Arterolane Maleate Plus Pipéraquine Phosphate pour le traitement du paludisme à Plasmodium falciparum non compliqué: un essai clinique comparatif, multicentrique, randomisé

Contexte La polythérapie à base d’artémisinine est le traitement de première intention du paludisme à falciparum non compliqué. Cette étude a évalué l’efficacité et l’innocuité d’une association de 150 mg de maléate d’artéolane et de 750 mg de phosphate de pipéraquine AM-PQP par rapport à l’artéméther et à la lumefantrine de Coartem. Dans cet essai clinique ouvert, randomisé, multicentrique et en groupes parallèles, 240 patients ont été randomisés pour recevoir 160 patients AM-PQP ou 80 patients Coartem avec une monoinfection à P. falciparum et des densités initiales de parasites allant de 1000 à 100 000 parasites asexués / μL de sang ont été suivis pendant 28 jours. La réponse clinique et parasitologique adéquate corrigée par réaction en chaîne de la polymérase au jour 28, le temps de clairance parasitaire et le temps de clairance fébrile ont été évalués.Résultats 151 944% des 160 patients Le groupe PQP a terminé l’essai, tandis que 77 963% des 80 patients du groupe Coartem achevé l’essai Aucun échec du traitement n’a été noté dans le groupe AM-PQP, alors qu’un patient recevant Coartem a échoué le traitement au jour 28 Il n’y a pas eu de différence dans le temps moyen de clairance parasitaire dans les deux groupes ou dans les deux groupes après l’administration des 2 traitements de l’étudeConclusions Les données disponibles corroborent l’évaluation d’une association de médicaments dans une population plus large sous forme de combinaison à dose fixe. Inscription aux essais cliniques CTRI / 2007/091/000031

Combinaison à base d’artémisinine ACT est la première ligne de traitement du paludisme à falciparum non compliqué [1] Le composant artémisinine produit une réduction rapide de la parasitémie de 100 à 1000 fois par cycle asexué du parasite, et la clairance complète dépend de la longue durée d’action. médicament associé [2] Cependant, les artémisinines, dérivées des plantes, sont sujettes à des problèmes d’offre et de demande. Pour produire des quantités suffisantes d’artémisinine pour la période 2010-2012, diverses régions géographiques telles que l’Afrique, l’Asie et l’Inde seront Les pénuries de produits agricoles ont été observées comme un phénomène cyclique Il est donc urgent de développer des médicaments antipaludiques synthétiques abordables et à action rapide, maléate d’arterolane. AM est un trioxolane synthétique qui est un antipaludique oral abordable et à action rapide, facile à synthétiser. Dans une étude de phase II de 50 mg, 100 mg et 200 mg de doses orales de MA administrées une fois par jour pendant 7 jours dans le paludisme à falciparum non compliqué, la clairance médiane du parasite ne sera pas affectée. On a observé une efficacité antipaludéenne et une innocuité d’une association de 150 mg de AM et de 750 mg de PQP administrés par voie orale, une fois que les PCT de 312 heures et de 315 heures ont été observés respectivement à 100 et 200 mg. par jour pendant 3 jours, par rapport au schéma standard de six doses de Coartem artemether-luméfantrine chez les patients atteints de paludisme à falciparum aigu non compliqué

Méthodes

Étudier le design

Une étude randomisée, ouverte et multicentrique a été menée sur trois sites en Inde et sur un site en Thaïlande. Approbations des comités d’éthique indépendants / comités d’évaluation institutionnels; Les IEC / IRB et les autorités réglementaires nationales respectives ont été obtenues pour l’étude

Les patients

Les patients ont été inclus dans l’étude s’ils ont accepté de participer et remplissaient les critères d’inclusion: âge de 12 à 65 ans, les deux sexes; monoinfection avec P falciparum; densités parasitaires asexuées 1000-100 000 / μL; fièvre température axillaire ≥375 ° C ou orale ≥38 ° C; poids ≥ 35 kg et hémoglobine Hb ≥ 8 g / dL; des patientes en âge de procréer ont été recrutées si elles n’étaient pas allaitantes, ont accepté de pratiquer la contraception pendant la période d’étude et étaient prêtes à être suivies pendant 28 jours

Randomisation

Les numéros de randomisation ont été attribués dans un ordre croissant ascendant dans chaque site basé sur un calendrier de randomisation généré par ordinateur préparé à priori Un schéma de blocs permutés a été utilisé avec des tailles de blocs non divulgués Les patients ont été randomisés dans un ratio 2: 1 pour les bras AM-PQP et Coartem , respectivement, pour assurer une plus grande base de données sur l’innocuité du produit d’essai Les patients qui ont interrompu leur traitement prématurément pour une raison quelconque n’ont pas été remplacés

