Daptomycine par rapport à la vancomycine pour les infections sanguines dues à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline avec une forte concentration inhibitrice de la vancomycine: une étude cas-témoins

Voir les commentaires éditoriaux de Weston et Boucher, aux pages 59-61Background Reports a trouvé un lien entre l’échec du traitement par la vancomycine chez les bactériémies à staphylocoque aureus résistant à la méthicilline et les concentrations minimales inhibitrices de la vancomycine, bien que les CMI soient inférieures au seuil de sensibilité de 2. μg / mL Les lignes directrices consensuelles recommandent d’envisager l’utilisation d’autres agents pour les infections impliquant une CMI supérieure à la vancomycine, malgré peu de données appuyant cette approche. Méthodes Cette étude cas-témoin rétrospective a évalué l’efficacité et la tolérance de la vancomycine comparativement à celle de la daptomycine. On a comparé un total de 118 sujets traités à la vancomycine à 59 sujets traités par la daptomycine. L’insuffisance clinique, définie comme une mortalité, une insuffisance microbiologique et / ou une récidive de l’infection, a été observée chez des sujets atteints de SARM à forte vancomycine. numériquement plus faible chez les sujets traités par la daptomycine 31% vs 17%; P = 084 et a été principalement entraîné par une incidence plus faible de mortalité dans le groupe daptomycine 20% vs 9%; P = 046 Facteurs indépendamment associés à l’échec clinique inclus l’odds ratio d’insuffisance rénale aiguë [OR], 391 [95% intervalle de confiance {IC}, 105-1456] et le groupe de traitement de vancomycine OR, 313 [95%, IC, 100-976] L’endocardite droite était indépendamment associée à la réussite clinique OU, 007 [IC 95%, 01-83] Une comparaison de la mortalité à 60 jours entre sujets traités à la vancomycine et à la daptomycine a révélé une plus grande probabilité de survie dans le groupe traité par la daptomycine = 022Conclusions Les résultats ont démontré que la daptomycine était associée à un meilleur résultat comparé à la vancomycine pour le traitement des bactériémies à SARM avec des CMI de vancomycine plus élevées. Ces résultats soutiennent les recommandations des récentes directives qui suggèrent de considérer le passage à d’autres agents lorsque l’isolat une CMI à la vancomycine élevée ou lorsque les patients ne s’améliorent pas au cours de la thérapie

La vancomycine a été considérée comme le pilier du traitement des infections graves causées par Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline MRSA, en particulier les bactériémies BSIs Des rapports récents ont associé l’échec du traitement par la vancomycine à des concentrations minimales inhibitrices de SARM et de vancomycine minimales, même aux CMI inférieures aux normes cliniques et de laboratoire. Point de rupture de susceptibilité CLSI pour S aureus ≤2 μg / mL [1-4] Une étude récente a montré que la CMI de Etest était plus fiable pour prédire la réponse au traitement comparativement à d’autres méthodes de test de sensibilité [5, 6] On a montré que la MIC surestime la CMI de 05-15 log2 dilutions, la plupart des études trouvant une disparité dans le résultat par MIC de vancomycine ont utilisé des méthodes de Etest, habituellement dans une comparaison de 2 groupes, faible versus haute CMI, & quot; 15 vs 15-20 gg / mL Lorsque l’on compare des groupes par la CMI de la vancomycine et en utilisant une définition objective de l’échec, des taux d’échec plus élevés sont de 15% vs 36%; P & lt; 05 ont été trouvés dans des souches avec une CMI de vancomycine plus élevée [4] De plus, une étude séparée a montré que l’utilisation empirique de la vancomycine pour le traitement des bactériémies à SARM avec une CMI de 2 μg / mL était indépendamment associée au risque de mortalité [OR], 639 [ Intervalle de confiance à 95% {CI}, 168-243] [1] Les recommandations récentes recommandent aux cliniciens d’envisager d’utiliser d’autres agents pour les infections à SARM lorsque la CMI de la vancomycine est> 1 μg / mL [7]. Cependant, à notre connaissance, il n’y a pas de données cliniques pour soutenir un résultat amélioré avec des agents alternatifs lorsque le MIC de la vancomycine est considéré comme faible. est plus élevé, ce qui présente une énigme thérapeutique pour les cliniciens Daptomycin, un antibiotique lipopeptide, est approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement de S au Les essais cliniques prospectifs, randomisés et de grande envergure ont montré des taux de réussite similaires lorsque la daptomycine était comparée au traitement standard, à savoir la vancomycine et la gentamicine [pendant 4 jours] pour le SARM. dans S aureus BSI avec ou sans endocardite [8] Dans le sous-groupe de patients atteints de SARM BSI, les taux de succès étaient numériquement plus élevés chez les patients traités par la daptomycine, bien que les différences ne soient pas statistiquement différentes. Par conséquent, la question de savoir si un traitement alternatif confère un avantage dans les cas de MRSA BSI avec un taux élevé de MIC de vancomycine reste sans réponse. Le but de cette étude était d’évaluer l’efficacité comparative de la vancomycine. de la vancomycine et de la daptomycine dans le traitement des bactériémies à SARM avec une CMI de vancomycine élevée, c’est-à-dire> 1 μg / mL

