Pharmacocinétique et traitements de l’isoniazide, de la rifampicine, de l’éthambutol et du pyrazinamide chez une cohorte d’adultes atteints de tuberculose, principalement infectés par le VIH, du Botswana

Contexte Nous avons étudié l’association entre la pharmacocinétique antituberculeuse et les résultats thérapeutiques chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire au Botswana. Méthodes Les patients ambulatoires tuberculeux consensuels ont prélevé des échantillons de sang, et h après l’ingestion simultanée d’isoniazide, de rifampine, d’éthambutol et de pyrazinamide. la courbe du temps de concentration sérique a été déterminée. L’état clinique a été suivi tout au long du traitement. Résultats Parmi les participants,% ont eu un mauvais traitement résultat échec du traitement ou la mort; Par rapport aux normes publiées, une faible Cmax d’isoniazide est survenue chez les patients%, une faible Cmax de la rifampicine en%, une faible Cmax de l’éthambutol en% et une faible Cmax de la pyrazinamide en%. Les concentrations médianes de rifampine et de pyrazinamide différaient significativement selon le statut VIH. Catégorie de numération des cellules CD Seule la pharmacocinétique du pyrazinamide était significativement associée au résultat du traitement; une faible Cmax de pyrazinamide a été associée à un risque plus élevé de résultats documentés de traitement médiocre, comparé au Cmax% normal vs%; P & lt; Patients infectés par le VIH avec un nombre de cellules CD & lt; les cellules / μL présentaient un risque plus élevé de résultats de traitement médiocres% que les patients non infectés par le VIH% ou les patients infectés par le VIH avec un nombre de cellules CD ⩾ cellules / μL%; P = Après ajustement pour l’infection par le VIH et le nombre de cellules CD, les patients ayant une faible Cmax de pyrazinamide étaient plus susceptibles que les patients avec une Cmax de pyrazinamide normale d’avoir un mauvais rapport risque ajusté; % d’intervalle de confiance, -Conclusions Cmax antituberculeuse plus faible que prévu et Cmax faible en pyrazinamide associée à de mauvais résultats de traitement L’étude de la prévalence globale et de l’importance de ces résultats peut suggérer des modifications des schémas thérapeutiques susceptibles d’améliorer les taux de guérison de la tuberculose

La tuberculose est la principale cause de mortalité chez les personnes infectées par le virus de l’immunodéficience humaine, en particulier en Afrique subsaharienne Grâce à la stratégie de traitement de courte durée DOT , de nombreux pays ont réussi à améliorer leur taux de guérison et d’achèvement. Pourtant, la persistance du VIH et du SIDA et le développement de souches multirésistantes de Mycobacterium tuberculosis continuent de menacer les efforts mondiaux de lutte antituberculeuse. Actuellement, le traitement des personnes atteintes de tuberculose non compliquée repose sur un mois de traitement comprenant des mois d’isoniazide, de rifampicine. traitement par l’éthambutol et le pyrazinamide suivi de mois de traitement à l’isoniazide et à la rifampicine Une série d’essais cliniques a démontré l’efficacité de ce régime à guérir>% des adultes atteints de tuberculose pulmonaire; cependant, ces essais ont été effectués avant l’apparition de l’infection par le VIH. On sait que la pharmacocinétique du médicament contre la tuberculose est influencée par l’âge, le sexe et l’origine ethnique du patient; les infections et troubles gastro-intestinaux; interactions médicamenteuses; et les formulations médicamenteuses L’infection par le VIH, pour des raisons probablement multifactorielles, a également été associée à des concentrations plus faibles de médicaments antituberculeux Peut-être en partie à cause de ces différences. Indépendamment du statut VIH, les séquelles potentielles de concentrations insuffisantes de médicaments antituberculeux comprennent une infectiosité prolongée, un risque accru de rechute et la mort, et le risque de récidive, de récidive et de décès par tuberculose. Peu d’études ont évalué de manière prospective la pharmacocinétique des antituberculeux chez les personnes atteintes de tuberculose et d’infection par le VIH en relation avec les résultats du traitement antituberculeux – une association qui peut être importante pour les efforts de lutte antituberculeuse dans la région. l’ère de l’infection à VIH et du SIDA Nous avons cherché à déterminer e la fréquence et la signification clinique des faibles concentrations sanguines d’isoniazide, de rifampicine, d’éthambutol et de pyrazinamide chez les personnes ayant reçu un diagnostic de tuberculose au Botswana, où l’on estime que le% -% des patients tuberculeux sont infectés par le VIH