Traitement

Les patients ont été hospitalisés, et AM et PQP ont été co-administrés en une seule dose quotidienne pendant 3 jours consécutifs. Le traitement ultérieur a été administré dans les 24 heures ± 4 heures de la dose initiale Un traitement de 6 doses avec Coartem FDC combinaison fixe d’artéméther-luméfantrine une dose unique de 4 comprimés a été administrée au moment du diagnostic initial – 4 comprimés après environ 8 heures, puis 4 comprimés deux fois par jour, chacun des 2 jours suivants. Les patients ont reçu le médicament d’essai indépendamment des repas; le produit de référence a toutefois été administré avec du lait ou un repas gras selon les informations de prescription. Les patients ont été libérés après l’achèvement des 3 jours de traitement et ont ensuite été suivis les jours 7, 14, 21 et 28.

Évaluations

L’examen physique, y compris l’évaluation des signes vitaux et des signes et symptômes cliniques, a été effectué au moment du dépistage. Ces évaluations ont été répétées les jours 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28 et toute visite imprévue. C a été enregistré lors du dépistage, pré-dose le jour 0 et à des intervalles de 6 heures pendant au moins 48 heures suivant la première dose du médicament à l’étude ou jusqu’à ce que la température reste normale pendant au moins 24 heures et tous les jours de suivi. Les frottis sanguins colorés au Giemsa ont été préparés à partir d’échantillons de piqûres au moment du dépistage, à intervalles de 6 heures pendant l’hospitalisation et lors de toutes les visites de suivi. Les parasites asexués et sexuels ont été comptés. recueillies sur du papier filtre 3MM Whatman pour une réaction en chaîne de la polymérase Analyse PCR avant l’administration du médicament à l’étude au jour 0 et un autre jour si un patient revenait spontanément avec de la fièvre Génotypage par analyse PCR Trois marqueurs génétiques polymorphes, msp1, msp2 et glurp, ont été utilisés pour distinguer la recrudescence d’une nouvelle infection [7]. La procédure de contrôle de la qualité a été menée pour un groupe de patients dont la parasitémie réapparaissait après la clairance initiale. patients choisis au hasard par un microscopiste indépendant pour confirmer l’admissibilité des patients examinés à l’essai et confirmer le résultat d’efficacité. Des évaluations de laboratoire pour l’innocuité [hématologie, biochimie et bandelette urinaire] ont été effectuées lors du dépistage, les jours 2 et 28, et un autre jour si un patient est retourné spontanément avec de la fièvre. Un test de grossesse urinaire a été réalisé lors du dépistage et aux jours 14 et 28 sur toutes les patientes en âge de procréer, y compris les femmes de moins d’un an postménopausées ou non. une hystérectomie En cas de retrait prématuré de l’étude, le TPU a été répété. Un ECG 12 dérivations standard a été réalisé au moment du dépistage et entre 2 et 4 heures après la dernière dose au jour 2 L’ECG à 12 dérivations a été répété le 28ème jour ou plus tôt si un enregistrement anormal a été observé au jour 2 ou à toute visite intermédiaire si cliniquement indiqué. seulement pour les patients randomisés en AM-PQP Les concentrations plasmatiques maximales Cmax, temps d’apparition de Cmax Tmax, aire sous les courbes de concentration plasmatique-temps AUC et demi-vie t½ pour AM et PQP ont été calculées à partir de 15 patients assignés à un échantillonnage intensif jusqu’au jour 2 Un échantillonnage clairsemé a été effectué sur le reste des patients inscrits au traitement AM-PQP pour calculer la pharmacocinétique de population. Les critères de définition des anomalies de laboratoire cliniquement significatives ou d’aggravation ou d’apparition de nouveaux signes / symptômes de la visite antérieure étaient basés sur le CTCAE. Critères de terminologie communs pour les effets indésirables de la version 3 pour déterminer la sévérité des EI indésirables Tout laboratoire anormal cliniquement significatif Le résultat expérimental a été suivi jusqu’à la résolution, jusqu’à ce qu’il devienne stable, ou jusqu’à ce qu’il puisse être expliqué par une autre cause connue, par exemple, une condition concomitante ou un médicament, rendant d’autres tests injustifiés.

Analyses statistiques

Le calcul de la taille de l’échantillon était basé sur un taux de réponse anticipé de 95% pour le critère principal, un IC à 95% avec une marge d’erreur de ± 5% et un ratio d’allocation de 2: 1 AM-PQP: Coartem Des statistiques statistiques ont été utilisées Valeurs Le paramètre d’efficacité a été analysé en utilisant le test Cochrane-Mantel-Haenszel et la régression logistique pour les populations ITT et PP. Le temps nécessaire pour éliminer les parasites, PCT, et le temps de FCT dans chaque groupe ont été estimés à l’aide d’un graphique de Kaplan-Meier. Le rapport de risque AM-PQP: Coartem pour ces paramètres a été estimé en utilisant le modèle de risque proportionnel de Cox Les patients avec des temps de suivi incomplets ont été censurés au jour 28 et ont été considérés comme des échecs dans l’analyse ITT Les évaluations de sécurité ont été réalisées à l’aide de statistiques sommaires

RÉSULTATS

Cette étude a été réalisée entre novembre 2007 et juin 2008 Au total, 240 patients en intention de traiter ont été randomisés pour recevoir 160 patients AM-PQP ou 80 patients Coartem. Initialement, 229 patients étaient inclus dans la population PP par protocole Six les patients ont été perdus de vue, 1 a retiré son consentement, et 2 patients ont été retirés d’un site de Jamshedpur en raison d’un incident lié au feu qui a entraîné l’exposition de leur médicament AM-PQP à des températures élevées. le patient avait eu un épisode de «malena et d’incapacité à uriner» qualifié d’événement indésirable grave par l’investigateur. Après avoir consulté le promoteur, un autre patient ayant reçu la dose initiale de Coartem a été retiré de l’essai par le médecin. l’investigateur pour un écart de protocole, car il avait été inclus à tort Hb & gt; 8 g / dL Un autre patient traité avec Coartem a présenté une récurrence d’échec du traitement de la parasitémie à la Site de Bangkok et a été inclus dans la population PP par protocole; Figure 1 Aucun cas de paludisme à P. vivax ou d’infection mixte n’a été signalé dans l’une ou l’autre des bras au cours de l’étude.

Figure 1View largeTéléchargement de la diapositive Allocation thérapeutique et résultats chez les patients Abréviations: AM, maléate d’artériane; AST, aspartate aminotransférase; C, complété; D, abandonnée; PQP, phosphate de pipéraquine; SAE, Evénement indésirable grave Figure 1VisualTéléchargement de diapositive Allocation thérapeutique et résultats chez les patients Abréviations: AM, maléate d’artériane; AST, aspartate aminotransférase; C, complété; D, abandonnée; PQP, phosphate de pipéraquine; SAE, événement indésirable grave

Caractéristiques démographiques

Les caractéristiques démographiques et de base étaient comparables dans les deux groupes, sauf qu’il y avait une prévalence marginalement significative de P = 0299 ​​chez les hommes dans le régime d’essai Tableau 1, considéré comme accessoire

Tableau 1Baseline Caractéristiques démographiques et cliniques, par groupe de traitement Variable Total n = 240 AM-PQP n = 160 Coartem n = 80 P Sexe masculin, Non% 185 771 130 813 55 688 0299 ​​Âge, années 278 ± 1137 272 ± 1113 289 ± 1183 2940 IMC 196 ± 245 196 ± 249 196 ± 237 APC, parasites / μL 217385 ± 2302180 214973 ± 2358745 222210 ± 2198399 Dose de médicament, mg / kg, gamme médiane … AM, 9 52-128; PQP, 45 263-643 Artemether, 98, 58-137; luméfantrine, 588 347-823 Variable Total n = 240 AM-PQP n = 160 Coartem n = 80 P Sexe masculin, Non% 185 771 130 813 55 688 0299 ​​Âge, années 278 ± 1137 272 ± 1113 289 ± 1183 2940 IMC 196 ± 245 196 ± 249 196 ± 237 APC, parasites / μL 217385 ± 2302180 214973 ± 2358745 222210 ± 2198399 Dose de médicament, mg / kg, plage médiane … AM, 9 52-128; PQP, 45 263-643 Artemether, 98, 58-137; luméfantrine, 588 347-823 Les données représentent la moyenne ± déviation standard, sauf indication contraire. Abréviations: AM, maléate d’artériane; APC, nombre de parasites asexués; IMC, indice de masse corporelle calculé comme le poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres; PQP, phosphate de pipéraquineView Large

