi da Rosa Pereira et Rosani Santos Reis, pour leur aide, et Laís de Lima Barros Fraga, pour le support technique. Ce travail a été partiellement soutenu par Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Rio de Janeiro Conflits d'intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d'intérêts que les éditeurs considèrent comme pertinents pour le contenu du manuscrit. divulguée dans la section Remerciements