Propriétés antipaludiques des analogues simplifiés du kalihinol

produits naturels

On ne saurait trop insister sur le développement d’un traitement antipaludique moderne.1 La découverte de l’alcaloïde quinine, l’un des

la liste modèle des médicaments essentiels de l’OMS, a inspiré le développement

de plusieurs médicaments utilisés cliniquement pour la prophylaxie et la thérapie du paludisme,

y compris la méfloquine, les amino-4 quinoléines, la chloroquine et l’amodiaquine,

et les 8-aminoquinoléines primaquine et tafenoquine. Plus récemment,

un autre produit naturel, l’artémisinine, et ses analogues semi-synthétiques

ont été utilisés en association avec d’autres antipaludiques

traitement en ligne pour le paludisme à P. falciparum dans le monde entier.

La diversité chimique et les nouveaux modes d’action potentiellement naturels

les produits en font des cibles idéales pour le développement de nouvelles classes

des antipaludiques puissants. Les isocyanoterpènes (TIC) constituent un groupe

de polycyclique dérivé de l’éponge

les terpénoïdes portant le groupe fonctionnel isonitrile inhabituel.2 Parmi les TIC qui ont été évaluées pour l’antipaludique

activité, 3 − 5 kalihinol A (1, Figure ​ Figure 11) montre l’activité la plus puissante contre

FCR-3 résistant à la chloroquine Plasmodium falciparum.5,6 Dans un important développement récent, Shenvi et ses collègues

démontré que les TIC représentatives ont un antipaludéen puissant au stade hépatique

en plus d’une activité sanguine bien établie7. Fait intéressant, de nombreuses TIC

sont des agents antiplasmodiques puissants in vitro; cependant,

la plupart des composés puissants présentent une caractéristique structurelle commune:

le cyclohexane porteur d’isonitrile surligné en rouge en 1. Comparaison des caractéristiques structurelles de chacun des sous-groupes des TIC

révélé les kalihinols comme points de départ supérieurs pour le potentiel

identification du composé de plomb antipaludéen; en revanche, l’adociane

et les composés de type amphilectane (par exemple 4 « ) sont particulièrement hydrophobes. La découverte de simplifié

analogues de kalihinol qui conservent la puissance antipaludique, qui sont plus faciles

faire, et qui ont des caractéristiques physicochimiques améliorées est

l’un des objectifs de notre programme de recherche.Figure 1Les isocyanoterpènes représentatifs

et leurs activités contre P. falciparum pharmacorésistant (FCR-3, Dd2 et W2, les chiffres indiqués sont des valeurs IC50) .Notre synthèse récente de kalihinol

B (2), 8 contenant du THF

congénère de kalihinol A, fourni

un plan pour un accès rapide à des analogues simplifiés et l’impulsion

pour les faire: kalihinol B était presque aussi actif que kalihinol A en dépit

du changement structurel significatif. La simplification dramatique

de la structure et de la synthèse qui découlerait de l’enlèvement de

les hétérocycles pendants complexes pourraient théoriquement conduire à attrayant

candidats à d’autres développements antipaludiques.9 − 12 Dans cette lettre, nous décrivons

synthèse et activité antipaludique de plusieurs kalihinol simplifiés

analogues et montrent que le motif mis en évidence dans la structure 1 n’est pas un déterminant absolu de la puissance, une conclusion aussi récemment

atteint par Shenvi et ses collaborateurs7.

démontrer que le groupe fonctionnel principal isonitrile pourrait ne pas être

comme une responsabilité métabolique grave que l’on pourrait attendre.La synthèse

de tous les analogues simplifiés du kalihinol dans lesquels

anneau hétérocyclique a été remplacé par un appendice isopropylique, a commencé

avec la synthèse du (+) – cedrelanol énantio-enrichi (13, Schéma 1). (−) – Cryptone

(9) a été obtenu sous forme énantioenriched via un Robinson

annulation comportant l’addition catalytique asymétrique Michael de

isovaléraldéhyde à méthylvinylcétone, en utilisant la procédure et le catalyseur

de Gellman, 13 comme utilisé par Baran.14 Le reste de la synthèse de cedrelanol exactement

parallèle à la séquence des étapes de notre synthèse de kalihinol B.8 Annulation de Piers à deux étages sur cryptone fourni

les décalones (11 et 12) en tant que mélange de fusions cycliques cis et trans. Nucléophile

la méthylation du mélange d’isomères fournit du cédranol (13) et son stéréoisomère torreyol (14), qui

séparable. Bien que manquant de contrôle stéréochimique à C1, la synthèse

de ces sesquiterpénoïdes est particulièrement directe, délivrant chaque

sous forme énantio-enrichie en seulement cinq étapes. Application de Shenvi ’ s

isonitrile installation15 à racémique

des échantillons de 13 (15) et 14 ont fourni le monoisonitrile bien connu (±) – 10-isocyano-4-cadinène

(15), 16 qui a été faite

plusieurs fois avant, mais via des séquences plus longues, 10,15,17,18 et 16, respectivement. Ce dernier est l’épimère C10 du 10-isocyano-4-amorphène.16,19Schéma 1Synthèse du (+) – Cedrelanol, (+) – Torreyol, (±) – 10-Isocyano-4-cadinène,

et stéréoisomère 16 par l’intermédiaire d’une annotation de type Piers sur Enantioenriched

CryptoneSynthetic (+) – cédrelanol

a été utilisé pour générer six bis-isonitrile différent

analogues (Schéma 2). L’époxydation de l’alcène C5 et C4 n’a pas été aussi fortement stéréocontrôlée

comme dans notre synthèse de kalihinol B, et 17 et 18 ont été formés dans un rapport d’environ 1,5: 1. Activation de l’alcool tertiaire

de chaque diastéréoisomère était sans incidents. Cependant, tentative d’isocyanation

à C10 avec isocyanolyse concomitante de l’époxyde a donné plusieurs

produits dans chaque cas, qui ont été entièrement caractérisés après une

l’élimination de l’éther silylique (de la silylation de l’époxyde

par TMSCN). De α -époxyde 17, tous les produits contenus

le C5-isonitrile, comme attendu sur la base du F ü rst – Plattner

ouverture de l’anneau. Dans ce cas, déplacement invertif du tertiaire

l’ester de trifluoroacétate était loin d’être lisse; les deux produits stéréoisomères 19 et 20 ont été isolés, avec 21, qui découlent de l’élimination concurrente du tertiaire axial

ester de trifluoroacétate. Des problèmes similaires ont été observés dans notre kalihinol

B synthesis.8 Avec β -epoxide 18, la même tendance générale a été observée, avec une amélioration

production de bis-isonitrile diastéréoisomères 25 et 26, qui se sont formés en tant que régioisomères C4-isonitrile

de F ü rst – Ouverture de l’anneau Plattner. Produits d’élimination

(27) ont également été observés.Schéma 2Conversion du (+) – Cedrelanol

en six différents Kalihinol simplifié

AnaloguesNous croyions que significatif

changements à l’appendice C7 (cf kalihinol

A vs B) aurait peu d’effet sur la puissance antipaludique. Nous avons donc

visant à accéder à des molécules de sonde chimique à base de kalihinol

poignées fonctionnelles attachées à C7 pour les études de mécanisme d’action.

Les dernières étapes d’une synthèse d’analogues avec un primaire libre

Le groupe hydroxyle est indiqué dans le schéma 3. Des groupes appropriés peuvent facilement être ajoutés par estérification.

ou par conversion du groupe hydroxyle en un azoture et utilisation de

méthodes de cycloaddition alcyne / azide. La synthèse s’est avérée simple

à partir de 4- (tert-butyldiméthylsilyloxy) butanal.20 Robinson annulation (dans la variété racémique),

L’annulation de piliers et la méthylation nucléophile ont donné de la décaline 31 (les étapes ne sont pas montrées, mais sont similaires à celles du schéma 1 (20)). L’époxydation a donné un ca. Mélange 2,5: 1 de diastéréoisomères 32 et 33 et application de l’isonitrile 2 fois

introduction au diastéréoisomère principal fourni β -hydroxyisonitrile

isomères 36 et 37, avec de faibles rendements

séquences en trois étapes. En accord avec le F ü rst – Plattner

principe, le diisocyanure 34 résulte de nucléophiles

ouverture d’époxyde à C5 pour donner le produit diaxial C4 / C5 et inverser

déplacement du trifluoroacétate C10 pour obtenir l’équateur

l’isonitrile. Cependant, l’ouverture de l’époxyde nucléophile compétitif à C4,

peut-être un résultat de la chélation de l’acide de Lewis à l’époxyde et

le pendentif silyl éther, a fourni le produit diquatorial C4 / C5 35. Alors que certains produits naturels kalihinane avec equatorial

On connaît le groupe hydroxyle tertiaire en C4 et le C5-isonitrile (le “ isokalihinol ”

series21), nous avons été surpris d’observer

ce produit parce qu’il est susceptible de provenir de l’anti-F ü rst – Plattner

ouverture de l’époxyde. Fait intéressant, ce diequatorial C4 / C5

le produit a été isolé sous la forme d’un mélange d’épimères C10 dont le C10

l’isonitrile axial était prédominant (environ 4,4: 1 dr). Ce résultat était aussi

inattendu parce que l’isonitrile équatorial C10, résultant de l’inversion

déplacement, est normalement le diastéréoisomère majeur sous la réaction

conditions. Ces deux résultats inhabituels parlent à la subtile et

réactivités imprévisibles dans les paramètres multifonctionnels complexes.Schéma 3Synthèse des précurseurs de sonde chimique à base de Kalihinol 36 et 37En plus de ces analogues simplifiés et planifiés, deux

congénères

de kalihinol B ont été faites (figure ​ figure 22) .20 Monoisonitrile 38 est apparu (en tant que mélange d’isomères inséparables d’alcène) de

élimination indésirable lors de l’introduction de l’isonitrile C10.

C14-nitrile 39 résultait d’une tentative de convertir un

Groupe C15-trifluoroacétoxy dans un C15-isonitrile apparenté au 6-hydroxykalihinène

(3); décalage hydrure et piégeage des cations sur le carbone

atome de cyanure explique sa formation.Figure 2Deux analogues de notre

efforts de synthèse de kalihinol B mal au ventre. Enfin, dans le but d’accéder à des structures de type

simple

séquences à partir de matériaux facilement disponibles, nous avons produit deux isonitriles

composés à partir du sclaréolide sesquiterpénoïde peu coûteux (Schéma 4). Superficiellement,

ces composés étaient destinés à reproduire le complexe cyclohexane mis en évidence

en 1 (Figure ​ Figure 11); Cependant, nous notons que la fusion de l’anneau décaline différente

force l’isonitrile dans les composés 43 et 44 dérivés du sclaréolide à être orientés axialement, tandis que ceux des structures 1 à 6 ont leurs isonitriles dans un équateur

disposition. Cette procédure a donné lieu à deux analogues complexes des TIC

en seulement trois étapes.Schéma 4Synthèse de deux ICT-like dérivé de sclareolide

ComposésTous les composés

synthétisés comme décrit ci-dessus ont été évalués

pour l’activité contre 3D7 sensible aux médicaments et résistant à la chloroquine

Dd2 souches de P. falciparum (Tableau 1). Fait intéressant, tous les composés ont montré une forte

activité antipaludique, avec des valeurs IC50 allant de 1,6

nM à ca. 1 μ M. Monoisonitrile kalihinol B analogues 38 et 39 conservé une activité raisonnable malgré avoir isonitriles

dans différentes positions. 10-Isocyano-4-cadinène (15),

qui a déjà été testé par Wood, 11,22 n’était pas aussi puissant que son stéréoisomère cis-décaline

(16, également épimère à C10). Plus important encore, une variété

d’analogues de kalihinol dépourvus des anneaux THP ou THF complexes de kalihinols

A et B, respectivement, conservent une grande puissance. L’analogue 22 (10,22) conserve toutes les autres caractéristiques structurelles de 1 et 2 et est puissant. Individuellement, le changement de configuration

au C10 d’isonitrile (voir 23) ou l’échangeur

de substituants C4 / C5 (voir 28, avec le C4-isonitrile)

et C5-alcool secondaire) n’affecte pas significativement la puissance. le

activité des composés provenant du trifluoroacétate indésirable

l’élimination est similaire dans tous les domaines (comparer 38,

version simplifiée 24, et 30 avec son swappé

Substituants en C4 / C5). Le composé le moins actif de la série C7-isopropyle

les composés sont 29, avec une configuration C10 non naturelle et un échange de substituants C4 / C5. La sonde chimique deux

les précurseurs ont fourni des résultats contradictoires, où l’analogue (±) – 36, avec son ensemble complet de caractéristiques naturelles, a prouvé un ordre

de magnitude moins active que (±) – 37, dans lequel les deux

le centre C10 est inversé, C4 porte un isonitrile équatorial, et C5 porte un hydroxyle équatorial

groupe (notez que ce composé diffère dans les configurations C4 et C5

par rapport à 29). Enfin, et de manière provocante, dérivé de sclareolide

bis-isonitrile 43 était le composé le plus puissant synthétisé

(IC50 de 1,6 nM contre la souche Dd2), avec essentiellement égal

la puissance du kalihinol A, l’ICT la plus puissante jamais rapportée (IC50 de 1,2 nM contre la souche FCR-3). Le monoisonitrile 44 était significativement moins actif. Shenvi et ses collègues ont fait de près

composés apparentés à 43 et 44 du dihydrosclareol

et signalé des activités puissantes. Tableau 1Résultats des dosages antiplasmodiaux

TICs synthétiques et analogues contre les drogues sensibles (3D7) et pharmacorésistantes

(Dd2) Souches de P. falciparum (les chiffres sont affichés

IC50 Valeurs en nM) Nos résultats comprennent: (1) l’insignifiance apparente

du complexe

des hétérocycles dans les kalihinols naturels; (2) l’importance potentielle

de la cis-décaline qui est mal représentée parmi

kalihinol produits naturels préalablement évalués pour l’activité antipaludique;

(3) la flexibilité par rapport à axialement ou équatorialement disposé

C10 isonitriles; 23 et enfin (4) le

flexibilité par rapport à la régiochimie de l’isonitrile C4 / C5 β

et des configurations dans certains cas. Nous notons que le motif mis en évidence

dans la figure ​ la figure 11 ne

semblent être le pharmacophore définitif; malheureusement, il reste

difficile de faire une structure claire – conclusions de l’activité

avec les données actuellement disponibles à partir de produits naturels et de synthèse

travail de nos laboratoires et ceux effectués précédemment par d’autres. 5,7 − 9Nos préoccupations concernant la viabilité du kalihinol

composés comme potentiel

les sondes précliniques sont en partie articulées sur l’instabilité in vivo attendue de la fonction isonitrile. Composé (±) – 37, l’un des précurseurs de la sonde chimique, puissance conservée

en dépit des changements structurels graves par rapport à la nature

kalihinols et malgré sa nature racémique. Ce composé a été soumis

aux tests de stabilité microsomale, en utilisant à la fois le foie humain et murin

microsomes. Fait intéressant, nous avons constaté que ce puissant analogue des TIC

a montré une stabilité significative en présence de microsomes hépatiques,

avec des demi-vies de 142 min (humain) et de 87 min (murin) .24 Bien que d’autres études soient justifiées, cette

résultat suggère qu’il n’y a rien d’intrinsèquement pauvre sur le

groupes fonctionnels isonitrile saillants qui sont si intimement liés à

puissance dans la famille des antipaludiques des TIC. L’échafaudage kalihinol

semble être un point de départ prometteur

pour le développement de composés de plomb antipaludiques intéressants. Beaucoup

des analogues simplifiés synthétisés dans cette étude retiennent

la puissance et sont beaucoup plus faciles d’accès que les produits naturels; cependant,

les résultats ne montrent pas de tendances SAR claires. Les TIC ont été montrées

auparavant pour montrer de bons indices de sélectivité3,5 avec

en ce qui concerne la cytotoxicité chez les mammifères et d’avoir une activité à plusieurs étapes;

leur activité est due à l’inhibition des voies de détoxification de l’hème.25 Nous avons maintenant montré que l’isonitrile saillant

les groupes fonctionnels ne sont pas une responsabilité métabolique. Futures études visant

d’élaborer l’échafaud kalihinane pour identifier les congénères plus simples

avec des propriétés physicochimiques améliorées et une haute efficacité in vitro et in vivo sont justifiées, tout comme les investigations

dans le (s) mécanisme (s) d’action incomplètement compris de ces antipaludéens

agents