Réponses parasitaires et cliniques

L’analyse de l’ACPR corrigée par PCR a montré une réponse clinique et parasitologique adéquate au taux de guérison au jour 28 Un total de 151 patients sur 160 dans le groupe AM-PQP et 77 des 80 patients du groupe Coartem ont terminé l’étude. % et 963%, pour les populations AM-PQP et Coartem, respectivement ITT; Tableau 2 et 100% 151/151 et 987% 77/78 pour les populations AM-PQP et Coartem, respectivement, dans la population PP

Tableau 2 Réaction clinique et parasitologique adéquate corrigée par réaction en chaîne de la polymérase au jour 28 dans la population de l’intention de traiter Variable AM-PQP n = 160 Coartem n = 80 P Ajustée [Cochran-Mantel-Haenszel] ACPR 5529a corrigée par PCR Succès, Non % de patients 151 944 77 963 Différence de proportion de succès 95% IC -188 -736 à 361 Odds ratioa 95% CI 0670 177-2539 Ajusté [Régression logistique] Corrigé par PCR Corrigé par ACPR 5525b Probabilités ratiob 95% CI 0666 174-255 Variable AM-PQP n = 160 Coartem n = 80 P Ajusté [Cochran-Mantel-Haenszel] ACPR 5529a corrigé par PCR Succès, Non% de patients 151 944 77 963 Différence de proportion de succès 95% CI -188 -736 à 361 Odds ratioa IC à 95% 0670 177-2539 Ajusté [Régression logistique] Corrigé par la PCR ACPR 5525b Probabilités ratiob 95% CI 0666 174-255 Abréviations: ACPR, Réponse Clinique et Parasitologique Adéquate; IC, Intervalle de confiance; PCR, amplification en chaîne par polymérase Si l’IC à 95% inclut 1, les schémas ne sont pas significativement différents Les deux méthodes ont été utilisées pour la détection de sensibilité si la taille de l’échantillon est déséquilibrée et les odds ratios sont basés sur le test Cochran-Mantel-Haenszel. valeur compare les groupes de traitement en utilisant l’analyse de régression logistique, y compris un facteur pour le siteVue LargeNon différence a été observée dans la médiane PCT 30 heures ou FCT 24 heures pour les deux traitements tableaux 3 et 4; Figure 2

Tableau 3 Diminution des heures et des parasites en heures Population en intention de traiter AM-PQP N = 160 Coartem N = 80 Censurée 2 13% 2 25% Délai de déminéralisation du quartile Estimation quartile intervalle de confiance de 95% 25% 230 180, 240 230 210, 250 50% médiane 300 290, 320 300 270, 350 75% 400 370, 430 420 360, 480 Test du log-rank P valueea 8665 Test de Wilcoxon-Gehan P valuea 7913 Hazard ratiob 0978 0745, 1284 AM-PQP N = 160 Coartem N = 80 Censurées 2 13% 2 25% Délai d’élimination des parasites heures Quartile estimé intervalle de confiance à 95% 25% 230 180, 240 230 210, 250 50% médiane 300 290, 320 300 270, 350 75% 400 370, 430 420 360, 480 Test log-rank P valuea 8665 Test de Wilcoxon-Gehan P valuea 7913 Hazard ratiob 0978 0745, 1284 Estimations quartiles et intervalles de confiance à 95% calculés selon la méthode de Kaplan-MeierAmbraviations: AM, maléate d’artériane; PQP, valeur de la phosphatéine pipéraquineP compare les courbes temps-parasite-clairance des groupes de traitement à l’aide du test log-rank et du test de Wilcoxon-Gehanb Rapport de risque calculé en utilisant un modèle de risque proportionnel de Cox Le temps de clairance parasitaire est défini comme le temps en heures de l’initiation de la thérapie jusqu’à l’obtention du premier de deux frottis parasite-négatifs successifs.

Tableau 4 Durée de la clairance en heures Population en intention de traiter AM-PQP N = 160 Coartem N = 80 Censurée 3 19% 2 25% Délai d’élimination de la fièvre Quartile estimé Intervalle de confiance de 95% 25% 240 NE, NE 240 NE, NE 50% Médiane 240 NE, NE 240 NE, NE 75% 240 NE, NE 240 NE, NE Test de log-rank P valuea 4636 Test de Wilcoxon-Gehan P valuea 3344 Hazard ratiob 1032 0785, 1355 AM-PQP N = 160 Coartem N = 80 Censurées 3 19% 2 25% Délai d’élimination de la fièvre heures Quartile estimation intervalle de confiance à 95% 25% 240 NE, NE 240 NE, NE 50% Médiane 240 NE, NE 240 NE, NE 75% 240 NE, NE 240 NE, NE Test log-rank P valuea 4636 Test de Wilcoxon-Gehan P valuea 3344 Hazard ratiob 1032 0785, 1355 Estimations quartiles et intervalles de confiance à 95% calculés selon la méthode de Kaplan-MeierAmbraviations: AM, maléate d’artériane; NE, non estimé; PQP, valeur de la phosphatéine pipéraquine compare les courbes temps-fièvre des groupes de traitement à l’aide du test de log-rank et du test de Wilcoxon-Gehanb Rapport de risque calculé à l’aide d’un modèle de risque proportionnel de Cox dosage jusqu’à la disparition de la fièvre & 375 ° C pendant au moins 24 heures