Méthodes

Participants et procédures Cette étude a été menée par le BOTUSA BOTUSA Les critères détaillés des participants et les procédures d’étude sont décrits ailleurs En bref, de juin à juin, les patients ambulatoires de la clinique externe Extension de l’Hôpital Princess Marina à Gaborone des années ont été sélectionnées pour la participation à l’étude si elles avaient récemment reçu un diagnostic de tuberculose pulmonaire et qu’elles recevaient un TDO depuis au moins plusieurs jours. L’admissibilité à l’enrôlement comprenait des antécédents de toux depuis ⩾ semaines et des anomalies radiologiques du thorax donnant le consentement au VIH. test, et ayant des résultats de microscopie des frottis d’expectoration montrant des bacilles acido-résistants ou des cultures d’expectorations positives pour M tuberculose L’infection par le VIH a été déterminée par des dosages immuno-enzymatiques ELISA en parallèle Welcozyme, Burroughs Wellcome; et Détecter, Biochem Immunosystems Des résultats discordants ont été confirmés par Western blot LiaTek, Organon Technik Ni ELISA discriminé entre VIH et VIH- Tous les participants à l’étude ont fourni un consentement écrit CD mesure du nombre de cellules a été réalisée au Botswana par Fascount Becton Dickinson patients ayant des cultures positives pour non tuberculeux Les médicaments antituberculeux à un composant étaient fournis par le Ministère de la Santé du Botswana et étaient administrés par le DOT des jours par semaine conformément aux directives du Programme national de lutte contre la tuberculose du Botswana Le Botswana Les patients ont été hospitalisés et ont jeûné pendant ⩾ h avant d’être témoins de l’ingestion simultanée de tous les médicaments antituberculeux. Des échantillons de sang ont été prélevés, et h après l’ingestion, et le sérum a été séparé puis congelé à – ° C dans h après les échantillons Conformément aux directives du BNTP, le traitement ambulatoire consistait en un traitement DOT quotidien avec des mois d’isoniazide, de rifampicine, d’éthambutol et de pyrazinamide suivis de plusieurs mois de traitement par l’isoniazide et la rifampicine, quel que soit le statut sérologique [ ]