Méthodes

Plan d’étude, population et critères d’appariement

Cette étude cas-témoins rétrospective a évalué l’efficacité et la sécurité de la vancomycine comparée à celle de la daptomycine dans le traitement des bactériémies à SARM dues à des isolats de SARM ayant un CMI de vancomycine élevé, soit> 1 μg / mL tout en restant dans la plage de sensibilité désignés par le CLSI c.-à-d., ≤2 μg / mL Les sujets atteints de SARM BSI qui ont été hospitalisés sur une période de cinq ans 2005-2009 dans un hôpital de soins tertiaires de 900 lits à Detroit, Michigan, étaient admissibles à l’inclusion. 1 ont un isolat sanguin d’index MRSA avec une CMI de vancomycine de 15 ou 2 μg / mL, tel que déterminé par Etest bio-Mérieux; 2 recevoir un traitement actif dans les 48 heures suivant l’apparition de l’infection; 3 être traité avec de la vancomycine ou de la daptomycine pendant ≥ 48 heures; 4 recevoir un traitement par la daptomycine dans les 14 jours suivant le début de l’infection, si la daptomycine est substituée par un autre traitement; et 5 ans ≥ 18 ans Les sujets ayant des sources respiratoires de SARM ont été exclus. Les sujets traités consécutivement à la daptomycine ont été recrutés et appariés dans un rapport de 1: 2 aux sujets traités par vancomycine. Les sujets ont été appariés selon l’âge, la physiologie aiguë et la santé chronique Évaluation II Score APACHE-II et niveau de risque de la source, faible, intermédiaire ou élevé, comme décrit précédemment [1, 10] L’utilisation de la daptomycine a été limitée à l’approbation par le service des maladies infectieuses au cours de la période d’étude. le comité de révision institutionnelle de l’hôpital Henry Ford La collecte de données cliniques à partir du dossier médical a été effectuée à l’aide d’un formulaire de rapport de cas standardisé

Données et définitions

Données microbiologiques

Chaque isolat de la circulation sanguine du SARM a subi des tests de sensibilité de routine par le laboratoire de microbiologie clinique de l’hôpital Henry Ford. La Vancomycine et les CMI de la daptomycine ont été déterminés par Etest.

Caractéristiques de dosage de médicament

Tous les patients ont reçu un schéma posologique initial de vancomycine basé sur le nomogramme approuvé par l’hôpital, qui a été adapté à partir d’un nomogramme préalablement validé pour obtenir des valeurs minimales de vancomycine de 10-20 μg / mL ou un schéma posologique individualisé déterminé par la pharmacie. les services sur la base de la pharmacocinétique prédite empirique et calculée pour le traitement définitif [11] Pour l’évaluation des taux résiduels, les patients sous hémodialyse ou présentant une insuffisance rénale aiguë au début de l’infection ont été exclus de l’analyse. La concentration résiduelle moyenne de vancomycine a été déterminée à l’état d’équilibre après les 72 premières heures de traitement. Les recommandations de dosage pour la daptomycine dans le traitement du BSI étaient de 6 mg. / kg toutes les 24 heures, avec une fréquence étendue à 48 heures pour ceux ayant un taux de clairance de la créatinine> 30 ml / min, des augmentations de dose ≤ 12 mg / kg ont été autorisées à la discrétion du médecin traitant

Définitions et évaluation des résultats

La source présumée du BSI a été identifiée par examen des dossiers, en utilisant des définitions standard pour l’infection nosocomiale [12] La source de BSI a été classée en 3 catégories: taux de mortalité associé faible, & 10%, qui incluait cathéter intraveineux, voie urinaire, oreille-nez-larynx, gynécologique, et plusieurs sources liées à la manipulation; taux de mortalité associé au risque intermédiaire, de 10% à 20%, incluant des sources ostéo-articulaires, des tissus mous et des sources inconnues; et taux de mortalité associé à un risque élevé,> 20%, incluant les sources endovasculaires, abdominales et du système nerveux central, comme décrit précédemment [1, 10] Les patients avec une source possible> 1 ont été considérés comme ayant une classification épidémiologique était basé sur la présence ou l’absence de facteurs de risque liés à la santé et sur la détermination de l’origine communautaire ou hospitalière, comme décrit précédemment [13] Les sujets ont été classés en 3 groupes au moment du passage à la daptomycine: aucune amélioration Les sujets ont été classés comme ne s’améliorant pas si la majorité de leurs signes et symptômes d’infection au départ n’avaient pas disparu, s’ils présentaient des signes d’infection ou si les résultats des hémocultures étaient insuffisants. persistance positive au moment du changement La durée de la bactériémie a été calculée comme le nombre de jours où les résultats de l’hémoculture ont été documentés comme étant positifs. Le traitement concomitant a été défini comme un traitement par aminoglycoside ou rifampicine pendant ≥3 jours. Le traitement concomitant a été classé au plus tôt 48 heures après l’instauration ou 48 heures après l’administration pour évaluer l’innocuité, la néphrotoxicité a été évaluée chez des sujets traités par la vancomycine. augmentation du taux de créatinine sérique de 05 mg / dL ou 50%, selon la plus élevée, sur au moins 2 mesures consécutives de l’initiation de la vancomycine à 3 jours après traitement [3, 14] Les valeurs de créatine phosphokinase ont été évaluées chez des sujets traités par la daptomycine Une élévation cliniquement significative était définie comme 5 fois la limite supérieure de la normale, c’est-à-dire> 850 U / LCl’insuffisance clinique, critère principal, était définie comme un composite de mortalité de 60 jours, d’échec microbiologique et / ou de récidive de SARM BSI. La mortalité à 60 jours a été définie comme la mortalité survenue dans la période de 60 jours suivant la culture d’indice. L’échec microbiologique chez les sujets traités par la vancomycine a été défini comme la croissance du SARM dans le sang. ≥ 7 jours après la culture d’index, pendant le traitement. L’échec microbiologique pour les sujets traités par la daptomycine était défini comme la croissance de SARM dans les hémocultures ≥ 7 jours après le début de la daptomycine. La récurrence de l’infection était définie comme MRSA BSI dans les 30 jours après la fin du traitement.

Analyses statistiques

Les caractéristiques descriptives sont exprimées en pourcentages, valeurs moyennes ± écarts-types, ou valeurs médianes avec intervalles interquartiles. Bien que les groupes de traitement aient été similaires sur la base des critères correspondants, des comparaisons ont été faites pour déterminer si les groupes étaient bien appariés. Les comparaisons ont également été faites en utilisant une modélisation de régression logistique conditionnelle univariée pour évaluer les résultats dans un contexte multivariable, la logistique conditionnelle une analyse de régression a été menée pour déterminer les variables indépendantes associées à l’échec clinique Les variables associées à un résultat ayant une valeur P univariable & lt; 15, ainsi que toutes les variables disparates identifiées entre les groupes vancomycine et daptomycine définis comme ayant une valeur P & lt; je Les estimations de Kaplan-Meier ont été utilisées pour obtenir la courbe de survie à 60 jours pour chaque groupe d’étude, le début de la période de suivi étant défini comme la date d’origine de l’étude. isolement pour le groupe vancomycine et date d’initiation de la daptomycine pour le groupe daptomycine Le test de log-rank pour les données de survie a été utilisé pour comparer les 2 courbes Les données ont été analysées en utilisant le logiciel SAS, version 92 SAS Institute

