Dosage quotidien de la thérapie antirétrovirale hautement active

Des schémas thérapeutiques complexes pour le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), qui peuvent avoir une charge de pilules élevée et peuvent inclure plusieurs doses quotidiennes, en plus des effets indésirables que les médicaments peuvent causer, peuvent réduire l’observance du traitement. Ainsi, l’objectif du traitement s’est déplacé vers l’utilisation de schémas thérapeutiques plus simples. Une stratégie majeure est le développement de médicaments et de schémas thérapeutiques pour la prise en charge de l’infection par le VIH. peut être pris une fois par jour Le but d’une telle stratégie est d’améliorer la commodité et d’optimiser l’observance, ce qui est essentiel pour maximiser la probabilité d’une réponse virologique soutenue. Plusieurs études impliquant des schémas posologiques développement, ont donné des résultats prometteurs En comparaison avec les régimes standards, qui impliquent un dosage Les résultats devraient permettre d’augmenter les taux d’observance chez les patients, de réduire l’incidence des variants VIH-résistants aux antirétroviraux et d’améliorer les résultats cliniques au cours d’un traitement prolongé.

Au cours des dernières décennies, il y a eu une augmentation constante du nombre de médicaments antirétroviraux et du nombre de schémas posologiques possibles pour gérer le VIH et le SIDA. Préoccupations concernant le poids des pilules, les calendriers de traitement complexes, les restrictions alimentaires associées à certains schémas et les difficultés consécutives à l’observance du patient constituent des obstacles importants à la réalisation et au maintien du contrôle virologique de la réplication du VIH . Le développement de souches pharmacorésistantes du VIH est souvent le résultat de ces efforts. régimes thérapeutiques qui maintiendraient l’efficacité, la tolérabilité et la sécurité Une stratégie consiste à combiner différents agents en comprimés, comme le démontre le développement de Combivir Glaxo Wellcome; zidovudine et lamivudine, Trizivir Glaxo Wellcome; la zidovudine, la lamivudine et l’abacavir, et les laboratoires Kaletra Abbott; lopinavir et ritonavir D’autres stratégies impliquent le développement de médicaments avec des demi-vies plus longues et le développement de médicaments plus sûrs avec des niveaux de toxicité inférieurs, ce qui permettrait l’administration de doses plus élevées du médicament avec moins de fréquence. Le résultat pharmacocinétique de cette approche est l’amélioration de l’exposition aux médicaments, qui est définie par les concentrations plasmatiques de médicaments, en particulier les concentrations minimales [Cmin], surface sous la courbe Sur la base de ces stratégies, des médicaments et des schémas posologiques à prise unique quotidienne sont de plus en plus disponibles pour la prise en charge de l’infection par le VIH. Ces médicaments et schémas thérapeutiques offrent des améliorations. dans la commodité et l’optimisation de l’adhésion à la thérapie, les deux sont essentiels pour maximiser la probabilité de sustai réponse virologique ned

Inhibiteurs de la reverse-transcriptase RTI pris une fois par jour

Les ITR font partie intégrante de la thérapie antirétrovirale; ils comprennent les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse NRTI et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse INNTI Les médicaments actuellement approuvés pour une dose uniquotidienne sont le mg de didanosine NRTI et l’éfavirenz mg de NNRTI. Pour améliorer la tolérabilité, la didanosine est maintenant disponible dans un Forme entérosoluble Des essais sont en cours pour évaluer la posologie uniquotidienne de certaines ITG établies qui ont été approuvées pour l’administration biquotidienne de névirapine, de lamivudine et de stavudine. D’autres essais sont en cours pour évaluer les nouveaux agents du ténofovir et de l’emtricitabine. dosage quotidien

INNTI

La névirapine est un INNTI homologué pour les doses de mg deux fois par jour. Dans des études distinctes, mg de névirapine administré une fois par jour s’est avéré aussi sûr et efficace que la dose standard mg bid quand il a été administré à des patients antirétroviraux en association avec stavudine mg bid et didanosine mg qd [,,] Capravirine est un nouvel INNTI de «deuxième génération» qui est efficace contre les variants de VIH de type sauvage et résistants aux INNTI, y compris les souches avec les essais de mutation de phase II AG – et -, parrainé par Agouron Pharmaceuticals, compare l’innocuité et la puissance de l’administration biquotidienne de capravirine à l’innocuité et à la puissance du placebo, administrées en association avec le nelfinavir et les INTI; ils sont administrés à des patients infectés par le VIH, naïfs de l’IP, qui ont tous connu un échec thérapeutique avec un traitement initial contenant des INNTI pendant des semaines. Une étude pharmacocinétique impliquant des volontaires sains confirme la possibilité d’une administration quotidienne de capravirine sans danger. Efficacité Récemment, le développement de la capravirine a été suspendu parce qu’une vascularite est survenue chez des chiens ayant subi une administration à long terme. Les implications pour les patients humains doivent être explorées

NRTI

Stavudine est autorisé pour des doses de mg deux fois par jour Un essai de phase III AI- compare des doses standard de stavudine avec une formulation de stavudine à libération prolongée, qui est donnée comme une capsule simple de mg une fois par jour, pendant des semaines Emtricitabine, un nouvel INTI L’emtricitabine est similaire à la lamivudine dans sa structure, a une activité contre le VIH et le virus de l’hépatite B, et est associée à la mutation MV dans les variants pharmacorésistants du VIH. L’innocuité et l’efficacité de l’emtricitabine administrée une fois par jour sont discutées ci-dessous. Le ténofovir, un nouvel INTI nucléotidique, est administré sous forme de comprimé d’1 mg par jour. Des études initiales ont démontré que le ténofovir est efficace pendant plusieurs semaines lorsqu’il est ajouté aux traitements antirétroviraux existants. Chez les patients porteurs de variants du VIH-ténofovir résistants aux INTI, administrés à des doses quotidiennes de mg, mg et mg, les réductions de log -log, -log et -log étaient respectivement de essai de phase III GS – compare le ténofovir à la stavudine dans des régimes qui contiennent également de la lamivudine et de l’éfavirenz; ces régimes sont administrés à des patients infectés par le VIH et antirétroviraux pendant des semaines

La thérapie PI administrée une fois par jour

Les schémas à double IP ont été utilisés en thérapie de sauvetage pour les patients infectés par le VIH avec des variants du VIH résistants aux IP. Le ritonavir est un puissant inhibiteur de l’isozyme du cytochrome P-CYPA; par conséquent, il peut augmenter les concentrations plasmatiques d’indinavir, de saquinavir, d’amprénavir, de lopinavir et de nelfinavir. Les régimes contenant deux inhibiteurs de la protéase ont une efficacité prouvée lorsque les médicaments sont administrés deux fois par jour, et l’efficacité de ces traitements est actuellement étudiée Plusieurs études pharmacocinétiques appuient l’administration quotidienne de régimes à deux IP, la -h Cmin étant plus que la CI des isolats de VIH sensibles aux médicaments Un exemple des courbes qui comparent la concentration pharmacocinétique d’une dose fractionnée standard par rapport à celle de une dose donnée une fois par jour est montrée dans la figure Saah, communication personnelle

Des doses plus élevées de ritonavir peuvent être nécessaires pour obtenir une augmentation optimale des taux de -h Cmin de l’indinavir. Une étude a démontré que l’association d’une gélule de saquinavir en gélules ou de mg et de ritonavir est efficace lorsqu’elle est administrée une fois par jour. d’un régime de récupération pour les patients qui ont des difficultés à suivre les schémas thérapeutiques Les charges virales ont été supprimées à un niveau inférieur à celui de la plupart des patients étudiés. Un essai de suivi a débuté, dans lequel saquinavir mg qd plus ritonavir mg qd comparé à l’éfavirenz mg qdA, une petite étude du saquinavir a été réalisée, similaire à l’étude susmentionnée sur l’indinavir administré quotidiennement; Dans cette étude , les patients infectés par le VIH recevaient un traitement par saquinavir mg qd plus ritonavir mg qd en association avec les INTI Avant le remplacement du saquinavir administré deux fois par jour au saquinavir-ritonavir administré une fois par jour, des sujets ayant reçu le saquinavir deux fois par jour avaient supprimé les charges virales μ copies / mL, et de ces sujets avaient des charges virales ultrasuppressées μ copies / mL Trente semaines après le changement de traitement,% des sujets avaient supprimé les charges virales, et de ces sujets avaient des charges virales Le taux d’effets indésirables chez les patients ayant reçu un traitement par deux IP une fois par jour a diminué de% en%, et les taux d’observance chez ces patients ont augmenté de% à% par rapport à leur niveau antérieur. Le traitement combiné avec le nelfinavir et le ritonavir a également été évalué dans le cadre d’études portant sur un régime de deux IP administrés une fois par jour. Les seuls rapports disponibles fournissent des données pharmacocinétiques pour r des volontaires sains séronégatifs, et les résultats de ces études appuient l’administration uniquotidienne de nelfinavir-ritonavir à mg / mg, mg / mg ou mg / mg Ce régime a une ASC, une concentration maximale de Cmax et des valeurs Cmin comparables. Cependant, une nouvelle formulation du nelfinavir, qui est aux stades avancés de développement, réduirait le fardeau de la pilule parmi les nouveaux IP approuvés. Ainsi, tout comme le nelfinavir, l’amprénavir peut être bénéfique dans le séquençage de l’IP. L’amprénavir peut également jouer un rôle dans les schémas thérapeutiques de sauvetage. L’amprénavir a été approuvé pour des doses de mg deux fois par jour. , et des études portant sur le traitement de rattrapage avec amprénavir mg bid et ritonavir mg bid sont en cours Dans une étude APV, un traitement d’une semaine par amprénavir mg bid et ritonavir mg bid est comparé à semaine d’amprénavir mg qd plus ritonavir mg qd; ces traitements incluent également les doses standards d’abacavir mg bid et de lamivudine mg bid apathie. À des semaines de traitement, des patients ayant reçu les médicaments deux fois par jour présentaient des charges virales de μ copies / mL, et de ces patients une charge virale de μ copies / mL Le nombre moyen de CD augmentait de cellules / μL à cellules / μL Parmi les patients ayant reçu l’amprénavir-ritonavir une fois par jour, la charge virale était de μ copies / mL et le nombre moyen de CD augmentait de cellules / μL à cellules / μL étude, dans laquelle l’amprénavir administré une fois par jour en cours d’évaluation dans un régime qui utilise deux IP, est discuté ci-dessousLopinavir-ritonavir Kaletra; Abbott Laboratories est un nouvel IP double homologué sous la forme d’un seul comprimé administré deux fois par jour Des données pharmacocinétiques non publiées sur l’administration uniquotidienne ont été examinées dans plusieurs forums, y compris une petite étude dans laquelle lopinavir-ritonavir mg bid / mg bid, en association avec la stavudine et la lamivudine, a été comparé au lopinavir-ritonavir mg qd / mg qd, en association avec la stavudine et la lamivudine M Robinson, Abbott Laboratories; communication personnelleAtazanavir BMS; Bristol-Myers Squibb est un nouvel IP prometteur qui ne nécessite pas l’effet stimulant du ritonavir pour une administration uniquotidienne. Les études de phase I et II indiquent que l’atazanavir, administré à des doses de mg, mg ou mg par jour, est aussi efficace que nelfinavir Les deux médicaments ont été testés en monothérapie pendant plusieurs jours, puis testés en association avec la stavudine et la didanosine pendant des semaines. L’atazanavir était associé à moins d’épisodes de diarrhée que le nelfinavir, pourcentage de patients ayant la diarrhée,% vs% L’hyperbilirubinémie non conjuguée n’était pas associée à des taux élevés d’enzymes hépatiques L’atazanavir n’était pas associé à l’hyperlipidémie, contrairement aux données de phase II du nelfinavir chez les patients traités par la dose de -mg à la semaine de traitement; % des patients présentaient une charge virale de μ copies / mL, et% des patients avaient une charge virale de μ copies / mL Les variants VIH résistants aux autres IP restaient sensibles aux études de phase III de l’atazanavir sur l’atazanavir donné à une dose de mg par jour sont menées