Table View largeDownload slideBotswana Ministère de la Santé des directives dose quotidienne pour antituberculeuse drugsTable Voir largeDownload slideBotswana Ministère des directives dose quotidienne de santé pour les échantillons de sérum antituberculeuse de drugsFrozen ont été transportés au Centre national de médecine et de la recherche juive, où les analyses pharmacocinétiques ont été effectuées en utilisant la chromatographie liquide à haute performance validé pour isoniazide et rifampicine ou chromatographie en phase gazeuse pour l’éthambutol et le pyrazinamide avec spectrométrie de masse La pharmacocinétique du médicament antituberculeux pour les premiers patients a été analysée immédiatement pendant -; Ces résultats sont rapportés ailleurs En raison de contraintes logistiques et fiscales, l’analyse pharmacocinétique immédiate des échantillons des patients restants n’a pas été possible. Les échantillons de sérum ont été conservés congelés – ° C dans un laboratoire des Centers for Disease Control and Prevention à Atlanta. Comparaison des concentrations médicamenteuses obtenues pendant – et celles analysées pendant les périodes de pharmacocinétique sans indication de dégradation des spécimens Le personnel du Centre médical et de recherche juif national a été aveuglé par les informations sur l’identification et les résultats des patientsPharmacocinétique et mesure des résultats du traitement Les valeurs utilisées pour définir les faibles concentrations étaient les suivantes: isoniazide, concentration maximale de Cmax dans chaque échantillon était dichotomisée comme normale ou faible. & lt; μg / mL -mg dose ou & lt; dose de μg / mL -mg; dose ajustée au poids de la rifampicine, mg ou mg, & lt; pg / ml; dose médiane d’éthambutol, mg / kg, & lt; pg / ml; et dose médiane de pyrazinamide, mg / kg, & lt; μg / mL L’aire sous la courbe du temps de concentration sérique de l’ingestion du médicament à la mesure finale à h AUC- h était considérée comme une variable continue L’acétylation de l’isoniazide était définie comme lente si la demi-vie était ⩾ h et aussi rapide si la demi-vie était & lt; Selon les directives du BNTP, l’échec du traitement était défini soit comme un frottis d’expectoration positif pour les bacilles acido-résistants, soit comme une culture positive pour les mycobactéries au mois du traitement antituberculeux ou La mort au cours du traitement antituberculeux a été définie comme la mort pour une cause quelconque pendant la prise de médicaments antituberculeux ou dans la semaine suivant l’arrêt du traitement antituberculeux. En raison d’une incapacité à surveiller les patients Au-delà de l’achèvement du traitement, ni la rechute ni la réinfection n’étaient incluses dans notre définition des résultats médiocres du traitement. Analyse statistique Des analyses préliminaires ont examiné les valeurs Cmax et AUC-h des médicaments individuels selon les résultats du traitement et ont considéré les caractéristiques démographiques et médicales des patients comme Les données de base comprenaient des antécédents médicaux et sociaux détaillés des patients; Variables spécifiques: sexe, âge, antécédents de tuberculose, tabagisme, indice de masse corporelle, diarrhée récente, radiographies thoraciques, résultats de tests cutanés tuberculiniques, frottis de bacilles acido-alcoolo-résistants et résultats de cultures mycobactériennes, et résultats de tests sérologiques pour évaluer l’anémie; fonction immunitaire, hépatique et rénale; et état nutritionnelAnalyses supplémentaires classées en catégories par statut VIH et nombre de cellules CD: VIH non infecté, infecté par le VIH avec un nombre de cellules CD ⩾ cellules / μL et infecté par le VIH avec un compte de cellules CD & lt; En plus des mesures continues pour Cmax et AUC- h, nous avons examiné les valeurs de Cmax du médicament comme variables dichotomisées basées sur des concentrations élevées et faibles des plages précédemment publiées Les variables catégorielles ont été analysées en utilisant un test Fisher ou un test exact de Fisher les tailles étaient & lt; Seules les variables significativement associées à un résultat de traitement médiocre dans les analyses de tableau de contingence ont été prises en compte pour l’analyse multivariée. L’ajustement pour la confusion potentielle de la relation entre les paramètres pharmacocinétiques et les résultats du traitement a été réalisé à l’aide d’un Mantel. -Haenszel a pondéré l’estimation sommaire du rapport de risque, avec le calcul des intervalles de confiance exacts P & lt; a été considéré comme statistiquement significatif pour toutes les analyses

Résultats

Pendant la période d’inscription, des patients consécutifs avec une tuberculose récemment diagnostiquée ont été sélectionnés pour participer à l’étude. Parmi ceux-ci, tous les critères d’éligibilité n’ont pas été respectés et l’inscription refusée. Les patients restants ont donné leur consentement écrit et ont été inclus. l’analyse finale en raison du statut VIH manquant, le nombre de cellules CD, ou les données pharmacocinétiques, et ont été exclus parce que les mycobactéries non tuberculeuses ont été cultivées à partir des expectorations Ainsi, notre analyse comprenait des patients, dont% ont été infectés par le VIH

Figure View largeTélécharger le profil de l’étude VIH, virus de l’immunodéficience humaine; TB, tuberculoseFigure View largeTélécharger le profil de l’étude VIH, virus de l’immunodéficience humaine; TB, tuberculoseLes données démographiques, diagnostiques et de laboratoire des patients sont présentées dans le tableau Quinze patients ont été perdus de vue avant l’achèvement du traitement Les patients perdus de vue étaient démographiquement et cliniquement similaires aux patients pour lesquels le résultat du traitement était connu

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques, de diagnostic et de laboratoire des adultes atteints de tuberculose, Gaborone, Botswana, -Table Voir grandTélécharger les diapositivesDémographique, de diagnostic et de laboratoire des adultes inscrits atteints de tuberculose, Gaborone, Botswana, -Pharmacocinétique Patients étudiés pour une durée médiane De plus, aucune différence statistiquement significative n’a été observée en ce qui concerne les doses de médicaments antituberculeux administrés ou la proportion d’acétyleurs rapides de l’isoniazide% dans l’ensemble du statut VIH et des catégories de cellules CD montre les résultats Cmax par statut VIH et catégorie de numération cellulaire CD La pyrazinamide médiane Cmax différait selon le statut VIH et les catégories de numération cellulaire CD P & lt; degrés de liberté [df] et était significativement plus faible chez les patients ayant des numérations cellulaires CD & lt; cellules / μL, comparées à celles ayant un nombre de cellules CD ⩾ cellules / μL, indépendamment du fait que les patients aient été infectés par le VIH P =; df ou ont été non infectés P =; df La Cmax médiane de la rifampicine différait également selon le statut VIH et les catégories de numération cellulaire CD P & lt ;; df; cependant, la signification statistique n’a été observée que chez les patients infectés par le VIH, chez qui la Cmax médiane de la rifampicine était plus faible chez les patients ayant un nombre de cellules CD & lt; cellules / μL que dans celles ayant un nombre de cellules CD ⩾ cellules / μL P =; df Il n’y avait pas de différences statistiquement significatives entre les patients non infectés par le VIH et les patients infectés par le VIH avec un nombre de cellules CD & lt; cellules / μL P =; df ou entre des patients non infectés par le VIH et des patients infectés par le VIH avec un nombre de cellules CD ⩾ cellules / μL P =; df

Table View largeTélécharger les concentrations sériques maximales de médicaments Cmax par virus de l’immunodéficience humaine Statut VIH et nombre de cellules CD chez les adultes atteints de tuberculose, Gaborone, Botswana, -Table Voir grandTélécharger diapositive Concentrations maximales de médicaments sériques Cmax par le virus de l’immunodéficience humaine VIH et numération cellulaire CD chez les adultes tuberculeux Lorsque les paramètres pharmacocinétiques ont été dichotomisés en tant que valeurs élevées et faibles, une Cmax faible de l’isoniazide a été mesurée chez les patients%, une Cmax basse de la rifampicine en%, une Cmax faible de l’éthambutol en% et une faible Cmax de pyrazinamide en% Les valeurs AUC-h pour plusieurs médicaments étaient positivement associées à diverses caractéristiques de laboratoire de base, mais aucune n’était associée aux données de résultats de traitement disponibles sur demande. Traitement et résultats de l’étude La distribution du nombre médian de doses de DOT a reçu un proxy pour le traitement l’adhérence était similaire pour toutes les catégories de statut VIH et de numération cellulaire CD, doses; intervalle, – doses Dans l’ensemble,% des patients ayant des résultats connus ou documentés ont connu un piètre résultat

Tableau View largeTélécharger slideTraitement antituberculeux et résultats cliniques par virus de l’immunodéficience humaine Statut VIH et numération cellulaire CD chez les adultes atteints de tuberculose, Gaborone, Botswana, -Table Voir grandTélécharger slideTraitement antituberculeux et résultats cliniques par virus de l’immunodéficience humaine Statut VIH et numération cellulaire CD chez les adultes tuberculeux , Gaborone, Botswana, – Dans les analyses de tableau de contingence, seule une faible pyrazinamide Cmax et une infection par le VIH avec un nombre de cellules CD & lt; les cellules / μL étaient significativement associées à un résultat de traitement médiocre. Le risque de résultats médiocres documentés chez les patients ayant une faible Cmax de pyrazinamide était plus élevé que le risque de mauvais résultats chez les patients ayant des taux normaux de pyrazinamide% vs%; P & lt; Le risque de mauvais résultats de traitement chez les patients infectés par le VIH et un nombre de cellules CD & lt; les cellules / μL étaient plus de fois plus élevées que le risque chez les patients infectés par le VIH ayant un nombre de cellules CD ⩾ cellules / μL% vs%; P =; df ou patients non infectés par le VIH% vs%; P =; df tableau et figure B Aucune autre variable démographique, de laboratoire ou pharmacocinétique n’était significativement associée à de mauvais résultats de traitement

Figure Vue largeTélécharger diapositiveProportion de patients avec un mauvais résultat de traitement de la tuberculose, par la concentration sérique maximale Cmax de pyrazinamide n =; A et le statut VIH du virus de l’immunodéficience humaine et la numération des cellules CD n =; Les valeurs BP sont basées sur des tests comparing comparant les patients ayant des valeurs Cmax de pyrazinamide sérique faibles ou normales et comparant les patients à toutes les catégories de statut VIH et de cellules CD. B Les comparaisons individuelles par paire pour le statut VIH et les catégories de CD sont les suivantes: patients avec un nombre de cellules CD & lt; cellules / μL par rapport aux patients infectés par le VIH avec un nombre de cellules CD ⩾ cellules / μL P =, degré de liberté [df], les patients infectés par le VIH avec le nombre de cellules CD & lt; cellules / μL versus patients non infectés par le VIH P =; df, et les patients infectés par le VIH avec le nombre de cellules CD ⩾ cellules / μL par rapport aux patients non infectés par le VIH P =; dfFigure View largeTélécharger diapositiveProportion de patients avec un mauvais résultat de traitement de la tuberculose, par la concentration sérique maximale Cmax de pyrazinamide n =; A et le statut VIH du virus de l’immunodéficience humaine et la numération des cellules CD n =; Les valeurs BP sont basées sur des tests comparing comparant les patients ayant des valeurs Cmax de pyrazinamide sérique faibles ou normales et comparant les patients à toutes les catégories de statut VIH et de cellules CD. B Les comparaisons individuelles par paire pour le statut VIH et les catégories de CD sont les suivantes: patients avec un nombre de cellules CD & lt; cellules / μL par rapport aux patients infectés par le VIH avec un nombre de cellules CD ⩾ cellules / μL P =, degré de liberté [df], les patients infectés par le VIH avec le nombre de cellules CD & lt; cellules / μL versus patients non infectés par le VIH P =; df, et les patients infectés par le VIH avec le nombre de cellules CD ⩾ cellules / μL par rapport aux patients non infectés par le VIH P =; En général, les valeurs supérieures de Cmax étaient plus élevées chez les patients ayant de bons résultats que chez les patients ayant de mauvais résultats thérapeutiques. L’analyse de Kruskal-Wallis a démontré que seules les valeurs de Cmax du pyrazinamide différaient significativement selon le traitement. résultat P =; les résultats pour les autres concentrations de médicaments antituberculeux n’étaient pas statistiquement significatifs isoniazide, P =; rifampicine, P =; éthambutol, P =

Figure Vue largeDétails de la tablette des concentrations sériques maximales du médicament antituberculeux Cmax, selon le résultat du traitement de la tuberculose A, dose d’isoniazide B, dose d’isoniazide C, Rifampine D, éthambutol E, pyrazinamide Les longueurs des boîtes illustrent les intervalles interquartiles, avec le haut de chaque boîte représentant le percentile th, le bas de chaque boîte représentant le percentile th, et la ligne horizontale dans chaque boîte indiquant le percentile médian de la distribution Le diamant dans chaque boîte représente la moyenne et le% intervalle de confiance autour de la moyenne Les lignes verticales s’étendre de la valeur minimale à la valeur maximale Les lignes horizontales pointillées délimitent la Cmax en dessous de laquelle chaque concentration de médicament a été définie comme faible. La taille totale des échantillons pour les médicaments individuels n’est pas égale, car le résultat du traitement et la Cmax n’ont pu être déterminés pour tous les patients. parcelles de médicaments antituberculeux concentrations sériques maximales Cmax gammes, par tuberculose A, Isoniazide -mg dose B, Isoniazide -mg dose C, Rifampine D, Ethambutol E, Pyrazinamide Les longueurs des boîtes illustrent les intervalles interquartiles, le haut de chaque boîte représentant le percentile th, le bas de chaque boîte représentant le percentile e Le losange à l’intérieur de chaque boîte représente la moyenne et le% intervalle de confiance autour de la moyenne. Les lignes verticales de moustaches s’étendent de la valeur minimale à la valeur maximale. Les lignes horizontales en pointillés délimitent la ligne horizontale. Cmax en dessous duquel chaque concentration de médicament a été définie comme faible. La taille de l’échantillon n’a pas pu être déterminée pour tous les patients car le pyrazinamide médian Le statut VIH et les catégories de cellules CD ont été associés aux résultats du traitement, nous avons examiné le rapport de risque pour Les estimations du rapport de risque pour la Cmax de pyrazinamide étaient similaires pour les catégories de statut VIH et de cellules CD. L’association entre une faible Cmax de pyrazinamide et un résultat de traitement médiocre était le meilleur rapport risque / risque, ; % intervalle de confiance, – parmi les patients infectés par le VIH avec des numérations de cellules CD & lt; Cellule / μL, bien que les différences entre les catégories VIH et CD ne soient pas statistiquement significatives. P = Le rapport de risque résumé de Mantel-Haenszel pour une faible Cmax de pyrazinamide selon le statut VIH et les catégories de cellules CD était% intervalle de confiance, –

Table View largeTélécharger slideRisk ratio pour les mauvais résultats de traitement chez les adultes atteints de tuberculose avec des concentrations sériques maximales de pyrazinamide faibles ou normales, ajusté pour le virus de l’immunodéficience humaine VIH et CD catégorie de cellules, Gaborone, Botswana, -Table Voir grandDownload ratioRisk pour les résultats de traitement pauvres chez les adultes avec tuberculose avec des concentrations sériques maximales de pyrazinamide faibles par rapport à la normale, ajustées pour le VIH et la numération des cellules CD du virus de l’immunodéficience humaine, Gaborone, Botswana, –

Discussion

Malheureusement, nous n’avons pas pu répondre à ces questions, car les tests de sensibilité aux médicaments n’ont pas été effectués chez les patients dont les résultats de culture étaient positifs après des mois de traitement, et d’autres médicaments ont été testés. Les facteurs qui influent sur l’antituberculose pharmacocinétique du médicament continuent d’être identifiés, dont beaucoup se produisent simultanément, par exemple, les infections gastro-intestinales et l’infection par le VIH ou sont inévitables, par exemple, le sexe, l’âge et le phénotype acétonyl isoniazide. sont dans l’environnement familial, leurs profils pharmacocinétiques antituberculeux sont significativement différents de ceux mesurés dans les essais cliniques contrôlés Dans cette étude, nous avons mesuré la pharmacocinétique des médicaments au début du traitement, dans des conditions idéales, c’est-à-dire surveillées et à jeun. traitement quand ap L’état d’équilibre harmacokinetic a été atteint Ainsi, nos résultats peuvent réellement sous-estimer la fréquence réelle à laquelle aberrations pharmacokinetic se sont produites une fois que les participants sont retournés à la maison Le traitement de la pharmacothérapie antituberculeuse tout au long du traitement aurait abordé cette question; Cependant, en raison des coûts et de l’accès limité, une telle surveillance n’est pas couramment pratiquée dans les pays à ressources limitées. Une autre option pour assurer les objectifs pharmacocinétiques du médicament antituberculeux est d’augmenter les doses standard pour les patients présentant des risques inférieurs aux niveaux attendus. La question fondamentale est la suivante: les doses actuelles de médicaments antituberculeux et les normes pharmacocinétiques applicables aux patients ambulatoires et aux personnes infectées par le VIH et le SIDA spécifiquement et dans l’ensemble de la population mondiale? D’autres chercheurs ont déjà soulevé cette question. étude a plusieurs limites importantes Premièrement, relativement peu de patients avaient de faibles valeurs de Cmax de pyrazinamide, et de petits changements de fréquence auraient eu des conséquences statistiques importantes À ce titre, nos résultats nécessitent une enquête plus approfondie. Cette étude est parmi les plus importantes à ce jour. cs et résultats du traitement Deuxièmement, les antirétroviraux n’étaient pas largement disponibles au Botswana pendant la période d’étude; Comme les autopsies n’ont pas été pratiquées sur des personnes décédées, un biais de classification erroné et une surestimation des résultats attribués à la tuberculose ont pu se produire. Cependant, la relation entre une faible concentration de pyrazinamide et un mauvais traitement les résultats ont été observés pour chaque strate du statut VIH et du nombre de cellules CD et ne se limitaient donc pas aux décès liés au VIH. En outre, nos définitions de la mort pendant le traitement et du résultat négatif ou médiocre du traitement sont conformes aux directives de l’OMS. ] Troisièmement, le taux d’échec du traitement que nous avons observé dépassait les taux rapportés dans des populations similaires [,,] Le DOT élimine la non-adhésion au traitement comme cause possible, mais une qualité antituberculeuse de qualité inférieure et / ou des erreurs de frottis en laboratoire ne peuvent être exclues. étude ne reposait pas uniquement sur la culture confirmée cur Enfin, nous avons mesuré la pharmacocinétique des antituberculeux une seule fois pendant le traitement antituberculeux, et les profils pharmacocinétiques des patients ont peut-être changé. La tuberculose invalide et tue des millions de personnes chaque année, et l’infection par le VIH et la pharmacorésistance antituberculeuse menacent de renverser des décennies de lutte antituberculeuse. Cette étude n’a pas été conçue pour déterminer les causes spécifiques de la tuberculose, par exemple la malabsorption des aberrations pharmacocinétiques observées. Les schémas chimiothérapeutiques contre l’infection à M tuberculosis sont une composante essentielle des stratégies d’élimination de la tuberculose, mais notre étude rappelle que leur efficacité ne doit pas être considérée comme acquise. Cette étude indique également la nécessité de réexaminer le rôle du pyrazinamide dans le traitement antituberculeux. nt et si le traitement doit être prolongé à des mois pour les personnes infectées par le VIH avec des numérations de cellules CD & lt; cellules / μL Les schémas thérapeutiques antituberculeux standard établis avant l’épidémie de VIH peuvent ne pas être efficaces pour tous les individus, en particulier ceux qui sont les plus exposés à la tuberculose aujourd’hui, à savoir les personnes à ressources limitées et celles infectées par le VIH. antituberculeux médicament pharmacocinétique dans diverses populations et, en particulier, chez les personnes vivant avec le VIH qui reçoivent ou ne reçoivent pas de traitement antirétroviral

Remerciements

Nous remercions Peter McElroy et Michael Aidoo pour leur aide financière. NIH K A, NIH R A, NIH D TW- et NIH R AI et les Centres de contrôle et de prévention des maladies Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit

Analyse pharmacocinétique d’échantillons

Les concentrations sériques d’isoniazide et de rifampicine ont été déterminées à l’aide d’un test CLHP de chromatographie en phase liquide haute performance validée. Les échantillons ont été mesurés à l’aide d’un système composé d’une pompe HPLC ThermoFinnegan P avec échantillonneur automatique à volume fixe modèle AS et d’un La courbe d’étalonnage plasmatique de l’isoniazide était de – μg / mL Les courbes standard pour l’isoniazide variaient de à μg / mL, la linéarité s’étendant bien au-delà de cette plage. La récupération absolue de l’isoniazide du sérum était de%, La précision intra-journalière, ou pourcentage du coefficient de variation CV des échantillons QC de contrôle de qualité de validation, était de% -%, et la précision de validation globale était de% -% Les concentrations de l’échantillon de CQ étaient, et μg / mL La courbe d’étalonnage du plasma pour la rifampicine variait de à μg / mL Les courbes d’étalonnage en points pour le rif La récupération absolue de la rifampicine à partir du sérum était de% La précision intra-journalière des échantillons de QC de validation était de% -% CV, et la précision de validation globale était de% -% Le QC concentrations de l’échantillon ont été, et, μg / mLSerum concentrations de l’éthambutol et pyrazinamide ont été mesurés en utilisant un test validé sur un modèle de chromatographie en phase gazeuse; Hewlett-Packard avec un modèle de détecteur sélectif de masse; Hewlett-Packard La courbe linéaire des courbes sériques standard pour l’éthambutol était de – μg / mL, et la récupération absolue de l’éthambutol à partir du sérum était de% La précision intra-journalière des échantillons QC de validation était de% -% CV % -% La plage de concentration linéaire pour l’analyse du pyrazinamide était de – μg / mL, avec% de récupération des valeurs sériques de précision Interday et intraday pour les échantillons QC, et μg / mL étaient% -% et% -% CV, respectivement