Une comparaison de la vancomycine et du métronidazole pour le traitement de la diarrhée associée à Clostridium difficile, stratifiée par la gravité de la maladie

Contexte L’incidence et la sévérité de la diarrhée associée au Clostridium difficile ont augmenté, et des cas récents d’échec du traitement par le métronidazole sont toujours utilisés en traitement de première intention de la DACD, mais n’ont jamais été comparés à la vancomycine dans un essai prospectif randomisé. Essai en double aveugle contre placebo Nous avons mené un tel essai, en stratifiant les patients en fonction de la sévérité de la maladie, afin de déterminer si un agent était supérieur pour le traitement de maladies bénignes ou sévères. D’octobre à juin, les patients atteints de DACD ont été stratifiés a eu une maladie légère ou sévère basée sur des critères cliniques et ont été randomisés pour recevoir du métronidazole par voie orale mg fois par jour ou de la vancomycine par voie orale mg fois par jour pendant plusieurs jours Les deux groupes ont reçu un placebo par voie orale en plus du médicament à l’étude. guérison, échec du traitement, rechute ou intoléranceRésultats cent soixante-douze Parmi les patients atteints de CDAD légère, le traitement par le métronidazole ou la vancomycine a entraîné une guérison clinique en% et en% des patients, respectivement. P = Parmi les patients présentant une CDAD sévère, un traitement par le métronidazole ou La vancomycine a entraîné une guérison clinique en% et en% des patients, respectivement. P = Symptômes cliniques récurrents chez% des patients traités par métronidazole et% de ceux traités par vancomycineConclusions Nos résultats suggèrent que le métronidazole et la vancomycine sont également efficaces pour le traitement des , mais la vancomycine est supérieure pour traiter les patients atteints de CDAD sévère

Clostridium difficile est l’étiologie infectieuse la plus fréquente de la diarrhée nosocomiale dans les établissements de soins actifs, représentant% -% de tous les cas de diarrhée induite par les antibiotiques , et l’incidence et la gravité du C difficile augmentent , des essais randomisés ont comparé la vancomycine et le métronidazole, les antibiotiques les plus couramment utilisés pour traiter la diarrhée associée au C difficile. Aucun essai n’a été réalisé en aveugle ou contre placebo, et le nombre de patients recrutés peut avoir limité la capacité des À notre connaissance, aucune étude prospective n’a stratifié les patients en fonction de la gravité Nous rapportons les résultats d’un vaste essai prospectif, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo sur le traitement par la vancomycine versus le traitement par le métronidazole, stratifié selon la gravité de la maladie.

Méthodes

L’étude a été conçue comme un essai prospectif, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo et a été approuvé et surveillé par le comité de révision de l’hôpital St Francis. Les patients ayant présenté un début de diarrhée au cours de l’étude. l’hôpital ont été sélectionnés pour l’inclusion et ont été stratifiés en groupes de maladies légères et sévères sur la base d’un score d’évaluation de gravité développé pour cette étude. Les patients avec ⩾ points ont été considérés comme ayant une CDAD sévère. années, température & gt; ° C, niveau d’albumine & lt; t; mg / dL, ou nombre de globules blancs périphériques> cellules / mm dans h de l’inscription Deux points ont été donnés pour la preuve endoscopique de colite pseudomembraneuse ou de traitement dans l’unité de soins intensifsUn historique d’utilisation des antibiotiques jusqu’à semaines avant le début de la diarrhée et la des comorbidités de maladie cardiovasculaire, c.-à-d. insuffisance cardiaque congestive ou maladie coronarienne connue, hypertension, maladie respiratoire chronique, p. ex., emphysème, bronchite chronique ou fibrose pulmonaire, diabète sucré, insuffisance rénale et malignité. Les taux sériques de créatinine et d’albumine ont été mesurés à l’entrée et au moins tous les jours après l’étude. La culture bactérienne aérobie des échantillons de selles pour les espèces Salmonella, Shigella et Campylobacter et l’examen des échantillons de selles pour les ovules et les parasites ont été effectués après l’enrôlement. pour exclure d’autres causes infectieuses de diarrhée Des tests de grossesse ont été effectués pour toutes les femmes âgées de – ans Pati On a surveillé les ents quotidiennement pour déterminer la fréquence des selles et le premier jour où la diarrhée a été résolue comme étant des selles formées au cours d’une période Les signes vitaux quotidiens et les symptômes abdominaux ont été consignés Les patients ont été interviewés plusieurs jours après la fin du traitement. de la thérapie, des entrevues ont été menées par téléphone les jours, et après l’achèvement de la thérapie. Un dosage des selles a été effectué pour la détection de la toxine C difficile pendant les jours et de la thérapie jusqu’à ce qu’un échantillon soit négatif pour la toxine; Des échantillons de selles ont également été vérifiés le jour si la diarrhée était présente. Identification des C Des échantillons de selles ont été soumis au Laboratoire de Microbiologie de l’Hôpital St Francis, où ils ont été conservés en ° C et traités dans les mêmes conditions. durée de l’étude Bartels C difficile Toxine A Antigène EIA avec témoins; Trinity BiotechTreatment Un membre du personnel de la pharmacie a randomisé les participants en sélectionnant une carte dans une enveloppe scellée contenant les médicaments de l’étude active. Dix cartes, étiquetées avec chaque médicament, ont été utilisées et le processus a été répété pour les participants suivants. Les patients recevaient soit du vancomycine liquide mg fois par jour et un comprimé placebo d’apparence similaire au métronidazole ou un comprimé de métronidazole mg fois par jour et un liquide placebo désagréablement aromatisé pendant des jours. a été créé en utilisant un mélange de diluants inertes non toxiques et de petites quantités de vitamines liquides. Évaluation de l’efficacité Les principaux résultats évalués étaient la guérison, l’échec du traitement et la rechute Cure a été définie comme la résolution de la diarrhée par jour de traitement. dosage au jour et au traitement L’échec thérapeutique était défini par la persistance de la diarrhée et / ou La rechute a été définie comme la récurrence de la diarrhée A de la toxine C difficile au lendemain de la guérison initiale. L’intolérance a été définie comme l’incapacité ou le refus. pour continuer le médicament en raison de réactions défavorables Non-conformité a été définie comme manquante & gt; Évaluation des effets indésirables Les effets indésirables ont été évalués quotidiennement par un examen physique et un examen physique, un bilan sanguin complet et un panel de chimie tous les jours jusqu’à la fin de l’étude.Conception et analyse statistiques. L’étude a porté sur les effets indésirables de l’étude. a été alimenté en utilisant un β-terminé et un α de, avec l’hypothèse d’un taux de guérison de% dans chaque groupe, dans une tentative de détecter une différence minimale de% dans les groupes de traitement Sur la base de cette hypothèse, nous avons conclu que nous En supposant un taux d’abandon de%, nous avons donc tenté d’enrôler au moins des patients. L’étude a été finalement terminée, et le code de traitement a été brisé, lorsque l’investigateur principal FAZ a quitté l’établissement. en ce qui concerne le médicament à l’étude et la gravité de la maladie, ont été comparés en utilisant le test exact de Fisher ou le test t non apparié. Évaluation de la taille optimale de l’étude et de la performance de la st tests atistiques a été réalisée en utilisant InStat pour Macintosh, version GraphPad Software

Résultats

Randomisation et achèvement de l’étude Cent soixante-douze patients ont été randomisés: avaient une maladie bénigne et avaient une maladie sévère Vingt-deux patients ont été retirés de l’étude avant l’achèvement des jours de traitement Neuf de ces patients avaient une maladie légère, dont Le traitement par métronidazole est mort quelques jours après le traitement, était intolérant et a été perdu de vue, et parmi ceux qui ont été randomisés pour recevoir le traitement par vancomycine, le traitement a été non conforme, était intolérant et a été perdu de vue. maladie ont été retirés de l’étude, randomisés pour recevoir le traitement au métronidazole, décédés dans les jours suivant le traitement, non conformes, perdus de vue, et randomisés pour recevoir un traitement à la vancomycine, décédés dans les jours suivant le traitement, non conformes, était intolérant à la thérapie, et a été perdu de vue. Des patients qui ont terminé l’essai, une maladie bénigne a-t-elle reçu du métronide? Les caractéristiques initiales sont présentées dans le tableau Il n’y avait pas de différences significatives entre les patients randomisés pour recevoir un traitement par métronidazole ou vancomycine comparés dans les groupes de gravité

Tableau View largeDownload slideCaractéristiques des patients atteints de diarrhée associée à Clostridium difficile CDAD, selon la gravité de la maladie et le traitementTable View largeDownload slideCaractéristiques des patients atteints de diarrhée associée à Clostridium difficile CDAD, selon la gravité et le traitement de la maladie Le taux global de guérison était de% le groupe métronidazole et% de patients du groupe vancomycine P = tableau Parmi les patients atteints d’une maladie bénigne, le traitement a entraîné un traitement clinique chez% des patients traités par métronidazole et chez% des patients traités par vancomycine P = Parmi les patients le traitement a entraîné un traitement clinique chez% des patients traités par métronidazole et chez% des patients traités par vancomycine P =

Diapositive de guérison de la diarrhée associée à Clostridium difficile selon la sévérité de la maladie et le traitementTable View largeTarque de téléchargementRéévaluation de la guérison de la diarrhée associée à Clostridium difficile selon la sévérité de la maladie et le traitementL’effondrement de la maladie survient après la guérison initiale chez% des patients patients avec une maladie sévère P = rechute de la maladie après guérison initiale chez% des patients traités par métronidazole et chez% des patients traités par vancomycine P = tableau

Diapositives de rechute de la diarrhée associée à Clostridium difficile selon la sévérité de la maladie et le traitementTable View largeTarifs de rechute de la diarrhée associée à Clostridium difficile selon la sévérité de la maladie et le traitementMédicaments ayant entraîné l’abandon du traitement Un patient de chaque groupe de traitement a choisi de ne plus recevoir Un autre patient a présenté des nausées pendant un traitement par vancomycine et a été remplacé par un traitement par métronidazole, ce qui a permis de guérir. Dans aucun autre cas, les médicaments de l’étude n’ont été impliqués dans le traitement par vancomycine. réactions indésirables qui ont amené les patients, les médecins traitants ou les investigateurs à modifier ou à arrêter les médicaments à l’étude. Facteurs associés à l’échec du traitement par le métronidazole chez les patients atteints de CDAD sévère. Nous avons analysé les caractéristiques des patients traités par le métronidazole. Les caractéristiques qui étaient statistiquement plus fréquentes chez les patients ayant présenté un échec du traitement par métronidazole étaient un faible taux d’albumine, l’admission à l’unité de soins intensifs et la présence de colites pseudomembraneuses à l’examen endoscopique.

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients atteints de diarrhée sévère associée à Clostridium difficile CDAD par rapport à la réponse au traitement par métronidazoleTable View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients atteints de diarrhée sévère associée à Clostridium difficile CDAD par rapport à la réponse au traitement par métronidazole

Discussion

Les taux de guérison dans les groupes métronidazole et vancomycine étaient tous deux% Aucune de ces études n’a été aveuglée, et aucune tentative n’a été faite pour stratifier les patients en fonction de la gravité de la maladie. En raison du petit nombre de patients évalués dans chaque étude, ces essais peuvent ne pas avoir été suffisamment alimentés pour détecter une différence significative entre les traitements. Au moment de la conception de notre étude, il y avait peu de données publiées sur les facteurs de risque de récidive Suite à notre étude, plusieurs études ont attesté de la validité de nombreux facteurs de risque qui ont été choisis, y compris l’augmentation de l’âge [, -], leucocytose [,,, -], un faible niveau d’albumine sérique [,, -], et l’hospitalisation dans l’unité de soins intensifs D’autres facteurs de risque identifiés par d’autres auteurs ont inclus la durée et / ou le nombre d’antibiotiques en cause [, -]; cancer intercurrent, maladie pulmonaire obstructive chronique, immunosuppression, médicaments antiperistaltiques, douleur ou sensibilité abdominale ou hémoconcentration ; insuffisance rénale [,,]; baisse de l’indice de qualité de vie ; durée de l’hospitalisation ; la maladie acquise dans la communauté ou acquise en milieu de soins infirmiers ; acquisition au printemps, épisodes antérieurs de CDAD, ou sexe féminin ; et diminution de l’état mental et examen endoscopique récent Le métronidazole étant moins coûteux et la vancomycine pouvant augmenter la prévalence des organismes résistants à la vancomycine, le métronidazole a souvent été recommandé comme traitement de première intention [, -]; cependant, des suggestions ont été faites que le traitement de vancomycin peut être employé pour les cas sévères ou réfractaires [,,,, -], et l’étude a indiqué une tendance vers la plus basse incidence de complications quand la vancomycine était la thérapie initiale ,% des médecins des maladies infectieuses récemment étudiés utilisent la vancomycine comme traitement initial de la DACD Notre étude a été la première étude randomisée, prospective, à double insu, contrôlée par placebo sur la vancomycine par rapport au métronidazole pour le traitement de la DACD et a révélé que Cette conclusion est opportune en raison de la nouvelle souche hypervirulente épidémique de C difficile, qui est la NAP, le ribotype et le toxinotype III, et produit une toxine binaire. Beaucoup de ces souches ont un gène tcdC altéré, qui modifie la protéine TcdC qui est un régulateur négatif putatif de la production de toxines A et de toxines B Il a été démontré que ces souches produisent des niveaux de toxines – plus élevés que les souches sauvages et ont été associées à des maladies plus graves [,,,], un nombre accru de rechutes après traitement par métronidazole et apparition de maladies dans des populations auparavant peu communes, comme les patients ambulatoires, les femmes péripartum, les enfants et les personnes n’ayant jamais reçu d’antibiotiques Notre étude ne nous a pas permis de déterminer patients atteints d’une maladie grave Bien que nous n’ayons pas effectué de culture pour obtenir des souches de C difficile, nous ne pensons pas que la résistance au métronidazole ait été la cause de l’échec du traitement. Bien que la résistance au métronidazole soit connue depuis longtemps, l’incidence des échecs de traitement signalés métronidazole , la résistance ne semble pas être en augmentation En outre, si une résistance élevée au métronidazo Il a été la cause de l’échec du traitement, il aurait dû contribuer à l’échec du traitement chez les patients atteints d’une maladie bénigne et les patients atteints d’une maladie grave. Un mécanisme potentiel pour notre observation que le métronidazole fonctionne moins bien chez les patients atteints de à travers la muqueuse colique enflammée, et les concentrations de selles diminuent à mesure que la maladie se résorbe Nous émettons l’hypothèse que les patients atteints d’une maladie sévère peuvent avoir un flux sanguin diminué vers le côlon et donc moins de métronidazole dans la muqueuse et la lumière colique. La vancomycine n’est actuellement pas recommandée comme traitement de première intention de la MACD par les centres de contrôle et de prévention des maladies Bien que la vancomycine soit clairement un facteur de risque de sélection des entérocoques résistants à la vancomycine , d’autres des études suggèrent que le métronidazole pourrait être un facteur de risque similaire Nous n’avons pas effectué de n Résumé: Nous avons montré que la vancomycine est supérieure au métronidazole pour le traitement des CDAD sévères. Ceci peut nécessiter une modification des recommandations thérapeutiques pour les CDAD, notamment en raison de la prévalence croissante d’une souche épidémique. qui produit une maladie plus grave

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits