Cellules souches transformées en cellules hépatiques

Vous serez en mesure de «faire pousser votre propre foie de transplantation dans un laboratoire en seulement cinq ans», explique le Daily Mail.

Cette histoire de nouvelles est basée sur la recherche qui a démontré une méthode pour développer des cellules de peau dans des cellules de tige, qui ont été alors mûries dans des cellules de foie. Les chercheurs ont utilisé cette technique pour développer des cellules de foie cultivées en laboratoire chez des patients atteints de maladies hépatiques héréditaires, qui, espèrent-ils, pourraient faciliter la recherche future sur les maladies. Ils ont constaté que les nouvelles cellules hépatiques partageaient un certain nombre de caractéristiques avec les cellules hépatiques des patients.

La méthode développée dans cette recherche semble être une technique inestimable pour créer des cultures cellulaires qui pourraient être expérimentées en laboratoire. Cependant, cette recherche ne visait pas à étudier comment un foie entièrement fonctionnel ou des cellules transplantables pourraient être cultivées dans un laboratoire, qui sont dans les années à venir.

D’où vient l’histoire?

L’étude a été réalisée par des chercheurs de l’Université de Cambridge et financée par le Wellcome Trust, le Medical Research Council et le Centre de recherche biomédicale de l’Institut national de recherche en santé des hôpitaux de Cambridge. Il a été publié dans le Journal of Clinical Investigation.

Les rapports de nouvelles couvraient généralement cette recherche avec précision. Cependant, le titre présenté dans le Daily Mail («Faites pousser votre propre foie de transplantation dans un laboratoire en seulement cinq ans») est trompeur car cette recherche ne suggère pas que les techniques utilisées pourraient être utilisées à cette fin.

De quel type de recherche s’aggissait-t-il?

C’était une étude en laboratoire qui visait à développer une méthode pour convertir les cellules de la peau humaine en cellules du foie. Les chercheurs ont induit les cellules de la peau à devenir un type de cellule souche appelée « cellules souches pluripotentes inductibles ». Ceux-ci peuvent se développer en différents types de cellules lorsqu’ils sont fournis avec des produits chimiques appropriés, tels que des substances induisant la croissance (facteur de croissance).

Les chercheurs se sont concentrés sur la question de savoir s’il serait possible de générer ces cellules souches à partir de personnes ayant des troubles métaboliques héréditaires (c’est-à-dire génétiques) du foie. Ce groupe de maladies affecte les protéines clés dans le foie. Ces patients peuvent être traités avec une greffe du foie mais cette chirurgie comporte des risques.

Dans cette étude, les chercheurs ont voulu voir si les cellules cutanées prélevées chez ces patients atteints de maladies hépatiques pouvaient être converties en cellules hépatiques présentant les problèmes caractéristiques observés dans les cellules hépatiques naturelles des patients. En cas de succès, la technique pourrait être utilisée pour produire des modèles de culture cellulaire, qui pourraient ensuite être utilisés pour comprendre les mécanismes de la maladie et pour aider à développer de nouvelles thérapies.

Qu’est-ce que la recherche implique?

Les chercheurs ont pris des échantillons de peau de sept volontaires atteints de maladies hépatiques héréditaires et de trois patients témoins en bonne santé, et de cellules cutanées isolées appelées fibroblastes provenant de ce tissu.

Les cellules de la peau des fibroblastes ont été génétiquement modifiées pour introduire des copies actives des gènes humains OCT4, SOX2, c-Myc et KLF4 dans les cellules pour les transformer en cellules souches pluripotentes inductibles (iPS). Ces cellules iPS ont ensuite été cultivées en laboratoire. Dans la mesure du possible, trois lignées de cellules iPS par individu ont été cultivées pour observer la variation qu’il y aurait dans le processus de développement des cellules souches en cellules hépatiques.

Pour que les cellules se développent en cellules hépatiques (se différencier), les chercheurs les ont traitées avec une séquence de produits chimiques, y compris des facteurs de croissance et d’autres protéines. Les cellules ont été traitées avec cinq séries différentes de cocktails chimiques sur une période d’environ 25 jours. Ces produits chimiques ont d’abord provoqué le développement des cellules iPS en cellules endodermiques (un type de cellule normalement trouvé dans le développement de l’embryon), puis dans des cellules endodermiques hépatiques plus «hépatiques». Ces cellules immatures ont finalement été transformées en cellules hépatiques.

Pour vérifier si les cellules souches sont devenues des cellules du foie, les chercheurs ont examiné si les cellules produisaient une protéine appelée albumine, qui est généralement produite par les cellules du foie. Ils ont également examiné si elles avaient le même aspect que les cellules du foie, et si elles pouvaient stocker le glycogène chimique et décomposer les médicaments comme le foie.

Quels ont été les résultats de base?

Les chercheurs ont découvert que 80% des cellules produites par leur technique produisaient de l’albumine, suggérant qu’il s’agissait de cellules ressemblant à du foie. Les cellules ont également été en mesure d’effectuer les autres fonctions des cellules hépatiques que les chercheurs ont évalué. Cependant, une évaluation plus poussée de l’activité des gènes dans les cellules a révélé que les cellules n’étaient pas complètement matures et qu’elles étaient classiquement en développement entre les cellules hépatiques d’un fœtus de quatre mois et les cellules hépatiques adultes.

Ils ont trouvé que sur 20 lignées cellulaires iPS provenant de 10 individus, 18 d’entre eux étaient capables de se différencier en cellules hépatiques. Les chercheurs ont ensuite examiné si les cellules hépatiques qu’ils avaient fabriquées à partir des cellules de la peau des patients hépatiques présentaient les mêmes propriétés et défauts que ceux trouvés dans le foie des patients.

Ils ont d’abord examiné les cellules développées à partir d’un individu qui avait une mutation dans un gène appelé A1ATD, ce qui provoque l’accumulation d’une protéine appelée α1-antitrypsine dans leurs cellules hépatiques. Ils ont découvert que cette protéine s’accumulait également dans les cellules hépatiques provenant de patients atteints de la maladie, mais pas des cellules hépatiques d’individus témoins en bonne santé.

Les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale présentent des taux élevés de cholestérol LDL. C’est parce qu’ils ont une mutation affectant une protéine appelée le récepteur des LDL, qui normalement éliminerait les LDL circulant dans le sang. Les cellules hépatiques produites à partir de la peau d’un individu atteint de cette maladie manquaient également de la protéine du récepteur LDL.

Enfin, ils ont examiné les cellules hépatiques produites par une personne atteinte de la maladie de stockage de glycogène type 1a, qui provoque des problèmes de régulation des niveaux de sucre et une accumulation anormale de glycogène, la molécule de stockage du glucose, dans leurs cellules hépatiques. Les cellules hépatiques dérivées de ces individus présentaient les mêmes accumulations de glycogène et reproduisaient également d’autres caractéristiques de la maladie, telles que l’accumulation de graisse et la production excessive d’acide lactique.

Comment les chercheurs ont-ils interprété les résultats?

Les chercheurs disent que les cellules souches pluripotentes inductibles (iPS) ont été utilisées pour faire des modèles de culture cellulaire pour un nombre limité de maladies neurologiques rares, mais leurs recherches ont montré qu’il est possible d’utiliser cette technique pour des maladies non-neurologiques, telles que maladies métaboliques héréditaires du foie.

Ils disent ensuite qu’ils ont démontré que «les cellules [hépatiques] dérivées des cellules iPS humaines peuvent être générées à partir de patients multiples de diverses origines génétiques et pathologiques». Ils affirment également que leur système est «une méthodologie efficace pour le dépistage précoce et thérapeutique des composés ciblés sur le foie potentiellement pertinents pour l’industrie pharmaceutique».

Conclusion

Cette étude en laboratoire a mis au point une méthode pour produire des cellules hépatiques à partir de cellules de la peau en produisant des cellules souches inductibles. L’étude a montré le potentiel de cette technique pour produire des modèles de cultures cellulaires de maladies hépatiques héréditaires. Comme le soulignent les chercheurs, il s’agira probablement d’un outil utile pour en apprendre davantage sur ces maladies et dépister les médicaments utiles.

Cependant, cette recherche n’a pas été faite avec l’intention de cultiver des foies transplantables, comme suggéré par le Daily Mail. Un foie est composé d’un tissu complexe de différents types de cellules et il n’a pas été étudié si les cellules développées ici pourraient avoir le potentiel à transplanter.

C’est une recherche préliminaire prometteuse qui peut mener à des progrès dans la compréhension des maladies hépatiques héréditaires et dans les traitements pour ces conditions. L’étape suivante consisterait à tester les processus développés dans cette petite étude sur un plus grand nombre de patients afin d’étudier plus avant les cellules générées et leur potentiel de développement de lignées cellulaires pour la recherche.