RÉSULTATS

Au total, 541 patients consécutifs atteints de bactériémies à SARM à forte vancomycine ont été identifiés au cours de l’étude, dont 62 11% sous daptomycine. Trois patients traités par daptomycine ont été exclus car le délai d’initiation de la daptomycine a dépassé 14 jours. et appariés de la population restante Au total, 177 sujets ont été inclus dans l’étude, dont 59 étaient traités par la daptomycine et 118 par le groupe traité par vancomycine. Les groupes étaient similaires en ce qui concerne les critères d’appariement, avec une moyenne âge d’environ 51 ans, score APACHE-II moyen de 14 et sources de risque similaires 22% faible risque, 32% risque intermédiaire et 46% risque élevé Tableau 1 La distribution des CMI de vancomycine dans l’ensemble de la population étudiée était de 72% CMI de 15 μg / mL et 28% pour les CMI de 2 μg / mL La distribution des CIM de la daptomycine était la suivante: 019 μg / mL, 3%; 025 ug / ml, 3%; 038 ug / ml, 24%; 05 ug / ml, 35%; 075 ug / ml, 29%; 1 ug / ml, 6%; et 2 μg / mL, 1% L’isolat 1-daptomycine-non-sensible provenait d’un sujet du groupe vancomycine. Les caractéristiques initiales étaient similaires entre les groupes Tableau 1, à l’exception de plus de 6% contre 17%, immunosuppression 13% vs 27 %, ostéomyélite 12% vs 24%, et isolées avec une CMI de vancomycine de 2 μg / mL 14% vs 58% dans le groupe daptomycine P & lt; 05 pour toutes les comparaisons

