Benet LZ et Galeazzi RL: Détermination non-compartimentale du volume de distribution à l’état stable, J Pharm Sci 68, 1071 et 1074, 1979 — la Backstory

En 1967, en tant que jeune assistant professeur à la Washington State University, je reçu un appel du Dr Arnold Marcus, alors président de la Section de la technologie pharmaceutique industrielle de l’Académie des sciences pharmaceutiques, qui a demandé si je serais membre de la faculté à la conférence Arden House de janvier 1968 sur la pharmacocinétique de l’académie. J’ai répondu, “ Arnold, je ne connais pas de pharmacocinétique. Je n’ai jamais suivi de cours en pharmacocinétique et la petite lecture que j’ai faite dans la littérature sur la pharmacocinétique est simplement sommaire. ” Arnold a répondu qu’il cherchait quelqu’un avec de bons antécédents mathématiques pour critiquer les approches alors proposées dans le domaine de la pharmacocinétique et pour diriger la discussion pendant la dernière session du cours résumant les points positifs et négatifs des approches employées, tout en essayant d’émettre des hypothèses sur les directions futures du champ. J’ai accepté l’offre d’Arnold et, à la fin de janvier 1968, j’ai voyagé de Pullman, Washington à Harriman, New York, avec une valise pleine de numéros du Journal of Pharmaceutical Sciences contenant des articles de pharmacocinétique. Évidemment, c’était avant les photocopieuses et les frais de bagages. J’avais l’impression d’en apprendre plus sur la pharmacocinétique que tout autre participant à la conférence, et mon impression générale à l’époque était que la discipline pratiquée était beaucoup trop compliquée mathématiquement (inutilement) pour avoir un impact majeur sur la pharmacothérapie. En général, les paramètres pharmacocinétiques utilisés à ce moment-là semblaient n’avoir aucun rapport avec les processus physiologiques et pathologiques utiles qui permettraient à un clinicien de savoir comment ajuster le dosage dans les diverses conditions qu’un patient éprouverait. 1968 Conférence Arden House sur la pharmacocinétique, j’ai commencé depuis plus de 40 ans à chercher à simplifier les approches pharmacocinétiques et à les rendre pertinentes pour les soins aux patients et le développement de médicaments. Un an plus tard, j’ai publié, avec Robert Ronfeld, un étudiant diplômé, mon premier article sur le terrain “ Volume Terms in Pharmacokinetics ” (1). Puis, en 1971, j’ai publié une courte note sur l’utilisation du théorème général de la fraction partielle pour obtenir des transformées de Laplace inverses en analyse pharmacocinétique (2) sans savoir que Rescigno et Segre avaient publié l’utilisation des transformées de Laplace en italien en 1961 , qui a été traduit en anglais en 1966 (3). Avant les années 1970, de nombreux articles ont été publiés dans la littérature pharmacocinétique qui présentaient de façon atroce les dérivations des équations utilisées pour ajuster les courbes de temps plasma / sang / urine. En 1972, j’ai publié “ Traitement général des modèles mammaires linéaires avec élimination de tout compartiment tel qu’utilisé en pharmacocinétique ” (4), qui évitait toutes ces dérivations et permettait aux enquêteurs en une seule étape d’utiliser les fonctions d’entrée et de disposition pour écrire la transformée de Laplace de l’équation pharmacocinétique et dans un second temps résoudre l’équation en termes de paramètres de temps de concentration. Dans cet article de 1972, j’ai reconnu le livre de Rescigno et Segre (3) et noté qu’ils étaient l’auteur, en particulier en ce qui concerne les caractéristiques de disposition, de l’utilisation de fonctions de transfert dans la dérivation de modèles pharmacocinétiques. Ainsi, en 1972, les mathématiques de la pharmacocinétique ont été grandement simplifiées. Cependant, l’utilisation de la pharmacocinétique dans la pratique clinique et son application à la posologie ne s’est pas améliorée. En fait, le domaine est devenu encore plus compliqué en 1970 lorsque les ingénieurs chimistes, Ken Bischoff, Bob Dedrick et Dan Zaharko, ont publié le premier modèle pharmacocinétique physiologique du méthotrexate (5). À mon avis, la grande percée dans l’applicabilité de La pharmacocinétique du dosage des médicaments et des soins aux patients est venue avec la publication en 1973 de “ Clearance Concepts in Pharmacokinetics ” (6). J’ai récemment passé en revue ce développement de l’autorisation (7) dans le numéro dédicatoire de 2010 du Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics pour célébrer le 70e anniversaire du professeur Malcolm Rowland.Les concepts de la clairance ont permis au domaine de développer une compréhension de base et de faire des prédictions quant à la manière dont les changements pathologiques et physiologiques influenceraient la cinétique des médicaments et le dosage des médicaments. Il a fourni la justification quantitative de la pharmacologie clinique. De plus, la clairance était le premier paramètre non compartimental. Aucun modèle pharmacocinétique n’était requis, car la clairance pouvait simplement être calculée comme le rapport de la dose à la surface mesurée sous la courbe.Après la publication du document d’autorisation et son élaboration par Wilkinson et Shand (8), j’ai commencé à penser que la pharmacocinétique deux buts: (a) en tant qu’outil en thérapeutique et (b) en tant qu’outil pour définir la disposition des médicaments. Avec la biodisponibilité, la clairance a servi d’outil thérapeutique pour définir le dosage. En tant qu’outil permettant de définir l’aliénation médicamenteuse, la clairance était la mesure de la capacité du corps à éliminer la drogue. Jusqu’à l’élaboration des concepts de la clairance en pharmacocinétique (6,8), la demi-vie avait toujours été considérée comme le paramètre qui caractérisait la capacité du corps à éliminer la drogue. Cette différence de clairance et de demi-vie a été mise en évidence par une publication de 1977 (9) qui étudiait longitudinalement la clairance du tolbutamide par voie intraveineuse chez des patients souffrant de maladie hépatique aiguë et après guérison. Étonnamment, la clairance totale a augmenté pour ce médicament éliminé hépatiquement au cours de l’évaluation de l’hépatite virale aiguë, bien que la clairance non liée soit restée inchangée en fonction de la maladie. Par conséquent, les auteurs n’ont recommandé aucun changement dans l’administration de tolbutamide dans l’hépatite virale aiguë. Comme le volume total de distribution était également indépendant de la maladie, la demi-vie est devenue plus courte avec l’augmentation de la clairance au cours de l’hépatite virale. Cependant, le volume de distribution non lié augmentait pendant l’hépatite virale et nous avons constaté que le volume de distribution avait un effet sur la demi-vie, indépendamment de la clairance. Deux mesures concurrentes de volume de distribution du corps entier étaient généralement employées. Le premier, Varea ou V &#x003b2 ;, a été rapporté pour tous les médicaments car il pouvait être calculé si facilement. Après l’administration intraveineuse, Varea a été calculé comme la clairance médicamenteuse (CL) divisée par la constante de vitesse terminale (en ces jours en termes d’un modèle à deux compartiments défini par β). Pour le dosage oral où la biodisponibilité (F) doit être considérée, CL / F divisé par la constante de vitesse terminale produirait Varea / F. L’autre terme de volume de corps entier étant considéré dans ces jours était le volume de l’état stationnaire de distribution (Vss), qui devait être défini en termes de constantes de vitesse de distribution dans un modèle pharmacokinetic de multicompartiment. En thérapeutique, le volume de distribution définira l’espace disponible dans le corps dans lequel le médicament peut se répartir. Dans un état pathologique, il serait utile de savoir si la distribution du médicament a changé. Notre laboratoire a reconnu que Varea changerait habituellement lorsque la clairance changerait. Nous avons émis l’hypothèse que Vss serait indépendant des processus d’élimination et suggéré que Vss était le paramètre le plus approprié pour déterminer (10). Ensuite, pour le céfamandole, nous avons comparé la cinétique de cette céphalosporine principalement rénale chez des patients urémiques sous hémodialyse avec des volontaires de santé (10,11). Nous avons montré que, bien que la clairance corporelle totale du céfamandole ait diminué de façon marquée chez les patients insuffisants rénaux, Vss n’a pas changé. C’est-à-dire que l’état pathologique n’avait aucun effet sur les caractéristiques de distribution de l’antibiotique. En revanche Varea a changé et n’a pas été utile pour définir l’espace disponible dans le corps dans lequel le médicament peut distribuer en fonction des états pathologiques. Sachant que Vss était le paramètre de distribution que nous souhaitions déterminer pour tous les médicaments, nous avons commencé à rechercher une méthode non-compartimentale pour nous permettre de déterminer ce paramètre pharmacocinétique. Au cours des six premiers mois de 1976, j’ai pris une année sabbatique le Kantonsspital à l’Université de Bâle à Bâle, en Suisse, dans le laboratoire du professeur Luzius Dettli. Un après-midi, à la fin de mai 1976, j’ai reçu un appel téléphonique du Dr Renato Galeazzi, ancien boursier en pharmacologie clinique à l’UCSF, qui était retourné à l’Université de Berne. Renato avait lu un article dans le Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism par Oppenheimer et al. intitulée “ Détermination des paramètres communs du métabolisme et de la distribution de l’iodothyronine chez l’homme par analyse non compartimentale ” (12). Renato voulait savoir quel était ce terme de volume qu’Oppenheimer et ses collègues avaient calculé par rapport à la théorie pharmacocinétique qu’il avait apprise à l’UCSF. Oppenheimer et al. avaient développé leur approche à partir d’études de dilution d’indicateurs communément employées en médecine en utilisant une méthodologie mathématique basée sur les théorèmes de Stewart – Hamilton pour le débit et le volume (13,14).Perl et Samuel (15) ont généralisé ces théorèmes au cas de canaux d’entrée multiples avec entrée partiellement étiquetée dans une étude du débit d’entrée et de la masse de trace du cholestérol du corps. Oppenheimer et al. (12,16) ont adapté ces principes au calcul des paramètres classiquement utilisés dans l’étude du métabolisme et de la distribution de l’iodothyronine. Au fur et à mesure que Renato et moi avons examiné les publications, nous avons reconnu que ce paramètre non comparatif dans Oppenheimer et al. les papiers (12,16) était en fait le volume pharmacocinétique de distribution état stable. J’ai écrit au professeur Oppenheimer à l’Albert Einstein College of Medicine et lui ai demandé s’il reconnaissait que le volume qu’il calculait avec ses études de dilution des indicateurs était en fait le paramètre pharmacocinétique volume de distribution état stable, et s’il ne le reconnaissait pas , et ses collègues voudraient-ils que Renato et moi publions un article montrant que les méthodes non compartimentales utilisées dans les études de dilution des indicateurs permettraient de déterminer Vss à condition de référencer son travail et celui de ses prédécesseurs en utilisant des études de dilution des indicateurs . Dr. Oppenheimer a gracieusement répondu qu’il avait suivi les techniques classiques de dilution des indicateurs et les a appliquées à l’endocrinologie et qu’il ne connaissait pas les divers paramètres pharmacocinétiques et n’avait aucune objection à ce que nous publiions notre article. Ainsi, notre constatation était une reconnaissance du fait que un autre domaine avait de l’intérêt pour la Vs pharmacokinetic, nous avons publié notre travail comme une lettre courte à l’éditeur dans le Journal of Pharmaceutical Sciences qui comprenait moins de trois pages imprimées (17). Pourtant, le journal est devenu très influent et selon l’ISI est le plus cité des plus de 18 000 articles à paraître dans le Journal of Pharmaceutical Sciences depuis 1965. Quelles sont les raisons de ce taux de citation très élevé? Premièrement, après avoir reconnu l’importance de la clairance des paramètres non compartimentaux (6 – 8), les travailleurs sur le terrain ont apprécié la valeur d’une méthode non compartimentée pour déterminer le volume de distribution en régime permanent. Cependant, le fait que, dans notre article (17), nous avons présenté pour la première fois dans la littérature pharmacocinétique l’interrelation entre la clairance, le volume de distribution, l’état stationnaire et le temps de séjour moyen est probablement plus pertinent. Le temps de résidence moyen (MRT) est une mesure du temps moyen qu’une molécule de médicament reste dans le corps entier. Nous n’avons pas été les premiers à introduire des concepts de temps de résidence moyen dans la pharmacocinétique. Cela s’est produit un an avant notre publication en 1979 dans un article de Yamaoka et al. (18) intitulé “ Moments statistiques en pharmacocinétique. ” Cependant, comme noté ci-dessus, nous avons été les premiers à reconnaître que le produit de l’inverse du MRT et du volume de distribution à l’état stationnaire, Vss, produisait une clairance, et qu’il s’agissait de paramètres invariants en temps et en dose. où l’élimination se produit uniquement à partir du compartiment central mesuré, comme universellement utilisé dans les analyses pharmacocinétiques. Je continue à poursuivre la compréhension et la simplification des approches pharmacocinétiques. Récemment, j’ai étudié le calcul des paramètres d’accumulation lors de doses multiples (19,20), avec la reconnaissance qu’une grande partie de la littérature et des approches du livre de texte sur ce sujet ne fourniront pas de prédictions utiles. Cela est dû au fait que toute la théorie antérieure est basée sur des calculs de demi-vie pour les médicaments administrés par voie intraveineuse suivant des modèles corporels à un compartiment.