Combinaison d’azithromycine avec l’artésunate ou la quinine pour le traitement du paludisme à Plasmodium falciparum non compliqué chez l’adulte: un essai clinique randomisé en phase clinique en Thaïlande

Contexte Comme la résistance aux médicaments antipaludéens se répand, il est urgent de mettre au point de nouveaux traitements combinés contre le paludisme, qui tue le virus. L’azithromycine est un antibiotique macrolide particulièrement intéressant en tant qu’antipaludéen en raison de sa sécurité chez les enfants et de l’expérience considérable de son utilisation pendant la grossesse. Méthodes Nous avons entrepris un essai contrôlé randomisé d’un jour sur des patients atteints de Plasmodium falciparum aigu non compliqué. Nous avons comparé l’innocuité et l’efficacité des combinaisons azithromycine-artésunate et azithromycine-quinine chez les adultes atteints de paludisme. Les traitements étaient les suivants: cohortes: jours d’azithromycine mg deux fois par jour et artésunate mg deux fois par jour, cohortes jours d’azithromycine mg une fois par jour plus artésunate une cohorte a reçu des jours d’azithromycine mg deux fois par jour plus quinine mg / kg deux fois par jour, et la cohorte a reçu des jours d’azithromycine mg fois par jour plus quinine mg / kg fois par jour La cible d’inscription était des sujets évaluables par groupeRésultats Les taux de guérison similaire élevé dans l’artésunate et la st cohortes de quinine-dose-dose:%% intervalle de confiance [IC],% -%,%% CI,% -% et%% IC,% -%, pour les cohortes, et, respectivement, les échecs du traitement tardif ont été observés Le taux de guérison de la cohorte était de% IC%,% -% Dans cette cohorte, les échecs précoces du traitement ont conduit à l’arrêt de l’inscription après que les sujets aient été enrôlés. de ± h et ± h, les combinaisons d’artésunate se sont avérées avoir conduit à un P & lt; amélioration clinique et parasitologique plus rapide que celle observée dans les cohortes de quinine ± h et ± h, respectivement Les événements indésirables liés au traitement étaient significativement plus fréquents dans les cohortes de quinine P & lt; Aucun décès ou événement indésirable grave lié au médicament n’a été observé. Les résultats in vitro suggèrent que les échecs thérapeutiques – en particulier dans la cohorte de quinine à faible dose – étaient associés à une diminution de la sensibilité à la quinine et à une résistance croisée à la méfloquine. -artésunate, même lorsqu’ils ne sont administrés qu’une fois par jour pendant plusieurs jours, et l’azithromycine-quinine, administrée quotidiennement, constitue un traitement combiné sûr et efficace contre le paludisme à falciparum non compliqué, et méritent d’être étudiés plus en détail dans des populations particulières de patients

La propagation de la multirésistance au paludisme et l’absence de nouveaux composés antipaludiques nous ont conduit à étudier les agents actuellement disponibles avec un nouveau mode d’action pour évaluer leur utilisation potentielle dans les régimes combinés pour le traitement du paludisme à Plasmodium falciparum. L’azithromycine, un Génétique macrolide antibiotique avec un profil toxicologique favorable, a montré une activité intrinsèque contre P falciparum à la fois in vitro et pour le traitement et la prophylaxie Dans les études combinées avec la quinine, l’azithromycine a démontré une efficacité élevée dans le traitement du paludisme falciparum non compliqué. Les études prophylactiques suggèrent que l’azithromycine a également une grande efficacité pour prévenir le paludisme à Plasmodium vivax L’azithromycine montre généralement un début d’action parasitologique lent dans le traitement du paludisme à falciparum, ce qui suggère que sa combinaison avec des substances à action rapide comme l’artésunate être bénéfique La thérapie de combinaison est largement acceptée Des données récentes suggèrent que, dans des études antérieures, les échecs thérapeutiques associés à l’association médicamenteuse azithromycine étaient principalement associés à un dosage inadéquat, car une augmentation du nombre de cas de paludisme à P. falciparum La dose d’azithromycine associée à la quinine entraîne des taux de guérison élevés Comparée à d’autres antibiotiques utilisés pour le traitement du paludisme, par exemple les tétracyclines, l’azithromycine offre des avantages uniques en raison de sa sécurité chez les enfants et de son utilisation chez les femmes enceintes. les populations les plus touchées par le paludisme Avec une demi-vie terminale moyenne de presque jours ~ h, l’azithromycine a également des propriétés pharmacocinétiques favorables, qui se traduisent par des schémas posologiques pratiques aussi courts que jours Nous présentons les résultats d’un essai clinique randomisé d’artésunate-azithromycine et de quinine combinaisons d’azithromycine en Thaïlande, dans le but de déterminer l’association thérapeutique d’azithromycine la plus pratique et la plus efficace contre le paludisme à P. falciparum non compliqué et multirésistant

Patients et méthodes

er artésunate ou quinine pour le traitement de leur infection à P. falciparum Comprimés d’azithromycine -mg; Zithromax; le lot ED-O-X a été fourni par Pfizer, et le lot C de quinine a été fourni par le Centre médical Walter Reed de l’armée de Washington, DC Artesunate -mg comprimés; Plasmotrim- Lactab; Mepha; Le lot a été acheté localement. Les sujets ont été randomisés dans les groupes de traitement suivants: cohorte a reçu des jours d’azithromycine mg deux fois par jour plus artésunate mg deux fois par jour, pour une dose totale de g d’azithromycine plus mg d’artésunate; cohorte a reçu des jours d’azithromycine mg une fois par jour plus artésunate mg une fois par jour, pour une dose totale de g d’azithromycine plus mg d’artésunate; la cohorte a reçu des jours d’azithromycine mg deux fois par jour plus quinine mg / kg deux fois par jour, pour une dose totale de g d’azithromycine plus mg / kg de quinine; et la cohorte ont reçu des jours d’azithromycine mg fois par jour plus quinine mg / kg fois par jour, pour une dose totale de g d’azithromycine plus mg / kg de quinineTous les médicaments antipaludiques ont été administrés sous surveillance avec des repas ou un casse-croûte acétaminophène et dimenhydrinate pour les symptômes de fièvre, maux de tête, myalgies, nausées et / ou vertiges, respectivement. D’autres médicaments ou fluides intraveineux ont été fournis uniquement comme prescrit et ont été considérés comme des médicaments concomitantsÉvaluations Après l’inscription, les résultats de l’examen physique, signes vitaux, événements indésirables, les signes et symptômes cliniques et les antécédents médicamenteux ont été enregistrés quotidiennement jusqu’au jour, ainsi que tous les jours et à chaque fois que des signes et symptômes correspondant au paludisme ou à toute autre maladie ou événement indésirable réapparaissaient. Le test de grossesse urinaire était effectué le jour de l’enrôlement. les numérations cellulaires et les analyses de chimie sanguine ont été effectuées les jours,,, et et les jours et si le Les résultats étaient anormaux. L’électrocardiographie était réalisée les jours et les analyses d’urine étaient effectuées les jours et les jours si les résultats antérieurs étaient anormaux. Evaluation microscopique Des frottis sanguins étaient obtenus deux fois par jour jusqu’à ce que le patient soit aparasitémique au moins sur des frottis successifs, puis et / ou chaque fois que des signes et symptômes compatibles avec le paludisme sont réapparus Une diapositive a été stockée pour référence, et une autre a été examinée par un microscopiste du laboratoire Hospital for Tropical Diseases Toutes les lames ont été transportées au laboratoire de référence. et ont été réexaminés par un microscopiste expert, qui a été aveuglé par les résultats du premier lecteur. Si les résultats des microscopistes étaient discordants en ce qui concerne l’espèce ou la positivité du résultat, les lames ont été réexaminées par un troisième microscopiste de référence. accepté comme final Chaque film épais a été projeté pour l’immersion dans l’huile champs avant de déclarer un résultat de film négatif Les parasites asexués et les gamétocytes ont été comptés séparément contre les WBC; si la quantité était trop importante pour compter sur le film épais, nous avons compté le nombre de parasites par globules rouges sur le film mince. Mesures de l’efficacité Les points principaux primaires étaient la guérison et l’innocuité d’un jour ont été divisés en RI défini comme l’élimination des parasites asexués dans jours après le début du traitement, suivi d’une recrudescence précoce [avant le jour] / tardif [jours -] jusqu’au jour, RII définie comme une diminution de la numération parasitaire à <% de la valeur initiale en h mais l'échec de l'élimination des parasites par jour , et RIII défini comme un échec de la diminution du nombre de parasites à <% de la valeur de référence en h, conformément aux critères de l'Organisation Mondiale de la Santé Les variables d'efficacité secondaires étaient le temps de clairance parasitaire PCT; défini comme le temps écoulé entre le début du traitement et la première fois que les frottis sanguins étaient négatifs pour les parasites asexués de P falciparum et restaient négatifs pour le h suivant, le temps de clairance de la fièvre FCT; définie comme le temps écoulé depuis le début du traitement jusqu'à ce que la température buccale descende à & lc; C et reste inférieure à cette température pendant la prochaine h, et le temps de clairance gamétocytaire. Études in vitro Les échantillons frais de parasite obtenus à l'admission et recrudescence sont testés en histidine test de sensibilité aux médicaments HRP pour la susceptibilité à l'azithromycine, dihydroartémisinine, méfloquine, quinine et chloroquine, sans congélation ni préculture. Les cultures et les tests de sensibilité aux médicaments ont été effectués comme décrit précédemment Analyse des données Les données ont été entrées dans des formulaires électroniques. Net; Pfizer Quatre-vingt-quinze pour cent des IC ont été calculés à l'aide de la méthode de Clopper et Pearson Le test U de Mann-Whitney ou le test de Kruskal-Wallis a été utilisé pour comparer des variables continues Le test was a été utilisé pour comparer les proportions. Pour calculer les concentrations inhibitrices, les intervalles QTc ont également été comparés après Bazett et après les ajustements de Fridericia pour la fréquence cardiaque. Tous les tests ont été effectués avec un niveau de signification de

Résultats

Efficacité clinique Cent dix-sept sujets ont été dépistés et ont été randomisés dans les groupes de traitement. Cinq patients ont été perdus de vue après le retour à domicile ou ont été retirés de l’étude. Le patient a été retiré en raison d’un événement indésirable grave. non lié au médicament à l’étude Vingt-cinq patients étaient évaluables pour le critère d’évaluation principal dans les cohortes et vingt-sept étaient évaluables dans la cohorte, et évaluables dans la cohorte. Dans la cohorte, trois échecs précoces du traitement ont mené à la fin des inscriptions après l’inscription. Les cohortes ont été bien équilibrées en ce qui a trait à l’âge, au sexe, au poids, aux antécédents médicaux et à la gravité de la maladie, le dernier critère étant un critère d’entrée pour cette catégorie. table de protocole

Figure Vue grandDownload slideFlow diagramme de la progression à travers les phases de l’essai de l’inscription jusqu’à l’analyse des données pour les cohortes AS, artésunate; AZ, azithromycine; BID, deux fois par jour; QD, une fois par jour; QN, quinine; TID, fois par jourFigure Voir grandTélécharger la diapositiveFlow diagramme de la progression à travers les phases de l’essai de l’inscription jusqu’à l’analyse des données pour les cohortes AS, artésunate; AZ, azithromycine; BID, deux fois par jour; QD, une fois par jour; QN, quinine; TID, fois par jour

Caractéristiques de la démographie et de la ligne de base des sujets de l’étudeLes taux de guérison journalière dans l’analyse per protocole étaient également élevés dans l’artésunate et les cohortes de quinine à forte dose% [% IC,% -%], % [% CI,% -%], et% [% CI,% -%], pour les cohortes, et, respectivement, tableau Le taux de guérison de la cohorte à faible dose de quinine plus azithromycine était de% IC%,% -% les valeurs pour la population en intention de traiter dans les cohortes – étaient respectivement de%,%,% et%, pour le meilleur scénario et%,%,% et%, pour le pire des cas

Tableau View largeTéléchargement diapositive Taux de guérison primaire et mesures secondaires d’efficacité parasitaire et fiévreuse pour tous les groupes de traitement efficacité population évaluableTable View largeTéléchargement diapositive Taux de guérison primaire et secondaires parasite et fièvre efficacité des mesures d’efficacité pour tous les groupes de traitement efficacité population évaluableSur les échecs de traitement qui ont eu lieu dans la cohorte, trois ont été considérés comme étant RIII, le traitement a été incapable de réduire la densité parasitaire à <% de la valeur initiale dans h Tous les échecs de traitement dans les cohortes, et ont été classés comme RI avec recrudescence tardive, recrudescence après le jour phénomène. RI, RII et RIII à la fin du traitement étaient%,%,% et% dans les cohortes -, respectivement avec une PCT moyenne et FCT ± SD de ± h et ± h, respectivement, les combinaisons d’artésunate ont conduit à amélioration parasitologique par rapport aux cohortes de quinine ± h et ± h, respectivement; P = pour PCT et P = pour FCT figure Il n’y avait pas de différence significative entre PCT et FCT entre les cohortes d’artésunate Dans les cohortes de quinine, la dose plus élevée de quinine entraînait une clairance parasitaire significativement plus rapide que la dose inférieure. pas de différences significatives dans les temps moyens de clairance des gamétocytes pour les cohortes –

Figure Vue largeToile de téléchargement Courbes de réduction du parasite avec% et% de temps de réduction parasitaire Moyenne% de réduction parasitaire ± SD étaient ±, ±, ± et ± h pour les cohortes -, respectivement Les% moyens moyens de réduction parasitaire ± ET ±, ±, ± , et ± h AS, artésunate; AZ, azithromycine; BID, deux fois par jour; QD, une fois par jour; QN, quinine; TID, nombre de fois par jourFigure View largeTélécharger les courbes de réduction de parasite avec% et% de temps de réduction parasitaire Moyenne% de réduction parasitaire ± SD étaient ±, ±, ± et ± h pour les cohortes -, respectivement , ±, ± et ± h AS, artésunate; AZ, azithromycine; BID, deux fois par jour; QD, une fois par jour; QN, quinine; TID, fois par jour Tous les sujets randomisés ont été analysés pour la sécurité des médicaments Les événements indésirables liés aux médicaments étaient significativement plus fréquents dans les cohortes de quinine P & lt; , principalement liés au cinchonisme, et les changements d’électrocardiogramme Les intervalles QT étaient significativement plus prononcés dans les groupes quinine. Un, et les événements indésirables liés au médicament ont été observés dans les groupes, respectivement Tous sauf sujets dans la cohorte ont rapporté au moins événement indésirable. , et les effets indésirables rapportés dans les cohortes -, respectivement La plupart des événements indésirables étaient de sévérité légère ou modérée et dans les systèmes digestif, hématique, lymphatique, sens spécial et corps urogénital «corps entier». Aucun effet indésirable grave lié au médicament Les patients recevant de la quinine ont eu un allongement de l’intervalle QT constant, démontrable et statistiquement significatif. La première dose de quinine a prolongé significativement l’intervalle QT par rapport à la première dose d’artésunate P = La prolongation a persisté et peut avoir augmenté de plus, le jour P = le jour, le schéma posologique trois fois par jour à la quinine a prolongé les intervalles QT plus que le traitement deux fois par jour régime, mais ceci a atteint la signification clinique seulement avec la correction de Bazett P = table

Table View largeTélécharger des données d’intervalle QT non corrigées et corrigées avec les ajustements de Fridericia et BazettTable Voir grandTélécharger des données d’intervalle QT non corrigées et corrigées avec les ajustements de Fridericia et BazettPlots de signes vitaux ne révélaient pas de différences discernables et cohérentes dans les cohortes d’étude Constatations in vitro Un total d’échantillons obtenus le jour de l’inscription à l’étude ont été testés avec succès pour leur sensibilité in vitro à l’azithromycine, à la dihydroartémisinine, à la méfloquine, à la quinine et à la chloroquine. Les échantillons provenant de patients présentant des échecs de traitement par RIII dans la cohorte de quinine deux fois par jour présentaient des CI de quinine, et ng / mL qui étaient considérablement plus élevés que la moyenne géométrique ng / mL; % IC, – ng / mL, et d’entre eux ont été classés comme hautement résistants à la méfloquine, c’est-à-dire qu’ils avaient un CI de & gt; ng / mL, un médicament largement utilisé en Thaïlande et connu pour sa résistance croisée avec la quinine Les CI de quinine étaient presque deux fois plus élevés ng / mL pour les patients qui ont plus tard connu des échecs de traitement RI et RIII que dans la moyenne globale

Discussion

Les enfants plus âgés et les adultes dans les régions à transmission constante Artesunate utilisé en tant que monothérapie d’aujourd’hui a eu des taux d’efficacité de% et% à et jours, respectivement; Ainsi, l’association médicamenteuse permet un traitement d’une journée avec une efficacité similaire En association, l’artésunate ou la quinine ont pour rôle de réduire rapidement la biomasse parasitaire initiale, tandis que l’azithromycine, avec sa demi-vie plus longue, doit éliminer les autres parasites L’artésunate et la quinine sont des médicaments à action rapide qui sont rapidement éliminés de la circulation. Avec sa demi-vie plus longue et son action lente, l’azithromycine est un partenaire complémentaire pour ces médicaments car elle permet de couvrir les cycles de vie des parasites. L’administration intracellulaire de l’azithromycine peut permettre un développement plus lent de la résistance aux pathogènes respiratoires, et des études approfondies dans le monde en développement n’ont pas documenté la résistance généralisée des pneumocoques Les limitations potentielles de l’efficacité de l’azithromycine peuvent être la dépendance à l’inflammation. de livrer le médicament à un site d’infection et moins d’accumulation dans les globules rouges que en WBC ; Les associations d’azithromycine ont été généralement bien tolérées. Efficacité relativement faible dans le traitement du paludisme à P. falciparum avec des doses standard d’azithromycine mg au total sur plusieurs jours et de bons résultats récents avec des doses plus élevées utilisées dans le traitement du paludisme à P. falciparum. La combinaison avec la quinine nous a conduit à étudier les doses totales d’azithromycine Même avec ces doses élevées d’azithromycine – mg par dose, et même s’il y avait des patients gravement malades tout au long de l’étude, seules les doses devaient être réadministrées et aucun patient n’a interrompu le traitement à la suite d’événements indésirables liés au traitement Les patients de toutes les cohortes étaient gravement malades avec le paludisme à P. falciparum et pouvaient présenter des anomalies de laboratoire et d’autres effets indésirables plus ou moins graves. parmi les cohortes, à l’exception des symptômes compatibles avec le cinchonisme, un symptôme complexe de type L’association de l’azithromycine et de l’artésunate, même lorsqu’elle est administrée une fois par jour pendant plusieurs jours, s’est révélée être un moyen efficace de réduire l’intervalle QT. combinaison médicamenteuse sûre et efficace pour le traitement du paludisme à P. falciparum, même dans les zones à forte prévalence de multirésistance Les avantages évidents de ce traitement résident dans la possibilité d’administrer une seule dose par jour, ainsi que la courte durée de Cette amélioration plus rapide est largement imputable à l’action rapide des composés d’artémisinine, qui réduisent la charge parasitaire par le facteur, dans chaque cycle Pour la combinaison de l’azithromycine avec la quinine , les données in vivo et in vitro reflètent le fait que le partenaire de combinaison doit prendre toute la charge de la réduction rapide g la parasitémie initiale Dans les zones de susceptibilité compromise à la quinine et à la méfloquine, comme la Thaïlande, la dose inférieure de quinine utilisée dans la cohorte deux fois par jour ne fournira pas toujours un impact initial suffisant pour réduire adéquatement la charge parasitaire. Les échecs thérapeutiques de cette cohorte semblent avoir été le résultat d’une sensibilité réduite à la quinine et d’une résistance croisée avec la méfloquine. En raison des taux de guérison élevés obtenus avec ces combinaisons, l’artésunate présente un avantage évident en tant que partenaire et amélioration parasitologique Elle permet également des schémas posologiques très pratiques et est particulièrement bien tolérée. Les avantages de la quinine, par contre, sont son innocuité pendant la grossesse et le fait que la quinine est homologuée dans de nombreux pays occidentaux; De plus, c’est le seul antipaludéen à action rapide actuellement disponible pour le traitement des patients qui présentent un échec du traitement par l’artémisinine si la résistance à l’artémisinine devait émerger. Le schéma thérapeutique quotidien est également nettement amélioré par rapport aux schémas thérapeutiques habituels de la quinine. Monothérapie: Des études ultérieures de l’azithromycine avec l’artésunate seraient appropriées avec une dose quotidienne de mg / kg pour les enfants. Ce schéma pourrait s’avérer une alternative au traitement empirique des enfants fiévreux dans les zones géographiques où le diagnostic est difficile, ainsi qu’aux patients atteints de typhoïde pneumococcique. En conclusion, ces données suggèrent que l’azithromycine-artésunate, même administrée une seule fois par jour pendant plusieurs jours, et l’azithromycine-quinine, administrés quotidiennement, sont des associations médicamenteuses sûres et efficaces contre le paludisme à falciparum non compliqué. Ils justifient des tests supplémentaires dans des études plus larges

Remerciements

Nous remercions tous les participants, ainsi que le personnel de l’Hôpital de Bangkok pour les maladies tropicales, pour leur aide. Nous remercions Josh Berman pour son aide dans le développement du protocole. Soutien financier Global Pharmaceuticals Pfizer et Instituts nationaux d’allergie et d’infectiologie, National Institutes of Health A-Conflits d’intérêts potentiels JR, HB et CK sont des employés de Pfizer et ont une participation dans la société. CO a reçu un financement extra-muros et de voyage de Pfizer. Tous les autres auteurs: no conflicts