re n = 47 P Âge en y, moyenne ± SD 52 ± 14 51 ± 14 551 50 ± 13 57 ± 15 188 Sexe 814 694 Homme 74 63 36 61 78 60 32 68 Race 806 587 Afro-américain 88 75 43 73 96 74 35 75 Blanc 26 22 14 24 30 23 10 21 Autre 4 3 2 3 4 3 2 4 Affections comorbides Maladie cardiovasculaire 44 37 25 42 486 44 34 25 53 806 Maladie neurologique 15 13 3 5 125 12 9 6 13 420 Diabète 48 41 20 34 366 48 37 20 43 486 Malignité 17 14 4 7 143 13 10 8 17 618 Insuffisance rénale Aigüe 28 24 17 29 424 25 19 20 43 082 Chronique 7 6 10 17 022 10 8 7 15 453 ESRD recevant HD ou PD 30 25 14 24 773 32 25 12 26 472 Maladie vasculaire périphérique 13 11 3 5 197 9 7 7 15 715 Maladie hépatique 43 36 26 44 284 53 41 16 34 398 BPCO 10 9 5 9 999 9 7 6 13 453 VIH / SIDA 6 5 7 12 088 10 8 3 6 619 Immunosuppression 15 13 16 27 022 21 16 10 21 890 PUD 1 1 4 7 063 2 2 3 6 596 Indice de comorbidité Charlson, moyenne ± SD 42 ± 28 35 ± 28 165 38 ± 27 43 ± 31 453 Autres caractéristiques IVDA 37 31 23 39 248 52 40 8 17 253 Résidence de soins infirmiers 11 9 3 5 277 8 6 6 13 204 Antibiotiques antérieurs 40 34 24 41 372 40 31 24 51 166 Antécédents d’exposition à la vancomycine 20 17 13 22 432 21 16 12 26 572 Caractéristiques de l’infection Score APACHE-II, moyenne ± ET 14 ± 7 14 ± 7 553 13 ± 7 18 ± 7 120 Admission aux soins intensifs requise au début 25 21 15 25 518 22 17 18 38 509 Niveau de risque de la sourceb & gt; 999 207 Faible 26 22 13 22 30 23 9 19 Intermédiaire 38 32 19 32 45 3 5 12 26 Elevé 54 46 27 46 55 42 26 55 Source BSI CVC 26 22 10 17 27 21 9 19 Endocardite infectieuse 34 29 17 29 36 28 15 32 Peau / plaie 33 28 19 32 41 32 11 23 Cavité intra-abdominale 5 4 2 3 4 3 3 6 Génito-urinaire 0 3 5 3 2 0 Greffe / appareil 11 9 6 10 11 9 6 13 Autre 5 4 2 3 5 4 2 2 Indéterminé 4 3 0 3 2 1 4 Source ecidémiologique 699 644 Communauté associée 37 31 17 29 46 35 8 17 Soins de santé associés Communauté acquise ≤ 48 h 64 54 36 61 69 53 31 66 Début de l’hospitalisation 48 h 17 14 6 10 15 12 8 17 MIC de vancomycine, par Etest <001 046 15 μg / mL 102 86 25 42 90 69% 37 79 2 μg / mL 16 14 34 58 40 31 10 21 Autres conditions Endocardite du côté gauche 10 9 6 10 684 5 4 11 23 061 Endocardite du côté droit 25 21 11 19 542 31 24 5 11 033 Ostéomyélite 14 12 14 24 049 23 18 5 11 724 Corps étrangers 7 6 4 7 831 7 5 4 9 845 Valve prothétique 5 4 0 171 2 2 3 6 532 Collecte chirurgicale non drainée 8 7 3 5 671 8 6 3 6 596 Caractéristiques du traitement Groupe de traitement 084 Vancomycine 118 100 ... 81 62 37 79 Daptomycine ... 59 100 49 38 10 21 μg / mL, médiane IQR 10 6-14 ... 10 5-14 14 8-21 023 Cuvette définitive de vancomycine en μg / mL, médiane IQR 18 15-21 ... 18 15-21 19 15-27 485 Dose initiale de daptomycine en mg / kg, médiane IQR ... 6 6-8 6 6-8 7 5-9 837 Daptomycine définitive en mg / kg, médiane IQR ... 7 6-8 7 6-8 8 6-10 181 Durée du traitement en d, médiane IQR 12 8-18 15 10-24 008 13 9-19 14 9-26 429 Durée du traitement avant la daptomycine en d, médiane IQR ... 5 3-9 5 3-8 6 3-10 791 Thérapie concomitante Initié tôt ≤ 48 h 46 39 15 26 077 47 36 14 30 703 Initié tardivement 48 h 14 12 7 12 969 12 9 9 19 652 Consulter les maladies infectieuses 38 32 38 64 & 001 54 42 22 47 532 Les données ne sont pas% des patients, sauf indication contraire Les résultats sont rapportés en médiane avec intervalle interquartileAbbreviations : APACHE-II, Physiologie aiguë et évaluation de la santé chronique II; BSI, infection sanguine; MPOC, maladie pulmonaire obstructive chronique; CVC, cathéter veineux central; ESRD, maladie rénale en phase terminale; HD, hémodialyse; VIH, virus de l'immunodéficience humaine; Unité de soins intensifs, unité de soins intensifs; IQR, intervalle interquartile; IVDA, l'abus de drogues par voie intraveineuse; CMI, concentration minimale inhibitrice; PD, dialyse péritonéale; PUD, ulcère peptique; SD, écart-type exposition à la vancomycine dans les 90 jours précédant l'infection actuelle Les sources à faible risque comprenaient le cathéter intraveineux, les voies urinaires, le larynx de l'oreille et du nez, les sources gynécologiques et plusieurs sources liées à la manipulation; les sources à risque intermédiaire comprenaient des sources ostéo-articulaires, des tissus mous et des sources inconnues; Le traitement concomitant a été défini comme un traitement concomitant avec de l'aminoglycoside ou de la rifampicine pendant ≥ 3 jours. Les 59 patients traités par la daptomycine ont été traités avec de l'aminoglycoside ou de la rifampicine. 58% ont été transférés vers la daptomycine à partir de la thérapie initiale. 91% ont été transférés de la vancomycine. Le temps médian a été de 5 jours IQR, 3-9 jours Soixante pour cent des patients sous daptomycine ne s'amélioraient pas ou s'aggravaient. % ayant des résultats d'hémocultures positifs au moment du changement Seulement 3% ont été échangés à cause d'un événement indésirable, et dans 38% des cas, la raison n'a pas pu être déterminée objectivement