Résultats des études sur les schémas thérapeutiques avec des calendriers de posologie une fois par jour

Le schéma optimal pour un traitement antirétroviral hautement actif HAART peut être un régime dans lequel tous les médicaments sont pris une fois par jour Bien que des études aient suggéré que le seuil d’adhérence est entre et doses par jour , un régime dans lequel les médicaments sont pris une fois par jour peut être physiquement et psychologiquement plus facile pour de nombreux patients qui subissent un traitement à vie Il existe un réel potentiel d’utilisation du traitement avec un schéma posologique uniquotidien en tant que thérapie directement observée DOT dans certains milieux, tels que les établissements correctionnels ou les dispensaires à la méthadone. –h Les niveaux de Cmin sont supérieurs à ceux de la CI ajustée aux protéines, si l’on considère les scénarios suivants: les médicaments sont habituellement pris le matin, mais le patient oublie de prendre les médicaments avant le travail; et les médicaments sont habituellement pris le soir, mais le patient s’endort et prend les médicaments le matin. Ces situations suggèrent qu’une marge de suppression supplémentaire peut être nécessaire pour maintenir la durabilité des régimes de suppression virale avec une fois par jour. les schémas posologiques quotidiens semblent être sûrs et efficaces dans le tableau des études, tel qu’illustré ci-dessous

Tableau View largeTélécharger la diapositiveRegulations de la thérapie antirétrovirale hautement active avec dosage uniquotidienTable View largeTélécharger la diapositive Régimes de thérapie antirétrovirale hautement active avec dosage uniquotidien Un régime contenant didanosine mg qd, lamivudine mg qd et efavirenz mg qd a été évalué chez les patients antirétroviraux naïfs, VIH Les patients infectés voient le schéma A dans le tableau Avant que les sujets ne reçoivent le traitement, les charges virales initiales allaient de copies / mL à, copies / mL, et le nombre moyen de cellules CD ± SD était de ± cellules / μL. des sujets avaient une charge de virus de μ copies / mL,% avaient une charge de virus de μ copies / mL, et le nombre moyen de cellules CD ± SD avait augmenté à ± cellules / μL Soixante-huit patients ont été suivis, et Il a été démontré que% des patients qui prenaient les médicaments une fois par jour maintenaient une charge virale ultrasuppressée à des semaines de traitement et à l’année de suivi Une autre étude a examiné un régime de didanosine mg qd, emtricitabine mg qd, un efavirenz mg qd, qui était utilisé pour traiter les patients infectés par le VIH antirétroviraux, voir schéma B dans le tableau À la semaine du traitement,% des patients avaient supprimé les charges virales μ copies / mL, et% des patients avaient un virus ultrasuppressé μ copies / mL Le nombre de CD avait augmenté d’un nombre moyen de cellules / μL À la semaine du traitement,% des patients maintenaient une charge virale indétectable μ copies / mlIl n’est pas courant que les personnes reçoivent un traitement combinant les INNTI. base scientifique pour cela n’est pas claire; peut-être que cela n’est pas fait parce que chaque agent a une demi-vie suffisamment longue pour justifier une administration une fois par jour. Une administration uniquotidienne d’un traitement par deux INNTI a été étudiée dans un essai initié par un investigateur naïf des antirétroviraux Les patients infectés par le VIH et les patients infectés par le VIH et traités par antirétroviraux ont reçu un régime de didanosine mg qd, d’éfavirenz mg qd et de névirapine mg qd; voir le schéma E dans le tableau A total de patients ont arrêté le traitement parce qu’ils ont eu des effets indésirables éruptifs ou liés au SNC Après des mois de traitement, les patients naïfs d’antirétroviraux qui étaient restés dans l’étude avaient supprimé les charges virales μ copies / ml dans le nombre de cellules CD était de cellules / μL Neuf des patients antirétroviraux-expérimentés qui sont restés dans l’étude avaient supprimé les charges virales μ copies / mL, et l’augmentation moyenne du nombre de cellules CD était de cellules / μL Deux études évaluées schémas thérapeutiques administrés une fois par jour Dans la première étude, les patients infectés par le VIH antirétroviraux ont reçu de l’indinavir mg qd, du ritonavir mg qd, de l’éfavirenz mg qd et de la didanosine mg qd; voir le schéma C dans le tableau Après des semaines, des sujets avaient supprimé les charges de virus μ copies / mL, et l’augmentation moyenne de leur nombre de cellules CD était de cellules / μL La deuxième étude I-; L’évaluation de l’innocuité, de la tolérabilité et de l’efficacité d’un régime associant l’amprénavir mg qd, le ritonavir mg qd, l’abacavir mg qd et la lamivudine mg qd administrée à des personnes n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux est en cours, avec l’appui de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses. Les patients infectés par le VIH pendant des semaines voir le régime D dans le tableau

Discussion

Plusieurs agents antirétroviraux et schémas thérapeutiques combinés avec des schémas posologiques uniquotidiens deviennent disponibles dans le cadre de HAART Efavirenz a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour une administration uniquotidienne; La didanosine, administrée sous la forme de la nouvelle gélule à enrobage entérique, a également été approuvée. Les données pharmacocinétiques appuient l’utilisation potentielle de la lamivudine, de la névirapine, de plusieurs associations d’IP doubles et éventuellement de la névirapine et de l’éfavirenz dosage De nouveaux agents sont développés pour une administration uniquotidienne, y compris la stavudine à libération prolongée, l’emtricitabine, le ténofovir, l’atazanavir et, éventuellement, la capravirine. Les schémas posologiques uniquotidiens étudiés comprennent la didanosine en mg, la lamivudine en mg et l’éfavirenz mg; mg de didanosine, mg d’emtricitabine et mg d’éfavirenz; mg de didanosine, mg de névirapine et mg d’éfavirenz; mg de didanosine, mg d’indinavir, mg de ritonavir et mg d’éfavirenz; et saquinavir mg et ritonavir mg, en association avec les INTI Une étude évaluant le régime de l’amprénavir mg qd, du ritonavir mg qd, de l’abacavir mg qd et de la lamivudine mg qd est actuellement en cours. Des études futures pourraient examiner diverses combinaisons de médicaments, y compris le ténofovir, libération de la stavudine, de la capavirine, de la lamivudine et de l’atazanavir, dans le cadre de régimes à administration uniquotidienne Si l’on considère les agents disponibles et en cours de développement, il existe de nombreux schémas thérapeutiques attrayants qui peuvent être élaborés.

Table View largeTéléchargement de diapositive Options potentielles pour une thérapie antirétrovirale hautement active avec dosage uniquotidienTable View largeTélécharger une diapositive Options potentielles pour une thérapie antirétrovirale hautement active avec une administration quotidienne uniqueLes rapports les plus fréquents concernant les régimes administrés une fois par jour proviennent des résumés de rapports présentés lors de conférences nationales et internationales. Peu de rapports proviennent de revues évaluées par des pairs Bien que les données des études initiales soient prometteuses, ces schémas thérapeutiques ne se sont pas avérés aussi efficaces que les schémas acceptés dans de grands essais soigneusement contrôlés. Les nouveaux agents développés pour une administration quotidienne unique sont prometteurs, tout comme les résultats des études sur les nouvelles méthodes d’administration des agents plus anciens une fois par jour. On espère réduire le fardeau des pilules et simplifier le calendrier posologique tout en assurant un traitement efficace et sûr. maintenu et que les régimes être plus tolérable, ce qui permettrait d’améliorer les taux d’adhérence chez les patients infectés par le VIH. Cela se traduirait, espère-t-on, par une réduction de l’incidence des variants antirétroviraux du VIH et une amélioration des résultats cliniques sur les traitements prolongés