Figure 2View largeTélécharger la courbe de Kaplan-Meier pour le temps de clairance parasitaire dans la population en intention de traiter, par groupe de traitement Le délai médian de disparition des parasites était de 30 heures dans chaque groupe Chaque cercle représente une valeur censurée P = 8665, par le log-rank test Abréviations: AM, maléate d’artériane; PQP, phosphate de pipéraquineFigure 2Voir grandTélécharger la courbe de Kaplan-Meier pour le temps de clairance parasitaire dans la population en intention de traiter, par groupe de traitement Le temps médian avant l’élimination parasitaire était de 30 heures dans chaque groupe Chaque cercle représente une valeur censurée P = 8665, par le test de log-rank Abréviations: AM, maléate d’artériane; PQP, phosphate de pipéraquine

Gametocyte Carriage

Les numérations médianes de gamétocytes initiales étaient légèrement plus élevées chez les patients traités par AM-PQP 1814 / μL que chez les patients traités par Coartem 113 / μL. Parmi eux, un score de 0 a été noté chez 775% des patients traités par AM-PQP et 838% Au jour 28 de l’étude, 148 98% des patients traités par AM-PQP et 100% 78/78 traités avec le comparateur ont atteint un nombre de gamétocytes 0.

Changements électrocardiographiques

La variation moyenne de l’intervalle QTc de la ligne de base au jour 2 chez les patients traités par AM-PQP et Coartem a été de 134 msec et 71 msec respectivement. Bien que le changement observé était légèrement plus élevé chez les patients traités par AM-PQP, Deux patients traités avec AM-PQP et 1 traité avec Coartem ont eu un QTcF> 500 msec au jour 2 Huit patients dans le bras AM-PQP et 4 dans le bras Coartem ont présenté un QTcF> 60 ms le jour 2 par rapport aux valeurs initiales. ces résultats ont entraîné l’arrêt du traitement des patients

Pharmacocinétique

Les résultats pharmacocinétiques indiquent que la Cmax, ASC0-24 et AUC4pts jour sur deux des patients recevant arterolane étaient 124-, 134- et 136 fois, respectivement les valeurs d’exposition plus élevés le jour 2 sont attribuées aux patients de devenir exposition aparasitemic de pipéraquine augmenté sur au jour 2 après l’administration de doses multiples par rapport à l’exposition au médicament au jour 0. L’augmentation moyenne de la Cmax, de l’ASC0-24 et de l’ASC4 de la pipéraquine le jour 2 était respectivement de 243, 331 et 319 fois. que le médicament s’accumulera lorsque des doses multiples de pipéraquine seront administrées en raison de sa longue demi-vie d’élimination Tableau 5

