Essais cliniques de la prophylaxie antifongique chez les patients subissant une chirurgie

Des études épidémiologiques ont montré que les services de chirurgie ont le taux le plus élevé d’infections à Candida à l’hôpital Outre les facteurs de risque classiques, une forte colonisation à Candida, des perforations gastro-intestinales récidivantes et une pancréatite aiguë sont fréquemment associées. Avec la candidose invasive Parce que l’initiation rapide de la thérapie antifongique est essentielle pour la guérison, mais difficile à réaliser, la prévention des infections fongiques peut jouer un rôle important dans ce contexte clinique; Cependant, peu d’études prophylactiques ou préventives ont été réalisées à ce jour. Le choix, la voie d’administration et la dose des schémas antifongiques et de comparaison ainsi que l’utilisation de critères d’étude cliniquement pertinents et robustes sont essentiels pour la conception de l’essai. identifier les patients à risque de candidose: état chirurgical, présence de multiples facteurs de risque, indices de colonisation ou durée de séjour prévue en unité de soins intensifs Certains ne sont pas assez sélectifs, d’autres prennent du temps et coûtent cher. crucial pour optimiser le rapport bénéfice / risque des stratégies antifongiques préventives L’objectif est de maximiser les chances de réduire la morbidité et la mortalité tout en minimisant les coûts de traitement, l’exposition des patients à faible risque aux événements indésirables et l’émergence de souches fongiques résistantes

Les champignons sont devenus des causes de plus en plus fréquentes d’infections nosocomiales Candida et Aspergillus sont les causes les plus fréquentes de mycoses invasives. Chez les patients immunodéprimés, principalement chez les patients cancéreux ou en cours de transplantation, les pathogènes fongiques opportunistes ont été reconnus comme cause fréquente d’infection chez les patients en phase critique et débilitante Dans un récent sondage réalisé par le Réseau Suisse d’Infections Fongiques dans les hôpitaux suisses de soins tertiaires, les unités de soins intensifs et les services de chirurgie représentaient environ les deux tiers de tous les épisodes de candidémie. Dans ces contextes cliniques, Candida est un agent pathogène prédominant, représentant% -% des infections nosocomiales et se classant parmi les pathogènes les plus fréquents de la circulation sanguine . Les manifestations cliniques les plus fréquentes des infections invasives sont les suivantes: candidose en chirurgie et les patients en soins intensifs comprennent candidem ia, candidose intra-abdominale, infections des voies urinaires candida et candidose disséminée D’autres manifestations, telles que l’endophtalmie Candida, la candidose pulmonaire et l’endocardite à Candida, sont moins fréquentes. La candidose invasive est associée à une morbidité importante, à un taux élevé de mortalité imputable. % -%, respectivement, séjour prolongé à l’hôpital et augmentation des coûts de santé L’instauration rapide d’un traitement antifongique est essentielle pour le contrôle de l’infection et un résultat favorable Cependant, le diagnostic précoce de la candidose invasive reste un défi majeur. hémocultures, manque de sensibilité seulement% -% chez les patients présentant une candidose invasive prouvée Les manifestations radiologiques manquent de spécificité et de nouveaux outils de diagnostic sérologique et moléculaire doivent encore être validés à grande échelle Parce que la candidose invasive est une infection nosocomiale tardive et hautement létale [ ,,], des études cliniques récentes ont examiné l’impact des stratégies prophylactiques et préventives de traitement Ici, nous passons en revue les résultats des études cliniques des traitements prophylactiques et préemptifs antifongiques chez les patients chirurgicaux à risque d’infections à Candida Nous discutons également des questions liées à la conception d’essais cliniques futurs dans ce contexte clinique

Facteurs de risque pour la candidose invasive

ont été identifiés Un traitement prolongé par de multiples antibiotiques à large spectre est connu pour causer une altération profonde de la flore endogène, ce qui favorise la croissance des espèces Candida Déficience des maladies sous-jacentes, statut critique comme indiqué par un score élevé APACHE II, prématuré naissance, insuffisance rénale aiguë et hémodialyse, dispositifs d’accès intravasculaire, antiacides, nutrition parentérale totale et ventilation mécanique ont également été fréquemment associés à la candidose invasive Malheureusement, peu de ces facteurs prédisposants sont suffisamment discriminants. En effet, ils sont également fréquemment présents chez les patients Cependant, comme l’apparition progressive de plusieurs facteurs de risque au cours des jours ou des semaines précède l’apparition progressive d’une candidose invasive, leur reconnaissance peut aider les cliniciens à décider quand mettre en place des mesures préventives pour un patient donné. un rôle clé dans le pathogenesi s candidose invasive dans les études qui ont effectué des cultures de surveillance fréquentes à plusieurs sites du corps, par exemple oropharynx, tractus gastro-intestinal, voies urinaires, voies respiratoires, peau, drains de sites chirurgicaux, plaies chirurgicales et sites d’insertion de dispositifs d’accès intravasculaire. les cultures, c’est-à-dire le placage d’échantillons biologiques au moyen de la technique des horloges et une boucle calibrée sont souvent utilisés pour estimer le degré de colonisation, et les résultats sont exprimés en croissance légère sur le premier quadrant d’inoculation. deuxième des quadrants d’inoculation, et la croissance de croissance lourde sur tous les quadrants d’inoculation Pittet et al ont étudié le rôle de la colonisation de Candida comme un prédicteur de l’infection chez les patients en phase critique de chirurgie. des sites corporels identiques ou différents pendant au moins des jours consécutifs de dépistage Au cours d’une période de un mois,% de patients en soins intensifs s ont été suivis prospectivement – patients% sont restés colonisés et% ont développé une candidose invasive Dans le groupe avec candidose invasive, le score APACHE II moyen à l’admission aux soins intensifs était plus élevé ± vs ± chez les témoins colonisés; P & lt; , la durée moyenne de l’antibiothérapie et du séjour en USI était plus longue ± ± ± jours [P & lt; ] et vs jours [P =], respectivement, et la mortalité toutes causes confondues était supérieure à% vs%; P = La durée médiane de colonisation de Candida était similaire dans les groupes jours [range, – days] vs days [range, – days] Cependant, des quantités importantes ou croissantes de Candida dans les cultures de surveillance en série ont été observées chez les patients atteints de candidose invasive. contrôler les patients% vs%; P = Un indice de colonisation a été calculé en divisant le nombre de sites colonisés par le nombre de sites cultivés. L’indice moyen de colonisation chez les patients ayant développé une candidose invasive était significativement plus élevé que chez les témoins ± vs ±; P & lt; , mais les valeurs d’index de colonisation se chevauchent entre les groupes Un indice de colonisation a été atteint à une médiane de jours, – jours avant qu’un diagnostic de candidose invasive ait été posé chez tous les patients. La spécificité de l’indice de colonisation était%, et la valeur prédictive positive était% Sensibilité, spécificité, valeur prédictive positive, et valeur prédictive négative tous atteints% quand un On a calculé l’indice de colonisation corrigé en utilisant l’indice de colonisation corrigé en multipliant l’indice de colonisation par le rapport entre le nombre de sites fortement colonisés basés sur des cultures semi-quantitatives et le nombre total de sites colonisés. avait été examiné pour la colonisation, par exemple, oropharynx, urine, selles, aspirine trachéale mangé, site d’insertion du cathéter veineux central, et la blessure chirurgicale et d’entre eux ont été trouvés à être colonisés par Candida par exemple, fortement dans l’oropharynx, aspiration trachéale, et les selles et modérément dans l’urine, l’indice de colonisation était sites colonisés / sites cultivés et corrigés Le génotypage des souches de Candida a confirmé que la colonisation et l’invasion fongique sont des événements séquentiels, car des génotypes de Candida colonisateurs et invasifs identiques ont été trouvés chez tous les patients qui ont développé ultérieurement une candidose invasive. Si les patients sont colonisés concomitamment avec des pathogènes et des Les souches non pathogènes de Candida, puis le défi sera de distinguer ces types de souches. Le typage moléculaire peut aider à identifier les patients qui sont colonisés par des souches Candida invasives ou non invasives. Ces tests de diagnostic sophistiqués, longs et coûteux restent des outils purement expérimentaux.

Tableau View largeTélécharger diapositiveSensibilité, spécificité et valeurs prédictives positives et négatives de divers critères de colonisation pour la prédiction de la candidose invasive chez les patients en chirurgie intensiveTable View largeTélécharger diapositiveSensibilité, spécificité et valeurs prédictives positives et négatives de divers critères de colonisation pour la prédiction de la candidose invasive Les stratégies de traitement préventif sont des «épées à double tranchant» associées à une toxicité potentielle favorisant l’émergence de micro-organismes résistants. Il est donc essentiel de limiter leur utilisation à un groupe de patients à haut risque d’infection.

Infections à Candida après une chirurgie abdominale

Le tractus gastro-intestinal est un important réservoir d’espèces de Candida et un important portail pour la candidose intra-abdominale et disséminée. En tant que commensal du tube digestif, Candida peut fuir dans la cavité péritonéale après perforation d’un viscère creux ou d’une section chirurgicale de la paroi intestinale. Dans la plupart des cas, Candida sera éliminé rapidement du péritoine. Néanmoins, chez certains patients, l’ensemencement péritonéal entraînera le développement d’une infection à Candida intra-abdominale, avec un risque de dissémination dans la circulation sanguine et dans les tissus et organes extra-abdominaux. [, -] Dans une étude sur la candidémie chez des patients non neutropéniques, la chirurgie abdominale était un facteur de risque chez un tiers des patients . Cependant, les cliniciens ont exprimé différents points de vue sur la signification clinique de Candida isolée du péritoine. pensait que Candida a joué un rôle pathogène chez les patients présentant des infections intrapéritonéales et antifongiques recommandées apy [,,], d’autres ont considéré Candida comme un « spectateur innocent » pour lequel aucune thérapie spécifique n’était nécessaire Pour aider à réconcilier ces résultats apparemment contradictoires, nous avons analysé prospectivement les cours cliniques des patients opérés avec une culture de liquide péritonéal positif pour Candida Les résultats de cette étude, principalement prospective, sont résumés dans le tableau. La candidose intra-abdominale est survenue en cas de%, tandis que Candida a été éliminée spontanément chez les patients% Perforation gastro-intestinale récurrente% vs%; P = nécessitant des interventions chirurgicales multiples et une pancréatite aiguë% vs%; P & lt; étaient plus fréquents chez les patients atteints de candidose intra-abdominale que chez ceux qui n’en avaient pas. En outre, la présence d’une croissance initiale élevée, c’est-à-dire modérée ou lourde, telle que définie ci-dessus ou croissante, légère ou modérée à forte de Candida dans les cultures semi-quantitatives en série obtenues à la chirurgie ou des drains abdominaux a été trouvé pour être un indicateur précoce de l’infection En effet, des résultats positifs de culture pour Candida à la chirurgie% vs%; P =, colonisation initiale modérée ou forte par Candida% vs%; P =, et une quantité croissante de Candida dans les cultures de surveillance% vs%; P & lt; survenant plus fréquemment chez les patients ayant développé ultérieurement une candidose intra-abdominale Ainsi, un ensemencement soutenu de la cavité péritonéale avec Candida dans le contexte de fuites gastro-intestinales récurrentes est un facteur de risque majeur de candidose chez les patients après chirurgie abdominale. taux de mortalité% -% [,, -], ce qui plaide fortement en faveur des approches de traitement prophylactique antifongique ou préemptif dans un groupe à haut risque