Résultats cliniques

Les résultats cliniques ont été comparés entre les sujets traités par la vancomycine et ceux traités par la daptomycine. Tableau 2 L’indice composite de l’échec clinique était plus faible chez les sujets traités par la daptomycine 31% contre 17%; P = 084, bien que cela n’ait pas atteint la signification statistique Mortalité 20% vs 9%; P = 046 était significativement plus faible chez les sujets traités par la daptomycine, alors que l’échec microbiologique était de 9% vs 10%; P = 855 et récurrence 6% vs 3%; P = 620 étaient similaires entre les groupes Les groupes de traitement ont également été stratifiés par la CMI vancomycine et le niveau de risque de la source et comparé Tableau 2

Tableau 2 Résultats comparatifs des sujets traités à la vancomycine et à la daptomycine avec Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline Infection sanguine avec une concentration inhibitrice minimale de la vancomycine> 1 μg / mL Facteur vancomycine, n = 118 Daptomycine, n = 59 P Faiblesse clinique 37 31 10 17 084 60-d mortalitéb 24 20 5 8 046 échec microbiologique 11 9 6 10 855 récidive de SARM BSId 6 5 2 3 620 échec clinique, par MICe 15 μg / mL 31 30 6 24 530 2 μg / mL 6 38 4 12 065 Clinique échec, par niveau de risque d’infection f Risque faible 7 27 2 15 459 Risque intermédiaire 11 29 2 11 166 Risque élevé 19 35 6 22 189 Facteur Vancomycine, n = 118 Daptomycine, n = 59 P Faiblesse clinique 37 31 10 17 084 60- d mortalitéb 24 20 5 8 046 échec microbiologique 11 9 6 10 855 récidive de SARM BSId 6 5 2 3 620 échec clinique, par MICe 15 μg / mL 31 30 6 2 4 530 2 μg / mL 6 38 4 12 065 Échec clinique, selon le niveau de risque de la source d’infectionf Faible risque 7 27 2 15 459 Risque intermédiaire 11 29 2 11 166 Risque élevé 19 35 6 22 189 Les données ne sont pas% des patients, sauf indication contraire indicationsAbbreviations: BSI, infection de la circulation sanguine; MIC, concentration inhibitrice minimale; SARM, S aureusa résistante à la méthicilline L’échec clinique, critère principal, a été défini comme un composite de mortalité 60 jours, d’échec microbiologique et / ou de récurrence de la MRSA BSIbLa mortalité journalière était définie comme la mortalité survenant dans la période de 60 jours suivant L’échec microbiologique pour les sujets traités par la vancomycine a été défini comme la croissance de SARM provenant d’une culture sanguine ≥ 7 jours de la culture d’index pendant le traitement. La récurrence de l’infection a été définie comme la récidive de SARM dans les 30 jours suivant l’achèvement des injections thérapeutiques avec une CMI de vancomycine de 15 μg / mL n = 102 pour la vancomycine et n = 25 pour la daptomycine ou 2 μg / mL n = 16 pour la vancomycine, et n = 34 pour la daptomycine ont été comparéesf Les comparaisons ont été stratifiées par niveau de risque de la source de l’infection Cela inclus faible risque n = 26 pour la vancomycine et n = 13 pour la daptomycine, int Risque moyen n = 38 pour la vancomycine et n = 19 pour la daptomycine, et risque élevé n = 54 pour la vancomycine et n = 27 pour la daptomycineVoir GrandLes caractéristiques du patient, l’infection et le traitement ont été comparés par les résultats cliniques Tableau 1 La régression logistique conditionnelle incluait toutes les covariables disparates P & lt; 15 entre les groupes de traitement et les variables associées au résultat P & lt; 15 dans les analyses univariées Facteurs indépendamment associés à l’échec inclus insuffisance rénale aiguë OR, 391 [95% CI, 105-1456] et le groupe de traitement de la vancomycine OR, 313 [IC 95%, 100-976] Tableau 3 endocardite droite était indépendamment associée à la réussite OR, 007 [IC 95%, 01-83] Une comparaison de la mortalité à 60 jours entre sujets traités à la vancomycine et à la daptomycine a révélé une probabilité plus élevée de survie dans le groupe traité par la daptomycine P = 022 Figure 1

Tableau 3 Prédicteurs indépendants de l’échec de l’infection sanguine Staphylococcus aureus sensible à la méticilline avec une concentration inhibitrice minimale de la vancomycine> 1 μg / mL Facteur non ajusté OU IC 95% P ajusté OU 95% CI P Endocardite droite 018 004-087 033 008 001 -083 035 Insuffisance rénale aiguë 211 091-491 082 391 105-1456 042 Groupe de traitement de la vancomycine 185 092-372 084 313 100-976 049 Facteur Non ajusté OU 95% CI P Ajusté OU 95% CI P Endocardite droite 018 004-087 033 008 001-083 035 Insuffisance rénale aiguë 211 091-491 082 391 105-1456 042 Groupe de traitement à la vancomycine 185 092-372 084 313 100-976 049 Abréviations: IC, intervalle de confiance; OU, odds ratio

Figure 1View largeTélécharger les estimations de KaKaplan-Meier de la probabilité de mortalité à 60 jours, représentée ici par la probabilité de survie à 60 jours entre les sujets traités par vancomycine et les sujets traités par la daptomycine et ceux traités par staphylococcus aureus résistant à la méthicilline Estimations Kaplan-Meier de la probabilité de mortalité à 60 jours, représentée ici comme la probabilité de survie à 60 jours entre les sujets traités par vancomycine vanco et les sujets traités par la daptomycine et ceux traités par Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline avec une exclusion de la vancomycine Une analyse post hoc a été réalisée pour évaluer la relation entre les valeurs minimales de la vancomycine et les résultats cliniques. Les patients dialysés à long terme et ceux présentant une insuffisance rénale aiguë initiale ont été exclus, ce qui a laissé 63 patients évaluables. sujets Parmi ceux-ci, les valeurs minimales initiales étaient <15 μg / mL chez 45 sujets 80% et ≥ 15 μg / mL chez 11 sujets 20% Le taux d'échec clinique a été comparé entre ceux ayant une valeur résiduelle initiale> 15 μg / mL ou et ceux avec une valeur résiduelle initiale ≥ 15 μg / mL et étaient plus élevés dans le dernier groupe 16% vs 46%; P = 045 Des valeurs résiduelles définitives de vancomycine étaient disponibles pour 53 sujets Parmi ceux-ci, les valeurs minimales étaient <15 μg / mL chez 18 sujets 34% et ≥15 μg / mL chez 35 sujets 66% L'échec clinique était similaire entre les groupes résiduels de vancomycine 22 % vs 20%; P & gt; 999

Évaluation de la sécurité

Après exclusion des sujets dialysés à long terme et des insuffisants rénaux aigus au départ, 63 sujets traités par vancomycine ont été évalués pour leur néphrotoxicité. 13 21% ont présenté une néphrotoxicité. Le temps médian entre l’initiation de la vancomycine et le début de la néphrotoxicité était de 5 jours. -14 Sur 59 sujets traités par la daptomycine, 1 2% ont présenté un taux élevé de créatine phosphokinase, qui a atteint un pic à 6827 U / L et s’est résorbé après l’arrêt de la daptomycine.

DISCUSSION

Bien que l’étude n’ait pas comparé les résultats par groupe de traitement, les auteurs ont rapporté un taux d’échec inférieur de 20% chez les patients ayant reçu un autre antibiotique, ce qui est similaire au taux d’échec de 17% observé dans le groupe daptomycine. Cependant, il pourrait être lié à l’activité bactéricide de la daptomycine contre S aureus, ce qui peut devenir particulièrement important lorsque les souches présentent des CMI de vancomycine plus élevées [15]. Par exemple, le groupe daptomycine avait plus d’isolats avec une CMI de vancomycine de 2 μg / mL. Cela indique probablement qu’il existait un biais de sélection, car les patients ne s’amélioraient pas, ou ceux avec un isolat à l’extrémité supérieure de la gamme de sensibilité, sont couramment passés à un autre agent En outre, des études antérieures ont suggéré que l’exposition antérieure à la vancomycine peut réduire la sensibilité in vitro à la vancomycine et à la daptomycine [16, 17]. Dans la présente étude, bien que la plupart des patients du groupe daptomycine aient abandonné la vancomycine, il semble que ce facteur ait influé sur les résultats. Il a été démontré que la daptomycine maintient une bonne activité in vitro contre les isolats de S aureus avec une CMI de vancomycine de 2 μg / mL et que la prévalence de la résistance à la daptomycine est faible dans ces isolats [18] Dans cette étude, le traitement a été remplacé par la daptomycine chez la plupart des patients parce qu’ils s’aggravaient ou ne s’amélioraient pas pendant le traitement actuel. associé à un résultat plus pauvre; Il est important de noter que les résultats de la présente étude confirment également l’approche recommandée par les récentes directives de pratique clinique de l’Infectious Diseases Society of America pour le traitement du SARM, qui suggèrent de passer à un autre agent chez les patients cliniquement répondu à la vancomycine [19] De récentes études monocentriques et multicentriques ont montré que la prévalence de SARM avec des CMI supérieurs à la vancomycine atteignait 90%, avec une récente étude de surveillance de 9 hôpitaux concluant à 58% avec une CMI de 15 μg / mL et 32% avec une CMI de 2 μg / mL [5, 20] Ceci souligne l’impact significatif que ces découvertes peuvent avoir dans la gestion des bactériémies à SARM La détermination de la CMI de la vancomycine est spécifique à la méthode La méthode Etest rapporte habituellement les CMI légèrement supérieures à celles d’autres méthodes, mettant en évidence la discordance interméthode significative qui peut exister [5, 6] Les CMI varient selon la méthode de test de sensibilité, l’institution et l’emplacement géographique [5, 20] En pratique clinique, bien que les patients avec des isolats plus riches en vancomycine puissent bénéficier du passage à la daptomycine, il peut être plus difficile d’identifier ces patients en utilisant d’autres méthodes de test de sensibilité. La réponse clinique devrait guider la prise en charge, avec un changement rapide de traitement alternatif chez les patients dépourvus de réponse clinique ou microbiologique à la vancomycine. Cette étude a été menée dans un seul établissement et était rétrospective, ce qui peut limiter sa généralisation à d’autres paramètres. un essai d’efficacité comparatif prospectif, randomisé et contrôlé, actuellement en cours Identificateur ClinicalTrialsgov NCT01287832 Comme la plupart des patients de cette étude ont été passés à la daptomycine après un traitement antérieur, ces résultats peuvent ne pas être généralisables aux patients traités empiriquement avec la daptomycine. les sujets étaient bien assortis par la sévérité de Les autres points forts comprennent l’évaluation complète et comparative d’un grand nombre de patients dans une zone géographique connue pour être affectée de manière significative par la prise de daptomycine. SARM, où les premiers rapports de SARM, et S aureus résistant à la vancomyine, ont émergé [21-24] Les résultats de cette étude montrent que la daptomycine est associée à un meilleur résultat dans les bactériémies à SARM pour le traitement des souches avec des CMI vancomycine plus élevés et que traitement La daptomycine est associée à une probabilité de survie plus élevée à 60 jours. Ces résultats appuient les recommandations des récentes lignes directrices qui suggèrent de passer à d’autres agents lorsque l’isolat présente une CMI élevée pour la vancomycine ou si les patients ne s’améliorent pas pendant la thérapie actuelle. taux élevé d’échec chez les patients traités par vancomycine et taux d’échec plus faible chez les patients traités par la daptomycine nts, ​​ainsi que l’augmentation des isolats avec des CMI à la vancomycine plus élevée, souligne l’impact de ces résultats

Remarques

Remerciements

Nous aimerions remercier Gordan Jacobsen, Département de biostatistique du système de santé MS Henry Ford, pour son soutien statistique

Aide financière

Ce travail a été soutenu par une subvention de recherche initiée par un chercheur par Cubist Pharmaceuticals Cubist Pharmaceuticals n’a eu aucun rôle dans la collecte de données, l’analyse ou l’interprétation des résultats ou la rédaction de ce rapport. revoir le manuscrit avant de le soumettre

Conflits d’intérêts potentiels

CM et MZ ont reçu un soutien de leur institution à partir de Cubist MZ a reçu un paiement pour consultation de Cubist, Astellas, Novartis et Pfizer Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts les éditeurs considèrent pertinents au contenu du manuscrit ont été divulgués