Tableau 5 Pharmacocinétique de l’artériolane maléate et de la pipéraquine Phosphate Paramètre / Statistiques Tmax h Cmax ng / ml ASC0-24 ng h / ml t1 / 2 ASC4ptsa ng h / ml Jour Jour 0 Jour 2 Jour 0 Jour 2 Jour 0 Jour 2 Jour 0 Jour 2 Jour 0 Jour 2 maléate d’artérane N 46 43 46 43 46 43 46 43 114 114 GM 365 329 4397 5441 29956 40142 244 287 19686 26729 Médiane 300 300 4659 5268 30698 38707 225 274 19495 22291 Minimum 145 075 346 2066 3628 16136 123 15 212 2097 Maximum 8 8 12555 15193 111783 150683 767 644 150731 145427 Phosphate de pipéraquine N 46 43 46 43 46 43 Non calculé 114 114 GM 513 573 8342 20309 83743 276965 86108 274659 Médiane 600 600 8976 1856 88904 266737 94614 298638 Minimum 202 075 343 6389 3963 89219 310 53536 Maximum 1205 1605 4082 6157 520083 842029 616896 1112666 Paramètre / Statistiques Tmax h Cmax ng / mL AUC0-24 ng h / ml t1 / 2 AUC4ptsa hg / jour Jour 0 Jour 2 Jour 0 Jour 2 Jour 0 Jour 2 Jour 0 Jour 2 Jour 0 Jour 2 Maleate artériol N 46 43 46 43 46 43 46 43 114 114 GM 365 329 4397 5441 29956 40142 244 287 19686 26729 Médiane 300 300 4659 5268 30698 38707 225 274 19495 22291 Minimum 145 075 346 2066 3628 16136 123 15 212 2097 Maximum 8 8 12555 15193 111783 150683 767 644 150731 145427 Phosphate de pipéraquine N 46 43 46 43 46 43 Non calculé 114 114 GM 513 573 8342 20309 83743 276965 86108 274659 Médiane 600 600 8976 1856 88904 266737 94614 298638 Minimum 202 075 343 6389 3963 89219 310 53536 Maximum 1205 1605 4082 6157 520083 842029 616896 1112666 Annexe A: échantillon de sang veineux 2 mL a été prélevé au jour 0: pré-dose, 075, 15, 3, 6, 8, 12 et 16 heures après la dose; jour 1: pré-dose et jour 2: pré-dose, 075, 15, 3, 6, 8, 12 et 16 heures et 24 heures après l’administration de la dose.CHANTILLON B: échantillon de sang veineux 2 mL prélevé au jour 0: pré-dose , 3 heures et 6 heures après la dose, le jour 1 avant la dose; jour 2: pré-dose, 3, 6 et 24 heures après la deuxième dose et au moment des visites de suivi le jour 7, jour 14, jour 21 et jour 28Abbres: ASC, aire sous courbes de concentration plasmatique-temps; N, nombre de patients; GM, moyenne géométrique Données des patients assignés à l’échantillonnage B, paramètres restants des patients de l’annexe A Voyez grandLes concentrations plasmatiques obtenues au jour 2 corroborent avec l’augmentation d’environ 2 fois des expositions obtenues dans une étude antérieure lorsque les patients suivaient un traitement de 7 jours. avec les données AM non publiées dans le dossier Il n’y a pas eu de modification du tmax et t1 / 2 de l’artériane Compte tenu de la longue demi-vie terminale de la pipéraquine, il n’a pas été possible d’estimer de façon fiable son t1 / 2 5

Incidence AE et types

Les incidences globales d’EI survenues pendant le traitement étaient comparables. Au total, 206 patients sur les 240 858% ont présenté au moins un EI au cours de l’étude. La majorité des EI étaient liés au système sanguin et lymphatique Eosinophilie à 375% La neutropénie, l’hyperkaliémie et l’anémie ont été parmi les autres EI les plus fréquemment rapportés, de même que la thrombocytopénie, la lymphocytose, la leucopénie, l’hyponatrémie, l’hyperbilirubinémie, l’hypoglycémie et une augmentation des enzymes hépatiques et de l’hypoalbuminémie. observés dans les deux groupes de traitement Tableau 6 L’incidence des EI cliniques liés au système gastro-intestinal, tels que les vomissements, la dyspepsie et la douleur dans la partie supérieure de l’abdomen, était similaire chez les patients ayant reçu le PAQ AM ou le Coartem.

Tableau 6Incidence> 5% des événements indésirables liés au traitement Terme préféré AM-PQP, N = 160% Coartem, N = 80% Fisher Valeur exacte P Eosinophilie 61 381 29 363 8876 Neutropénie 50 313 29 363 4680 Thrombocytopénie 15 94 7 88 & gt 9999 Lymphocytose 12 75 6 75 9999 Leucopénie 10 63 7 88 5942 Hyperkaliémie 47 294 28 350 3798 Hypoglycémie 26 163 12 150 8534 Hypoalbuminémie 23 144 11 138> 9999 Hyponatrémie 11 69 3 38 3964 Augmentation de l’aspartate aminotransférase 26 163 8 100 2400 Augmentation de l’alanine aminotransférase 22 138 9 113 6854 Augmentation de la phosphatase alcaline sanguine 19 119 10 125 9999 Hyperbilirubinémie 14 88 4 50 4364 Terme préféré AM-PQP, N = 160% Coartem, N = 80% Fisher Valeur exacte P Eosinophilie 61 381 29 363 8876 Neutropénie 50 313 29 363 4680 Thrombocytopénie 15 94 7 88 9999 Lymphocytose 12 75 6 75 9999 Leucopénie 10 63 7 88 5942 Hyperkaliémie 47 294 28 350 3798 Hypoglycémie caémie 26 163 12 150 8534 Hypoalbuminémie 23 144 11 138> 9999 Hyponatrémie 11 69 3 38 3964 Augmentation de l’aspartate aminotransférase 26 163 8 100 2400 Augmentation de l’alanine aminotransférase 22 138 9 113 6854 Augmentation de la phosphatase alcaline sanguine 19 119 10 125> 9999 Hyperbilirubinémie 14 88 4 50 4364 Abréviations: AM, maléate d’arterolane; PQP, phosphate de pipéraquineView Large

Tableau 7 Incidence des événements indésirables cliniques AM-PQP, N = 160% Coartem, N = 80% Facteur Fisher Valeur exacte Douleur abdominale 3 19 1 13> 9999 Anémie 40 250 20 250> 9999 Anorexie 1 06 1 13 & gt; 9999 Dyspepsie 2 13 1 13 9999 Vomissements 5 31 2 25 9999 Hypersécrétion salivaire 1 06 0 00 9999 Diarrhée 0 00 1 13 3333 Vertiges 3 19 1 13 9999 Mal de tête 2 13 1 13 9999 Vertiges 2 13 0 00 5537 Infections et infestations 3 19 1 13 9999 Toux 1 06 1 13 9999 Asthénie 1 06 0 00 9999 Affections cutanées et sous-cutanées 1 06 2 25 2583 Myalgie 1 06 1 13 9999 Pyrexie 000 1 13 3333 Evénement indésirable AM-PQP, N = 160% Coartem, N = 80% Fisher Valeur P exacte Douleur abdominale 3 19 1 13> 9999 Anémie 40 250 20 250> 9999 Anorexie 1 06 1 13> 9999 Dyspepsie 2 13 1 13 9999 Vomissements 5 31 2 25 9999 Hypersécrétion salivaire 1 06 0 00 9999 Diarrhée 0 00 1 13 3333 Vertiges 3 19 1 13> 9999 Maux de tête 2 13 1 13> 9999 Vertiges 2 13 0 00 5537 Infections et infestations 3 19 1 13 9999 Toux 1 06 1 13 9999 Asthénie 1 06 0 00 & gt; 9999 Affections de la peau et des tissus sous-cutanés 1 06 2 25 2583 Myalgie 1 06 1 13 9999 Pyrexia 000 1 13 3333 Abréviations: AM, maléate d’artériane; PQP, phosphate de pipéraquineView Large Deux EI sévères ont été rapportés Un patient âgé de 45 ans recevant un traitement par Coartem s’est plaint de ne pas avoir uriné pendant 24 heures le premier jour. Le patient a aussi présenté des antécédents de selles noires depuis 2 ans. jours avant son admission A l’examen clinique, le patient était apparu « toxique » bien que ses signes vitaux et d’autres systèmes du corps étaient normaux. Craignant une progression possible vers un paludisme grave, l’investigateur a retiré le patient de l’étude et administré un traitement de secours. dans un état sain Un autre patient de 30 ans traité par AM-PQP a présenté un épisode de syndrome d’hyperventilation au jour 3 Le patient a guéri et a terminé l’étude avec succès Dans les deux cas, l’investigateur a déterminé que les effets indésirables n’étaient pas liés le médicament à l’étude Aucun des EI enregistrés n’avait de relation définie avec le médicament à l’étude ou a entraîné le retrait prématuré patient de l’étude

