Tuberculose pédiatrique: aperçu global et défis

Tuberculose La tuberculose figure parmi les principales causes de décès parmi les enfants du monde entier; Cependant, les progrès technologiques récents dans le diagnostic de la TB chez les adultes n’ont pas été validés chez les enfants. De même, les essais de nouveaux médicaments et le développement de formulations pédiatriques de Les virus de l’immunodéficience humaine chez les enfants co-infectés par le VIH, le moment optimal pour l’instauration d’une thérapie antirétrovirale hautement active et les associations médicamenteuses qui interagissent le moins possible avec les médicaments antituberculeux nécessitent une étude plus poussée Bien que le vaccin bacille Calmette-Guérin soit le seul vaccin contre la tuberculose, protège contre les formes disséminées et graves de la maladie chez les jeunes enfants, sa sécurité dans la population infectée par le VIH a été remise en question Des essais multicentriques s’imposent de toute urgence pour élaborer des stratégies diagnostiques améliorées et formuler plus rapidement, plus efficacement, schémas fondés sur des preuves pour le traitement et la prévention de la toxicomanie TB résistante et pharmacorésistante

Dans le monde entier, la tuberculose a été influencée négativement par l’épidémie de VIH et par des facteurs sociaux et économiques affectant la prestation des soins de santé. La tuberculose chez les enfants est une conséquence directe de la tuberculose chez les adultes et un bon indicateur de la transmission actuelle. Bien que des progrès aient été réalisés dans les diagnostics et les nouveaux médicaments pour le traitement de la tuberculose chez les adultes, le développement chez les enfants a pris du retard Cette étude examine l’état actuel du diagnostic, de la prévention et du traitement de la tuberculose chez les enfants. ces sujets

Epidémiologie et fardeau de la maladie

Sur les ~ millions de cas de tuberculose chez les enfants dans le monde, le pourcentage atteint dans les pays à forte charge de morbidité Dans les pays à faible charge, la tuberculose infantile représente ~% du nombre de cas de tuberculose, contre% -% ] Les données régionales de l’Organisation Mondiale de la Santé OMS ont montré que la tuberculose à frottis positif chez les enfants âgés de & lt; années représentaient% -% des cas déclarés Cependant, parce que ~% des cas chez les enfants & lt; Ces chiffres sous-estiment le vrai fardeau de la tuberculose De plus, dans les pays où la prévalence de l’infection à VIH est élevée, l’incidence et la diminution de la prévalence maximale de la TB infectieuse ont nettement augmenté; ainsi, la plupart des cas surviennent maintenant chez les jeunes adultes, qui sont souvent les parents de jeunes enfants . Cette constatation suggère que les enfants des pays en développement émergeront en tant que groupe à haut risque; en fait, chez la majorité des enfants atteints de tuberculose à bacilloscopie positive qui étaient & lt; les années d’âge se situent en Afrique et en Asie du Sud-Est. La figure montre la tendance dans le diagnostic des données sur la TB pulmonaire à frottis positif pour tous les types de TB non disponibles selon l’âge chez les enfants âgés de moins de 18 ans. Dans les pays industrialisés, la plupart des cas de tuberculose infantile sont détectés par la recherche de contacts et donnent de bons résultats. Ceci contraste avec le cas des pays à revenu faible et intermédiaire, où la tuberculose infantile est étroitement associée à la pauvreté, la surpopulation et la malnutrition, avec des taux de décès et de traitement plus faibles Un autre aspect unique de la tuberculose chez les enfants est la progression imperceptible et souvent rapide de l’infection par Mycobacterium tuberculosis vers la maladie. est déterminée par divers facteurs, y compris l’âge à l’exposition, l’état nutritionnel et immunitaire, les facteurs génétiques, la virulence de l’organisme et l’ampleur de l’infection initiale. Dans l’histoire naturelle de la tuberculose intrathoracique infantile, l’infection primaire évolue fréquemment premiers mois Le jeune âge et l’infection à VIH sont les principaux facteurs de risque de ou maladie disséminée; le risque de progression de la maladie diminue pendant l’enfance, diminue au moins jusqu’à l’âge adulte et augmente de nouveau pendant l’adolescence La maladie pulmonaire parenchymateuse et l’adénopathie intrathoracique sont les manifestations cliniques les plus courantes de la TB pédiatrique, représentant% -% des cas [ Parmi les manifestations extrapulmonaires, la lymphadénopathie est le% le plus fréquent, suivie par l’atteinte du système nerveux central% et pleurale%,% miliaire et / ou disséminée, et le% TB squelettique La maladie miliaire disséminée et la méningite TB se trouvent généralement chez les très jeunes enfants , & lt; ans et / ou les enfants infectés par le VIH La tuberculose est parmi les principales causes de mortalité chez les enfants, avec une estimation globale des décès par an La mortalité est fortement corrélée avec le statut socioéconomique, l’état nutritionnel sous-jacent et l’immunosuppression. a été signalée comme étant la troisième cause de décès chez les enfants infectés par le VIH avec un diagnostic clinique de pneumonie aiguë sévère . De plus amples recherches sont nécessaires pour identifier de meilleures stratégies de détection des cas et de traçage des contacts. étudier le rôle des facteurs génétiques et nutritionnels qui protègent les enfants contre l’infection tuberculeuse et la maladie

Diagnostic

La collecte d’un échantillon adéquat pour le diagnostic microbiologique présente un défi important, en particulier pour les petits enfants qui ne peuvent pas produire un bon échantillon d’expectoration Le rendement de M tuberculosis en culture à l’aide de diverses méthodes de prélèvement est indiqué dans le tableau test de ficelle est une méthode de collecte non invasive avec un rendement plus élevé que l’induction des expectorations pour les adultes infectés par le VIH avec tuberculose pulmonaire à frottis négatif et a été bien toléré par les enfants aussi jeunes que les années Induction crachats après nébulisation saline hypertonique Cependant, toutes ces interventions impliquent une hospitalisation, un personnel qualifié et une attention particulière au contrôle des infections. La confirmation microbiologique est fréquente chez les adolescents et chez les nourrissons et les enfants. maladie parenchymateuse étendue Bien que la culture sur milieu Lowenstein-Jensen est consi Les systèmes commerciaux et non commerciaux offrent la possibilité d’un diagnostic plus rapide et plus sensible de la tuberculose active et de la sensibilité aux médicaments, mais ils ne sont pas largement disponibles dans les pays pauvres en ressources. Tableau Brittle et al comparent les mycobactéries Les rendements et le temps de détection dans des échantillons cliniques pédiatriques avec utilisation de tubes indicateurs de croissance mycobactériens avec ceux utilisant des pentes solides de Lowenstein-Jensen ont montré que le rendement était substantiellement plus élevé avec l’utilisation de tubes indicateurs de croissance mycobactérienne% vs%. le délai de détection pourrait être réduit de quelques jours à quelques jours avec l’utilisation d’un supplément de bouillon nutritif; Des approches plus récentes, telles que les systèmes de culture colorimétrique et les tests phagiques, sont intéressantes, mais des données limitées sont disponibles pour les enfants. Bien que les tests sérologiques à base d’anticorps offrent des avantages de collecte et de rapidité, aucun des tests sérologiques actuellement disponibles n’est sensible. assez pour un usage clinique; Les tests basés sur la PCR ont montré une sensibilité variable dans différentes études, et un résultat négatif n’élimine pas la tuberculose. Inversement, un résultat positif pourrait résulter d’une réaction croisée entre des antigènes issus d’une approche protéomique. Actuellement, la PCR est potentiellement la plus utile dans l’identification des espèces, la détection rapide des médicaments, en particulier la résistance à la rifampicine [RMP], et l’épidémiologie moléculaire Des efforts sont en cours pour développer des tests basés sur la détection d’antigènes, tels que le lipoarabinomannane dans des échantillons urinaires ou sériques, et une réponse cutanée à l’application transdermique de MBP, mais qui nécessitent une validation supplémentaire chez les enfants. dosage sur stimulation par des antigènes M spécifiques de la tuberculose ESAT- et CFP- est une alternative au TST Il n’a pas été montré que les tests de libération de l’interféron-y présentent des avantages majeurs par rapport au TST en termes de sensibilité ou de spécificité et sont plus coûteux; les avantages sont qu’ils ne nécessitent pas une deuxième visite du patient, et ils réduisent les risques d’erreur humaine dans la mesure Il a été suggéré que T-SPOT pourrait aider à distinguer entre les maladies mycobactériennes non-tuberculose pulmonaire et lymphadénite chez les adultes et les enfants dans les contextes où la tuberculose est faible Actuellement, le rôle majeur de ces tests est probablement la tuberculose latente dans les pays où la tuberculose n’est pas endémique. En outre, ils pourraient jouer un rôle dans la détection de la tuberculose chez les enfants infectés ou mal nourris , pour qui le TST fonctionne mal; cependant, cela nécessite des recherches plus approfondies. Les enfants infectés par le VIH courent un risque de présentation pulmonaire atypique et de maladie extrapulmonaire, ce qui représente jusqu’à% de la tuberculose dans cette population. Les approches diagnostiques basées sur les symptômes sont médiocres. pneumonie interstitielle lymphocytaire, la bronchectasie et les infections respiratoires, y compris la pneumonie virale, imitent les caractéristiques cliniques et radiographiques de la tuberculose La pneumonie interstitielle lymphocytaire a tendance à se produire chez les enfants âgés de & gt; ans, présente des symptômes respiratoires récurrents, et est associée à une hernie discale et à une lymphadénopathie généralisée et à une image miliaire ressemblant à la TB sur la radiographie thoracique Bien que ces patients améliorent temporairement leur traitement par antibiotiques, un traitement antirétroviral est nécessaire pour obtenir un bénéfice durable. à court terme, il y a peu de chances de parvenir à un diagnostic standard de la tuberculose chez les enfants, que ce soit par culture, microscopie, PCR ou sérologie. Les cliniciens doivent donc se fier aux critères cliniques, à la radiographie thoracique et aux tests tuberculiniques. des tentatives doivent être faites pour améliorer le pouvoir prédictif des outils disponibles

Traitement et surveillance

les enfants infectés par le VIH et non infectés recevant la dose standard de – mg / kg, ce qui suggère que l’utilisation de – mg / kg de RMP serait plus appropriée Avec une dose quotidienne de mg / kg de PZA, des taux sériques efficaces ont été atteints après administration orale de PZA seul ou en association avec INH et RMP Une étude de Donald et al a conclu que l’EMB à une dose quotidienne de mg / kg, mg / kg et une dose de mg / kg donné la semaine était sans danger chez les enfants de tout âge; des doses plus faibles étaient inefficaces Des doses correctes de médicaments antituberculeux sont une condition préalable essentielle à une guérison complète, et les conséquences de taux sanguins sous-optimaux comprennent l’échec du traitement et la pharmacorésistance D’après ces résultats, les lignes directrices OMS pour le traitement sont susceptibles d’être révisées dans les études pharmacocinétiques Pour établir des doses optimales journalières et intermittentes de médicaments antituberculeux de première intention et plus récents sont nécessaires pour fournir des recommandations fondées sur des preuves chez les enfants Un autre problème qui nécessite de l’attention est de rendre disponibles des formulations pédiatriques à la fois ; Bien que les formulations liquides soient faciles à administrer aux jeunes enfants, elles sont volumineuses, plus coûteuses et ont une toxicité inacceptable dans certains cas, comme le sirop INH, qui cause la diarrhée parce qu’il s’agit d’une solution à base de sorbitol. La méta-analyse comparant les schémas posologiques quotidiens et intermittents, la plupart du temps bihebdomadaires, a montré que, bien que les réponses favorables soient généralement élevées, les décès, les rechutes et les réactions indésirables Les résultats de la méningite tuberculeuse étaient corrélés avec le stade de la maladie au début du traitement, ce qui souligne la nécessité d’une détection précoce et d’un traitement rapide. traitement Le suivi de la réponse au traitement est habituellement basé sur l’amélioration symptomatique, le gain de poids ou la régression des résultats radiographiques, qui peuvent souvent être En prendre des mois ou des années Dans une étude de suivi à long terme impliquant des enfants traités par chimiothérapie de courte durée, ~% avaient des lésions résiduelles à la fin du traitement Lorsque cela est possible, les examens de suivi des expectorations doivent être effectués à la même fréquence La stratégie de l’OMS consistant à utiliser des schémas thérapeutiques standardisés basés sur la sévérité de la maladie et les antécédents de traitement et à garantir l’observance du traitement directement observé a été acceptée et appliquée dans la plupart des pays pauvres en ressources. la classification et le traitement des enfants sont réalisables dans les programmes utilisant la stratégie de traitement de courte durée sous surveillance directe; Tableau Parmi les autres raisons des faibles taux de réussite dans les pays à faible revenu, on peut citer: mauvaise observance et non-complétion du traitement, présentation tardive par les patients et retard de diagnostic par les agents de santé, diagnostic incorrect, mortalité précoce élevée chez les enfants infectés par le VIH, malabsorption des médicaments antituberculeux chez les enfants infectés par le VIH ou gravement malnutris et TB multirésistante La proportion de cas gérés par le programme national de lutte antituberculeuse varie selon les pays et la gestion non uniforme Bien qu’il soit clair que le traitement concomitant de l’infection par le VIH chez les enfants co-infectés réduit la morbidité et la mortalité, le moment optimal d’instauration du traitement antirétroviral hautement actif HAART reste à définir, en particulier dans le contexte de la toxicomanie. interactions En raison de l’induction des enzymes du cytochrome p, RMP abaisse le niveau de presque tous les En plus des interactions médicamenteuses, d’autres facteurs influant sur les concentrations sanguines d’antirétroviraux comprennent l’âge, l’état nutritionnel et les polymorphismes génétiques dans les enzymes du cytochrome p [ ] Pour les enfants âgés de & lt; ans, une dose appropriée d’éfavirenz n’a pas été déterminée; Le traitement des enfants co-infectés dans ce groupe d’âge est un défi, de nombreux médecins retardant le traitement jusqu’à la fin du traitement antituberculeux ou utilisant une dose plus élevée de névirapine. Il existe un besoin urgent d’études sur l’efficacité et l’innocuité des différentes combinaisons de médicaments antirétroviraux. Ce groupe d’âgeDans le pipeline croissant de nouveaux médicaments antituberculeux potentiels, il existe actuellement plusieurs nouveaux composés qui sont à différents stades de développement clinique, y compris les fluoroquinolones, TMC, OPC et PA Cependant, le développement de nouveaux médicaments pour le traitement des enfants a pris du retard. en raison de la difficulté de confirmer la TB active, des inquiétudes concernant les effets indésirables spécifiques à la pédiatrie, des incertitudes sur le moment approprié pour impliquer les enfants dans le développement de médicaments, les plans d’essais optimaux pour le développement de médicaments et des exigences réglementaires complexes

Prévention de la tuberculose

Les approches de prévention de la tuberculose comprennent la prévention de l’infection par immunisation ou de la progression de l’infection latente à la chimioprophylaxie. Le vaccin BCG Bacille Calmette-Guérin, un vaccin vivant atténué dérivé de Mycobacterium bovis développé chez les enfants, est administré aux enfants à la naissance. pays Un vaste essai dans le sud de l’Inde qui incluait les participants âgés de & gt; l’année a conclu que le vaccin BCG n’offrait aucune protection contre le développement de la tuberculose pulmonaire chez l’adulte . Cependant, il a été démontré que le vaccin BCG protège contre les formes disséminées de TB chez les jeunes enfants, avec une estimation protectrice Méningite tuberculeuse et%,% -% contre la maladie miliaire Un modèle théorique a estimé qu’un programme universel de vaccination par le BCG aurait un impact bénéfique dans des contextes où les taux de prévalence de & gt; cas de frottis positifs, population Il n’y a aucune preuve d’effet protecteur induit par le BCG chez les enfants infectés par le VIH. Au contraire, des études ont documenté la maladie disséminée induite par le BCG et les effets indésirables Par conséquent, les recommandations de l’OMS ont été Les stratégies nécessaires à la mise en œuvre efficace de ce changement de politique comprennent une forte adhésion au dépistage maternel du VIH et la mise en œuvre de stratégies éprouvées pour prévenir la transmission de la mère à l’enfant. Les recommandations révisées présentent un dilemme pour les programmes nationaux Bien que les avantages du vaccin BCG l’emportent de loin sur le risque chez les enfants non infectés par le VIH vivant dans les zones élevées avec un risque élevé de transmission du VIH. prévalence élevée de la tuberculose, le risque est plus élevé chez les nourrissons infectés par le VIH avec ou sans symptômes à t Le moment de la vaccination Les recommandations nationales devront tenir compte de divers facteurs, notamment la prévalence de la tuberculose dans la population, la prévalence de l’infection par le VIH, la disponibilité du dépistage du VIH et les moyens de prévention de la transmission mère-enfant. Le fait de renoncer à l’utilisation du vaccin BCG avant que de nouveaux vaccins ne deviennent disponibles peut exposer des millions de jeunes enfants à un risque de tuberculose. Il existe un besoin urgent de recherche opérationnelle dans le domaine de la tuberculose. Ferebee et ses collaborateurs ont établi les essais classiques de traitement de l’infection tuberculeuse latente et ont établi que l’INH administré quotidiennement pendant les mois était efficace pour prévenir la tuberculose chez les adultes et les enfants atteints de latente. Infection tuberculeuse Les régimes de courte durée d’INH et de RMP pendant des mois semblent être sûrs et supérieurs aux mois de Monothérapie de l’INH, principalement grâce à une meilleure observance Chez les enfants infectés par le VIH, la thérapie préventive a le potentiel de jouer un rôle majeur de santé publique en réduisant l’incidence de la TB et de la mortalité associée à la TB. L’INH ou le placebo avec le triméthoprime-sulfaméthoxazole, administré quotidiennement ou par semaine, a montré une réduction marquée de l’incidence de TB% vs% et de mortalité associée à la TB% vs% dans le groupe INH . Les personnes qui sont en contact étroit avec un patient à frottis positif doivent être activement suivies, dépister la tuberculose et recevoir une chimiothérapie préventive après l’exclusion de la tuberculose active Bien que ce soit une bonne politique, la mise en œuvre est lourde de difficulté à diagnostiquer la tuberculose latente dans une population fortement vaccinée par le BCG, excluant les maladies actives débutantes, et manque de procédures pour la documentation et le suivi du dépistage par contact et de la chimioprophylaxie dans les programmes nationaux Parce que la majorité de la transmission chez les enfants Le risque de progression vers la maladie après l’infection primaire est le plus élevé dans les ménages, cette activité devrait être considérée comme prioritaire dans les programmes nationaux de lutte contre les infections. De plus, le dépistage actif et le dépistage des contacts à haut risque permettre aux enfants atteints de maladies de recevoir un diagnostic plus tôt, réduisant ainsi les complications

La résistance aux médicaments

À la fin de l’année, les pays et territoires avaient signalé au moins un cas de tuberculose ultrarésistante . Il n’existe pas d’études approfondies sur la résistance aux médicaments antituberculeux chez les enfants, car ils sont insuffisants. non inclus dans les enquêtes mondiales La surveillance de la résistance aux antituberculeux chez les enfants d’Afrique du Sud a montré une augmentation significative de la résistance à l’INH ou à la RMP de% à% et une augmentation de la résistance multirésistante de% à% La gestion de la tuberculose multirésistante est un défi, car elle nécessite un traitement prolongé pendant des mois avec des médicaments de seconde intention, qui sont plus toxiques et plus chers que les médicaments de première intention. lignes directrices pour la prise en charge programmatique de la TB-MR, un régime optimal devrait inclure une fluoroquinolone, une capréomycine injectable, la kanamycine ou l’amikacine, et au moins l’un des médicaments suivants: cyc loserine, thiomides, acide para-aminosalicylique et agents de première ligne autres que l’INH et la RMP L’expérience avec les antituberculeux de deuxième intention chez les enfants est limitée; Au Pérou, des enfants ont été traités au moyen de schémas supervisés et individualisés composés de ⩾ médicaments. Bien que la moitié de ces enfants soient anémiques et malnutris, le traitement a été bien toléré et a entraîné un taux de guérison de [%]. Infection tuberculeuse latente chez des enfants en contact avec des patients atteints de TB-MR Au cours du suivi mensuel des contacts de patients atteints de TB-MR,% d’enfants ayant reçu une chimioprophylaxie appropriée et% de ceux n’ayant pas reçu de prophylaxie ont développé une maladie. INH, PZA et éthionamide ou EMB Actuellement, la meilleure approche consiste à effectuer une évaluation complète des risques et une évaluation clinique et à individualiser la thérapie, tout en gardant ces enfants sous étroite surveillance. Des essais multicentriques s’imposent de toute urgence pour déterminer les combinaisons de médicaments les plus efficaces. durée de la chimioprophylaxie pour les contacts de patients atteints de TB-MR

Conclusions

Il est urgent d’affiner les outils existants et de développer et tester de nouveaux outils pour améliorer le diagnostic et le traitement de la tuberculose chez les enfants. Une priorité et un financement mondiaux plus élevés seront nécessaires pour réduire la morbidité et la mortalité inutiles et évitables. La tuberculose, l’attention portée à la nutrition durant l’enfance et l’amélioration des conditions socioéconomiques et environnementales des communautés auront probablement un impact significatif sur la transmission de la tuberculose aux enfants

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels SS et BR: pas de conflitsCommanditaire de soutien Cet article fait partie d’un supplément intitulé «Pandémies synergiques: faire face aux épidémies mondiales de VIH et de tuberculose», parrainé par le Centre for Global Health Policy, un projet de l’Infectious Diseases Society d’Amérique et l’Association VIHMédecine, grâce à une subvention du projet de loi & amp; Fondation Melinda Gates