Tableau View largeTélécharger les lamesCaractéristiques cliniques, données microbiologiques et résultats pour les patients en chirurgie présentant une candidose intra-abdominale ou avec une colonisation du liquide péritonéal mais aucune preuve de maladie invasiveTable View largeTélécharger les lamesCaractéristiques cliniques, données microbiologiques et résultats pour les patients en chirurgie présentant une candidose intra-abdominale ou avec la colonisation du liquide péritonéal, mais aucun signe de maladie invasive

Conception d’essais cliniques pour la prévention de la candidose invasive chez les patients en chirurgie

Plusieurs questions doivent être prises en compte lors de la conception des essais cliniques sur les stratégies de traitement prophylactique antifongique et préventif; Ces questions concernent l’identification d’un groupe de patients à haut risque pouvant bénéficier de telles interventions, le calcul de la taille de l’échantillon nécessaire pour tester l’hypothèse de l’étude. , l’utilisation de points d’étude primaires et secondaires clairement définis, et le choix d’un groupe de traitement témoin qui respecte le principe d’équilibre, c’est-à-dire l’existence de doutes crédibles sur les mérites relatifs des interventions médicales proposées. été examiné récemment et ici sera examiné uniquement dans le contexte de la chirurgie patient

Par contre, dans l’enquête annuelle menée par le Réseau suisse d’infections fongiques , Candida albicans est restée l’espèce prédominante% -% de tous les isolats sanguins, et les proportions de C glabrata et de C Les infections krusei sont restées stables% et%, respectivement, malgré une augmentation significative de la consommation de fluconazole Bien que l’impact de la consommation d’azole sur les récents changements dans l’épidémiologie des infections à Candida reste discutable , la prudence est de rigueur. Les patients à risque réduiront également les dépenses d’essai et les coûts de traitement futurs qui, dans l’environnement économique actuel, ne sont pas prioritaires pour les promoteurs d’études et les partenaires des secteurs public et privé du système de santé.Effets de prophylaxie antifongique ou de traitement préventif en chirurgie patients traumatisés ou en réanimation Comme nous l’avons récemment examiné , plusieurs de ces études étaient insuffisamment Si un test de prophylaxie antifongique existait, Savino et al ont comparé le clotrimazole oral, le kétoconazole et la nystatine à un placebo chez des patients devant rester ⩾ h dans une USI chirurgicale. La candidose est survenue chez seulement% des patients recevant un placebo. Slotman et Burchard ont comparé la prophylaxie au kétoconazole à un placebo chez des patients chirurgicaux admis en réanimation en raison de la présence de ⩾ facteurs de risque au départ. La colonisation par Candida est survenue chez% des patients traités par kétoconazole et dans% des témoins. Des infections à Candida se sont développées chez% des patients sous placebo, mais chez aucun des patients traités par kétoconazole. Ces résultats suggèrent que les patients doivent être traités avec du kétoconazole pour prévenir un épisode de candidose invasive. le groupe placebo était également plus élevé que celui observé dans l’étude de Savino et al , suggérant que présence de plusieurs facteurs de risque peut aider à prédire une incidence plus élevée de candidose invasive Cependant, cela nécessite un dépistage laborieux et continu de nombreux paramètres Plus récemment, les patients de chirurgie randomisée Pelz et al , devrait rester dans les soins intensifs pour & gt; Au cours de l’analyse en intention de traiter, des infections fongiques sont survenues dans le groupe fluconazole contre% dans le groupe placebo P & lt; Le nombre de patients ayant besoin d’un traitement pour prévenir un épisode d’infection à Candida était similaire dans les groupes de traitement. Suite à notre observation précédente qu’au moins un tiers des patients présentant une perforation gastro-intestinale récurrente développait une péritonite à Candida, nous avons effectué une double randomisation. étude aveugle, contrôlée par placebo chez des patients à haut risque présentant des perforations gastro-intestinales récidivantes ou des fistules anastomotiques Les patients ont été sélectionnés selon un critère simple et largement applicable, à savoir une perforation gastro-intestinale récidivante cliniquement suspectée ou confirmée chirurgicalement ou une suture anastomotique Les patients recevaient soit du fluconazole mg / j iv, n = ou un placebo n = caractéristiques des patients – y compris les facteurs de risque classiques d’infections à Candida, nombre d’interventions chirurgicales antérieures, score APACHE II et croissance de Candida dans le liquide intra-abdominal et le nombre de réinterventions au cours de l’étude étaient sim Dans les groupes A l’entrée dans l’étude,% des patients n’étaient pas colonisés par Candida et pouvaient donc bénéficier d’une prophylaxie antifongique réelle. Chez les autres patients, le traitement était probablement plus préemptif que prophylactique, car ils étaient déjà colonisés par Candida à Cependant, les opinions des experts divergent sur les définitions de la prophylaxie et des thérapies préventives Parmi les patients non colonisés à l’entrée, Candida a été isolée des cultures de surveillance pendant la prophylaxie de% du groupe placebo et% du groupe fluconazole P = Candidose intra-abdominale développé chez les patients traités par fluconazole% et chez les patients traités par placebo%; P = Aucun décès attribuable à la candidose n’est survenu dans le groupe fluconazole, mais des patients sont décédés de candidose intra-abdominale dans le groupe placebo P = La réduction de l’incidence de la candidose avec le fluconazole était importante et le nombre de patients Les données sur la réduction de la mortalité doivent être interprétées avec beaucoup de prudence en raison du petit nombre de patients recrutés et de l’impact d’éventuelles variables confusionnelles sur les résultats d’un patient. il est possible d’identifier, au moyen de critères cliniques simples, un sous-groupe de patients en chirurgie post-abdominale à haut risque d’infections à Candida qui bénéficieraient de traitements préventifs antifongiques

Table View largeTélécharger le résumé des résultats d’un essai clinique comparant le fluconazole à un placebo pour la prophylaxie de la candidose invasive chez des patients ayant subi une perforation gastro-intestinale récidivante ou une fuite anastomotiqueTable Agrandir les résultats d’un essai clinique comparant le fluconazole au placebo pour la prophylaxie de la candidose invasive Les patients peuvent être sélectionnés pour une intervention préventive lorsqu’ils sont fortement colonisés par Candida dans les cultures de surveillance. Dans notre étude initiale,% des patients avec Candida isolé à partir de cultures de surveillance postopératoires du liquide péritonéal ont développé une intervention intra-opératoire. candidose abdominale La présence d’une colonisation au départ et la persistance ou l’émergence de la colonisation dans les cultures de suivi ont été associées à une candidose invasive subséquente. Ces résultats suggèrent que les spécimens ob Pittet et al ont également réalisé des cultures de surveillance de routine chez les patients en soins intensifs et ont constaté que% étaient fortement colonisés par Candida. L’incidence de la candidose invasive chez les patients colonisés était très faible. élevé [%] de patients En outre, les auteurs ont trouvé une corrélation entre les index de colonisation et l’apparition de candidose invasive. L’incidence de la candidose invasive dans ces études% et% était – fois plus élevée que celle d’une population générale USI% -% On suppose que des épisodes de candidose invasive ont été observés pendant la période d’observation et que des épisodes de candidose sont survenus chez des patients fortement colonisés. La sensibilité extrapolée, la spécificité et les valeurs prédictives négatives de la colonisation pour la prédiction de la candidose invasive serait de%,%,%, Ainsi, cet indice de colonisation était associé à une sensibilité élevée, à une spécificité et à une valeur prédictive négative compatibles avec l’observation bien connue que la colonisation précède l’infection, mais une faible valeur prédictive positive. Une des limites de l’indice de colonisation est main-d’œuvre et coûteuse lorsqu’il est utilisé à grande échelle Un résumé des avantages et des inconvénients des méthodes de dépistage les plus fréquemment utilisés pour identifier les patients en chirurgie à risque de candidose invasive est présenté dans le tableau

Tableau View largeTélécharger slideComparaison de différentes méthodes de dépistage pour l’identification des patients en chirurgie à risque de candidose invasiveTable View largeTélécharger une diapositive Comparaison de différentes méthodes de dépistage pour l’identification des patients chirurgicaux à risque de candidose invasivePoints, taille de l’échantillon et choix des agents antifongiquesDéveloppement de la candidose invasive Par exemple, la candidose intra-abdominale serait un point final pertinent chez les patients ayant subi une chirurgie post-abdominale, alors que la candidémie serait préférable comme point final dans un groupe plus hétérogène de soins intensifs. Plusieurs critères secondaires peuvent être envisagés, notamment l’émergence ou la persistance de Candida, l’apparition de souches de Candida résistantes, le développement d’une infection à Candida, l’utilisation d’un traitement antifongique empirique, les événements indésirables, la morbidité, la mortalité et la durée des soins intensifs. séjour à l’hôpital Les critères de diagnostic des infections fongiques invasives opportunistes chez les hôtes immunodéprimés publiés par le Groupe européen de recherche sur le traitement du cancer et les infections fongiques invasives le groupe d’étude sur les mycoses de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses est un exemple de ces définitions qui ont contribué aux progrès importants de la recherche clinique sur les mycoses invasives chez les patients atteints de cancer ou de tumeurs malignes hématologiques. être calculé sur la base de l’incidence anticipée du critère d’évaluation primaire dans la population témoin Le nombre de patients à traiter pour prévenir un épisode de critères primaires et secondaires pourrait être calculé sur la base de la réduction attendue du taux de candidose invasive au sein de l’expe Le choix du nombre d’agents antifongiques, de la voie d’administration intraveineuse vs orale et de la posologie doit être basé sur des données épidémiologiques, microbiologiques, pharmacologiques, pharmacocinétiques, pharmacodynamiques, biodisponibles. Données précliniques et cliniques Les concentrations systémiques et antifongiques des agents antifongiques doivent être suffisamment élevées pour empêcher la circulation sanguine et l’invasion tissulaire. Les agents antifongiques non résorbables, tels que les polyènes amphotéricine B ou nystatine, agissent par voie topique dans le tractus gastro-intestinal. Les agents antifongiques pour lesquels une formulation intraveineuse et une formulation orale sont disponibles sont les plus attractifs pour la prévention des infections à Candida chez les patients en chirurgie, car ils sont plus efficaces pour prévenir la candidose invasive scarlatine. permettre un changement de iv à la thérapie orale comme s Parmi les médicaments existants, le fluconazole remplit toutes ces conditions préalables et, sur la base des données disponibles, serait le médicament de premier choix. Une biodisponibilité orale incohérente serait une limitation pour l’utilisation d’autres azoles tels que Comme l’itraconazole et le posaconazole chez les patients post-chirurgicaux De plus, l’administration d’azoles pourrait poser des problèmes dans les centres où l’incidence d’espèces Candida résistantes au fluconazole est élevée et la résistance croisée possible. La caspofungine, une échinocandine, est efficace pour le traitement des candidose invasive due à des espèces de Candida sensibles à l’azole et résistantes à l’azole Cette catégorie d’agents antifongiques pourrait également être envisagée pour la prophylaxie, mais peut être administrée par voie intraveineuse seulement. Le coût du traitement est un autre facteur à prendre en compte dans la conception des essais prophylactiques. La prophylaxie à l’azole a été démontrée dans plusieurs études pour réduire l’incidence infections fongiques, il peut devenir difficile de justifier l’utilisation du placebo comme traitement de contrôle dans certaines populations de patients en chirurgie et en USI à risque élevé

Remerciements

Conflit d’intérêt potentiel CT et OM: pas de conflit