DISCUSSION

Il est donc urgent de développer et de valider des dosages plus sensibles et plus spécifiques [11] Dans la présente étude, les gamétocytes ont persisté au cours des visites de patients traités avec l’un ou l’autre des médicaments Des cas de persistance des gamétocytes ont été rapportés après traitement par 5 combinaisons d’artémisinine, et un portage de gamétocytes 12 fois plus faible a été signalé lorsque la primaquine a été ajoutée aux ACT [12]. croyance traditionnelle qu’il est important d’obtenir la clairance des gamétocytes pendant le traitement en raison de sa capacité à interrompre la transmission du parasite au vecteur [13] L’incidence globale des événements indésirables liés au traitement était comparable dans les 2 bras de traitement – 863% Bras PQP vs 85% dans le bras Coartem Dans diverses études sur le traitement de l’artéméther-luméfantrine contre le paludisme, l’anémie et la thrombocytopénie ont été fréquemment observées au début de l’étude. ut de retour à la normale ou améliorée considérablement avec la résolution de la maladie [14] Parmi les EI cliniques, des cas de nausées, de vomissements, de dyspepsie, de douleurs abdominales hautes, de céphalées, d’asthénie et d’étourdissements ont été rapportés par un nombre similaire de patients. Dans une analyse regroupée des données d’études menées en Thaïlande où la monothérapie de l’artésunate artémisinine / artéméther ou de la méfloquine a été comparée avec les informations de sécurité recueillies à partir de la Thaïlande. Les patients exposés à un traitement associant l’artésunate de méfloquine, l’incidence de nausées aiguës, de vomissements, d’anorexie et d’étourdissements ont été fréquemment rapportés dans le groupe ACT [15]. Les nausées et vomissements pendant les trois jours de traitement par dihydroartémisinine pipéraquine 32% en Thaïlande à 99% au Rwanda [16] De même, Ashley et al 2005 ont rapporté des nausées chez 94% des patients et des vomissements chez 59% des patients traités par dihydroartémisinine pipéraquine [17] L’incidence des céphalées observée avec l’AM-PQP était inférieure à celle rapportée avec une administration uniquotidienne similaire de dihydroartémisinine-pipéraquine dans diverses études [18, 19] Diminution des taux d’hémoglobine et d’hématocrite, Au cours du suivi subséquent, les taux d’hémoglobine et d’hématocrite se sont améliorés. Éosinophilie 381% et neutropénie 313% étaient les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans le bras d’essai. Les variations du taux d’éosinophiles pendant le traitement par antipaludiques ont Les érythrophiles ont présenté une augmentation du nombre d’éosinophiles entre les jours 0 à 7, qui a ensuite diminué significativement entre le jour 7 et le jour 14. Par la suite, les éosinophiles ont de nouveau augmenté progressivement jusqu’au jour 28, ce qui suggère que l’éosinophilie précoce fait partie d’un système immunitaire sain. réponse qui facilite la récupération hématologique complète de l’infection palustre [13] Le paludisme a également On sait que la neutralisation des neutrophiles est due à la réduction du pool circulatoire de neutrophiles lorsque les neutrophiles se déplacent vers le pool «marginal», une action qui explique dans une certaine mesure la pseudoneutropénie [20] De plus, la neutropénie observée chez la majorité des Les cas de l’étude en cours étaient légers. Il est donc impossible de déterminer si ces changements dans les taux d’éosinophiles et de neutrophiles sont attribuables à un médicament ou à une maladie. L’allongement de l’intervalle QTc est un effet de classe connu de nombreux antipaludéens. des évaluations de sécurité L’apparition ou l’aggravation d’anomalies morphologiques par rapport au départ n’a pas été observée dans les deux groupes de traitement. De tels changements d’intervalle QT pendant le traitement par antipaludiques sont difficiles à évaluer, car il existe des différences systématiques entre les deux. phase et la convalescence habituellement au jour 3 du traitement Au début de la thérapie anti-malaria, Les patients sont généralement anxieux, à jeun et fébriles, avec une augmentation des tonus autonomes et une fréquence cardiaque accrue. En revanche, lors de la convalescence, le patient est détendu, nourri, couché et afébrile lorsque les concentrations maximales des médicaments sont atteintes dans le sang [21]. On a soutenu que cette réduction systématique de l’activité sympathique qui accompagne le rétablissement entraînera une augmentation constante de l’intervalle QT et ne devrait pas être attribuée aux effets des médicaments antipaludéens. Les données disponibles appuient l’évaluation de l’association médicamenteuse AM-PQP dans un En conclusion, l’AM-PQP est un traitement sûr et bien toléré du paludisme à P. falciparum non compliqué L’association est actuellement évaluée dans une étude de phase III multicentrique, à double insu, randomisée et contrôlée chez des patients adultes atteints de paludisme à P. falciparum non compliqué. qui comparera la sécurité et l’efficacité des comprimés à dose fixe Un total de 520 patients ont été inscrits jusqu’en mars 2012 à partir de sites en Asie et Afrique

Remarques

Remerciements Nous remercions les patients qui ont accepté de participer à cet essai, les comités d’éthique et tous les organismes de réglementation qui ont accordé la permission d’entreprendre l’essai clinique. Soutien financier Ce travail a été financé partiellement par le ministère des Sciences sous forme de prêt à taux réduit et Technologie, Gouvernement de l’Inde Conflits d’intérêts potentiels NS, AG, AR, JKP, PK, MK, SM et SA sont ou ont été employés par Ranbaxy Laboratories. Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels d’intérêts. pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués