La récupération immunitaire après une greffe de cellules souches autologues n’est pas différente chez les patients infectés par le VIH par rapport aux patients non infectés par le VIH et atteints d’un lymphome récidivant ou réfractaire

Contexte La chimiothérapie à haute dose HDC et la greffe de cellules souches autologues sont des traitements de sauvetage réalisables et efficaces pour le virus de l’immunodéficience humaine rechute liée au VIH ou lymphome réfractaire Parmi les principales préoccupations avec ASCT chez les personnes infectées par le VIH est la déplétion immunitaire supplémentaire provoquée par le traitement. pourrait amplifier le déficit immunitaire préexistant Les objectifs de notre étude étaient d’évaluer l’impact de la chimiothérapie conventionnelle avant l’administration du traitement de rattrapage dans cette population et d’évaluer la dynamique de la reconstitution immunitaire pendant ASCTMethods. Tous les patients infectés par le VIH et non infectés par le VIH. Les protocoles du National Cancer Institute d’Aviano, en Italie, qui ont subi un mois de suivi après la transplantation ont été inclus dans une étude immunologique prospective tadacippharmacy.com. Des données démographiques, cliniques et immunovirologiques ont été obtenues avant l’administration du traitement d’induction, pendant la transplantation et au cours des mois suivants. upResults avant HDC, n o des différences significatives ont été observées dans les sous-groupes de cellules CD et sjTRECs, bien que les personnes infectées par le VIH avaient des ratios inversés de cellules CD aux cellules CD parce qu’elles présentaient un nombre de lymphocytes T plus élevé que les personnes non infectées par le VIH. , cette inversion a également été observée chez des patients non infectés par le VIH jusqu’à des mois de sous-groupes CD ont eu des récupérations similaires, avec un recul temporaire chez les personnes infectées par le VIH mois après la réinjection, avec une augmentation des infections sjTRECs ont démontré une dynamique similaire dans les deux populations un marqueur prédictif utile de la récupération des sous-ensembles de CD Aucun changement significatif n’est apparu dans les niveaux d’ADN du VIH pendant la période de suivi, avec des valeurs significativement inférieures à celles de la baseConclusions Notre étude a démontré que ASCT chez les personnes infectées par le VIH ne s’aggrave pas la déficience immunitaire initiale et n’améliore pas la réplication virale ou le réservoir périphérique du VIH à long terme

Thérapie antirétrovirale hautement active La multithérapie antirétrovirale a réduit la mortalité et la morbidité des patients infectés par le VIH par le virus de l’immunodéficience humaine Cependant, le lymphome non hodgkinien demeure l’une des principales causes de décès associé au sida chez ces sujets. L’incidence du lymphome de Hodgkin a augmenté pendant la période HAART Dans la population générale, la chimiothérapie à haute dose HDC et la greffe de cellules souches autologues sont les traitements de choix pour la rechute du lymphome non hodgkinien et du lymphome hodgkinien. d’autres ont montré que l’ASCT est également faisable et efficace chez les personnes infectées par le VIH L’infection par le VIH provoque une grave déplétion des lymphocytes T CD, ce qui conduit à une diminution de l’hétérogénéité des récepteurs des lymphocytes T Nombre de lymphocytes T CD, et une diminution de la régénération thymique, qui est mesurée en tant que fragments circulaires de l’ADN épisomique du récepteur du récepteur de cellules T signal T récepteur des cellules T arrière Il est certain que les HDC pourraient exacerber l’immunodépression qui affecte déjà les patients infectés par le VIH et faciliter ainsi la progression de l’infection. Cependant, comme pour les patients non infectés par le VIH, les régimes de conditionnement pourraient également créer un espace lymphoïde approprié. de populations cellulaires endogènes en compétition pour des cytokines stimulatrices; Néanmoins, la dynamique de la reconstitution immunitaire, de la régénération thymique et de la réplication virale doit être étudiée pour optimiser les stratégies thérapeutiques ciblant les lymphomes liés au VIH et les infections par le VIH. Les objectifs de cette étude sont de comparer les immunités de prétraitement. le statut des personnes infectées par le VIH et non infectées par le VIH présentant un lymphome récidivant ou réfractaire qui ont subi des protocoles ASCT comparables, afin d’évaluer si la chimiothérapie conventionnelle a un impact différent sur le système immunitaire des populations; décrire la dynamique de la reconstitution immunitaire et de la régénération thymique jusqu’à des mois de suivi; et pour expliquer la dynamique de la réplication du VIH pendant le traitement et après l’ASCT

Matériaux et méthodes

Patients D’octobre à mars, tous les patients infectés par le VIH n =; avait un lymphome non hodgkinien de haut grade, et avait un lymphome de Hodgkin et des patients non infectés par le VIH n =; tous avaient de haute qualité lymphome non hodgkinien avec un lymphome qui avaient rechuté ou qui était réfractaire à la chimiothérapie de première ligne, qui a reçu des protocoles comparables et HDC ASCT et montrant au moins -mois suivi après la transplantation, ont été inclus dans une étude prospective, immuno-virologiques étude La DCT pour les patients atteints de lymphome non hodgkinien de haut grade traités jusqu’en novembre comprenait des cycles d’étoposide, de cytarabine, de cisplatine et de méthylprednisone; le régime de dexaméthasone, cytarabine à haute dose et oxaliplatine a été utilisé pour les patients traités par la suite avant chaque cycle, le rituximab a été administré à tous les patients qui avaient de haute qualité CD lymphome non hodgkinien Pour les patients infectés par le VIH en rechute de lymphome hodgkinien, le TCD a consisté des cycles de mesna, iphosphamide, mitoxantrone, l’étoposide et prednisolone la mobilisation des cellules CD et le schéma de conditionnement précédemment décrits ailleurs la médiane des niveaux de réinjection étaient des cellules CD / kg interquartile [IQR], – cellules CD / kg et Cellules CD / kg IQR, – cellules CD / kg pour les patients infectés par le VIH et non infectés par le VIH, respectivement P = Les durées médianes de suivi après ASCT étaient mois IQR, – mois et mois IQR, – mois pour VIH et Patients non infectés par le VIH, respectivement les paramètres immunovirologiques ont été évalués avant la ligne de base de la DCT, immédiatement avant l’aphérèse de la collection de CD, avant le HDC, plusieurs jours après l’aplasie de réinjection, et, et des mois après Les ASCT sjTREC n’ont pas été évaluées à l’aphérèse, jours après la réinfusion, et au mois et de suivi; Les taux d’ADN du VIH n’étaient pas non plus déterminés tous les mois. Tous les patients étaient surveillés pour le développement de complications infectieuses. Un épisode infectieux était attribué en cas d’infection cliniquement ou microbiologiquement documentée et / ou de fièvre sans source localisée d’infection ou d’agent pathogène identifié. marqué selon des critères communs de toxicité antibactériennes, antifongiques, et sur la base de l’histoire individuelle de la prophylaxie antivirale ont été administrés à tous les patients dès le début du conditionnement jusqu’à la récupération neutrophile à l’inscription, tous les patients infectés par le VIH ont reçu une multithérapie en fonction de leur antirétroviral clinique Les patients ont accepté de participer à l’étude en signant un consentement éclairé approuvé par notre Conseil d’éthique de l’Institut, en accord avec les principes énoncés dans la Déclaration de Helsinki. Caractérisation immunocytovirologique Les numérations absolues des sous-populations lymphocytaires ont été évaluées par un médecin. unique plate-forme, wholeblood technique de lyse et avec le flux EPICS XL cytomètre Beckman-Coulter, comme décrit ailleurs Nef cellules T CD ont été définis par l’écoulement -color cytométrie en utilisant des anticorps monoclonaux dirigés contre CD Dako, CDL Immunotech, et CDRA antigènes Beckman Coulter-La régénération thymique a été évaluée en évaluant le nombre de sjTREC par cellules mononucléaires du sang périphérique en utilisant une réaction en chaîne par polymérase en temps réel. Technique quantitative de la PCR Le taux d’ARN du VIH a été quantifié en utilisant le kit ADN-b. Bayer Diagnostics Le taux d’ADN du VIH a été mesuré par PCR en temps réel Analyse statistique Des tests significatifs de proportions ont été calculés à l’aide du test de Fisher Nous avons utilisé le test U de Mann Whitney pour évaluer les différences entre les groupes. patients non infectés, patients infectés par le VIH avec épisodes infectieux vs patients infectés par le VIH sans épisodes infectieux, et patients non traités par rituximab vs rituximab et test de Wilcoxon pour l’analyse longitudinale des données appariées Corrélations entre les covariables immunologiques au départ et pendant les mois après ASCT ont été analysés en utilisant le coefficient de Spearman Excepté pour les cellules CD, la concentration de sous-ensembles de lymphocytes dans le produit aphaeretic correspondait bien à celle trouvée dans le sang périphérique aux observations d’aphérèse; r = -; P & lt; Considérant ces résultats, pour augmenter la puissance des analyses statistiques, nous avons évalué les associations entre les sous-ensembles de cellules T périphériques à l’aphérèse et les récupérations de sous-ensembles à et après ASCT Pour la récupération de CD, nous avons utilisé les concentrations de CD trouvées dans le produit aphaeretic. ont été considérés comme des covariables A tout moment, certaines données manquaient à cause d’un échantillonnage et / ou de lacunes techniques. Les analyses ont été effectuées avec le logiciel SAS, version SAS Institute Les résultats ont été considérés comme statistiquement significatifs à une valeur P en queue =

Résultats

de même, une amélioration marquée en nombre absolu a été observée jusqu’à l’année après la médiane de la transplantation chez les patients infectés par le VIH, cellules / μL [IQR, – cellules / μL]; médiane chez les patients non infectés par le VIH, cellules / μL [IQR, – cellules / μL]; P = Douze% des patients infectés par le VIH et% des patients non infectés par le VIH ont été traités par rituximab pendant la DCT La récupération du nombre de cellules CD est survenue plusieurs mois plus tard chez les patients traités rituximab que chez les patients non traités par rituximab: valeurs médianes pour le rituximab et les patients non traités par rituximab étaient des cellules / ul de IQR, – des cellules / ul et des cellules / ul de IQR, – des cellules / ul; P =, respectivement, au mois et cellules / μL IQR, – cellules / μL et cellules / μL IQR, – cellules / μL; P =, respectivement, au mois de la régénération thymique Avant HDC, les patients non infectés par le VIH ont connu une diminution de% de la valeur initiale de sjTREC et ont atteint des valeurs légèrement plus faibles que les patients infectés par le VIH médianes pour les patients infectés par le VIH, sjTRECs / PBMC [IQR, – sjTRECs / PBMCs]; médiane pour les patients non infectés par le VIH, sjTREC / PBMC [IQR, – sjTRECs / PBMCs]; P = après ASCT, la reconstitution lente mais régulière des sjTRECs a montré une cinétique similaire dans les cohortes, avec des valeurs médianes dépassant les niveaux de base mensuels dans les deux groupes, bien que cette reconstitution atteigne une signification statistique seulement pour les patients infectés par le VIH. référence, sjTRECs / PBMC [IQR, – sjTRECs / PBMCs]; médiane au mois, sjTRECs / PBMC [IQR, – sjTRECs / PBMCs]; Déterminants de la récupération immunologique Nous avons étudié si la récupération des paramètres immunologiques jusqu’à des mois de l’ASCT pourrait être associée à la concentration des sous-types cellulaires au départ et au moment de l’aphérèse et / ou avec la quantité de cellules souches CD réinfectées Nous avons trouvé que les numérations de cellules T CD naïves à l’inclusion étaient corrélées avec la récupération du même sous-ensemble de cellules T un mois après ASCT r =; P = Une très bonne association du niveau de sjTREC à la ligne de base avec le même paramètre à mois de ASCT a été trouvée r =; P = De plus, la valeur sjTREC est fortement corrélée avec la récupération des CD et des numérations de CD T naïves aux mois r = [P =] et r = [P =], respectivement. La concentration du sous-ensemble au moment de l’aphérèse influence la récupération correspondante de tous les T sous-ensembles de cellules au mois après ASCT r = -; P = – Cette influence était légèrement moins évidente pour les sous-ensembles CD et CD T au mois après ASCT, l’évaluation du modèle de corrélation étant moins bonne r = -; P = Au contraire, les cellules CD corrélaient bien avec la récupération dans les cellules B r =, P & lt ;, cellules NK r =, P & lt; et sjTRECs r =, P = mois après ASCTDynamique de la réplication virale A l’inscription, les patients avaient indétectable Les charges virales, avaient des charges virales de – copies / mL, avaient une charge virale de, copies / mL, avaient une charge virale de, copies / mL, et avaient des données manquantes. Avant la transplantation, des patients avaient des niveaux d’ARN VIH inférieurs à la limite de détection Le patient présentant une virémie détectable avait un génotype VIH multirésistant. Dix patients ont arrêté le traitement antirétroviral pendant le HDC en raison d’une toxicité hépatique et / ou gastro-entérique. Parmi ces patients, la charge virale a rebondi pendant la période aplasique. ASCT Cependant, après la réintroduction de HAART, les patients ont montré une réponse virologique après plusieurs semaines de réduction du taux d’ARN du VIH, – log copies / mL Seuls les patients recevant régulièrement un HAART présentaient des «blips» de charge virale sporadique dépasser les copies / mL mois après la greffe chez un sujet et des mois après la transplantation chez l’autre. Au moment de l’inscription, les niveaux d’ADN du VIH étaient très faibles, copies / PBMC; IQR, – copies / PBMC Des fluctuations légères, transitoires et non significatives ont été observées jusqu’au mois après la transplantation, alors que les valeurs de l’ADN du VIH un mois après la transplantation étaient significativement plus faibles que celles de la médiane de référence. IQR, – copies / PBMCs; P = Figure Complications infectieuses après ASCT Les complications infectieuses au cours des premiers mois après ASCT étaient rares chez les patients non infectés par le VIH et plus fréquentes chez les patients infectés par le VIH% vs%; P =: un patient est décédé d’un sepsis et un patient est décédé d’une défaillance multiviscérale associée à une pneumonie à cytomégalovirus ⩽ mois après la transplantation La classification des complications infectieuses variait de à, avec une fréquence comparable d’événements sévères, – dans les groupes VIH-infectés vs VIH- patients non infectés,% vs%; P = les patients infectés par le VIH avec des épisodes infectieux avaient une numération lymphocytaire CD significativement plus faible au cours du troisième mois après la réinjection, comparé aux patients infectés par le VIH sans infection médiane pour les patients infectés par le VIH avec infection, cellules / mL [IQR, – mL]; médiane pour les patients infectés par le VIH sans infection, cellules / μL [IQR, – cellules / μL]; P = Enfin, aucune différence statistiquement significative dans la survenue d’épisodes infectieux n’a été observée des mois après ASCT chez les patients infectés par le VIH vs infectés par le VIH,% vs%; P =

Discussion

Ce résultat pourrait être dû au fait que les patients infectés par le VIH dans notre étude ont démontré un bon contrôle des taux d’ARN du VIH grâce aux schémas antirétroviraux antérieurs et en cours, conduisant à une réduction de l’activation cellulaire, la prolifération et l’apoptose En comparant la dynamique de la récupération immunologique entre les populations, certaines différences évidentes au début du programme thérapeutique ont disparu à long terme. Nous avons montré que la sous-population de cellules CD avec des cellules NK CD, récupérées très rapidement chez les patients infectés par le VIH et non infectés par le VIH, conduisant, dans ce dernier groupe, à une inversion du rapport des cellules CD aux cellules CD jusqu’à des années après la transplantation. Ceci est un fait connu , mais en ce qui concerne la population infectée par le VIH dans ce contexte, elle a démontré que le HDC produisait une incompétence immunitaire assez différente de celle de l’ancien. la chimiothérapie conventionnelle, qui affectait principalement le sous-groupe CDT sans impact significatif sur le ratio cellules CD / CD En ce qui concerne la récupération des lymphocytes T CD, nous avons observé un recul temporaire après les premiers mois après la réinjection chez les patients infectés par le VIH; suivi par une augmentation constante, comparable à celle observée chez les patients non infectés par le VIH. Le nombre de lymphocytes T CDA naïfs s’est rétabli de manière similaire au sous-ensemble des lymphocytes T CD, mais avec l’augmentation correspondante au premier mois après la transplantation. notant que, dans les premiers mois après ASCT, les épisodes infectieux sont apparus significativement plus fréquemment dans notre cohorte infectée par le VIH. Nous avons montré que les patients infectés par le VIH présentant des infections au début En attendant, aucune corrélation n’a émergé entre les épisodes infectieux et les interruptions HAART, les rechutes de lymphome, ou les données de traitement rituximab non montrées. En outre, il est pertinent de souligner qu’aucune différence dans la fréquence de l’infection ou dans la dynamique de l’amélioration des cellules T CD ont été observés après des mois après ASCTThe dynamique de la récupération des lymphocytes B étaient compa Les résultats et ceux des autres suggèrent que le rituximab pourrait avoir un impact sur l’appauvrissement virtuel et persistant des compartiments B. Les TRC ont montré une cinétique similaire dans les cohortes, avec des valeurs médianes dépassant les valeurs de référence à des mois. après réinfusion; Une augmentation supplémentaire a été observée au cours des années dans les deux populations. Seuls les niveaux sjTRECs de base étaient fortement associés au nombre de cellules CD et au nombre de lymphocytes T nouvellement générés au mois après ASCT Globalement, les données actuelles indiquent, pour la première fois, que les sujets infectés par le VIH Comme prévu , le nombre de cellules CD réinjectées par kilogramme est corrélé avec la récupération des cellules B, NK et sjTREC au mois après la réinjection. Nous confirmons que l’augmentation de la numération lymphocytaire, précoce après greffe, est médiée par l’expansion rapide des cellules matures préexistantes, alors que la récupération des cellules naïves commence plus tard en raison de la production thymique de novo Par conséquent, les données sur la reconstitution immunitaire semblent être encourageant Tout aussi rassurantes étaient les données concernant le contrôle viral Globalement, des preuves antérieures et actuelles suggèrent que la multithérapie est capable de maintenir Je contrôle même si l’épuisement immunitaire atteint son nadir; la réinfusion de cellules autologues infectées par le VIH n’amplifie pas le réservoir périphérique du VIH; En conclusion, la présente étude démontre que le HDC et l’ASCT chez les patients infectés par le VIH et atteints d’un lymphome récidivant ou réfractaire n’aggravent pas la déficience immunitaire initiale. ou améliorer la réplication virale ou le réservoir périphérique du VIH à long terme Cependant, en accord avec Díez-Martín et al , nous avons trouvé une augmentation transitoire de l’incidence des épisodes infectieux précoces dans la cohorte infectée par le VIH par rapport à la population générale. Dans l’ensemble, ces observations indiquent que les sujets infectés par le VIH ont besoin d’une prophylaxie intensive de l’infection et d’un suivi attentif de la reconstitution immunitaire chez les patients infectés par le VIH. la période post-transplantation précoce En fin de compte, nous croyons qu’il pourrait être intéressant g explorer de nouvelles approches immunitaires adjuvantes, par exemple l’utilisation d’interleukine ou d’interleukine, pour favoriser une expansion précoce des cellules T CD dans le premier intervalle après l’ASCT, afin d’améliorer les résultats cliniques des patients infectés par le VIH subissant une transplantation autologue

Remerciements

Nous remercions les patients et leurs familles, tous les cliniciens et les infirmières qui ont pris soin de ces patients, et tout le personnel de laboratoire. En outre, nous remercions Luigina Mei pour son assistance éditoriale Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit