Évaluation réglementaire stratégique et endossement du système de tuberculose à fibres creuses en tant que nouvel outil de développement de médicaments

Le premier outil non clinique de développement de médicaments a été approuvé par les principaux organismes de réglementation mondiaux. Les DDT ayant une précision prédictive démontrée pour les résultats cliniques et microbiologiques sont nécessaires pour appuyer la prise de décision. Ces DDT sont essentiels pour les développeurs de médicaments, car ils favorisent la confiance dans leur utilisation dans les dépôts de nouveaux médicaments et de nouveaux médicaments. Le modèle in vitro du système de fibres creuses de la tuberculose HFS-TB est capable de récapituler les profils concentration-temps observés chez les patients célibataires. En simulant des mesures d’exposition pour la capacité de tuer la tuberculose dans différentes conditions physiologiques, les simulations de Monte Carlo rendent ce résultat quantitatif utile pour éclairer les points de cassure de sensibilité, la posologie et les combinaisons optimales chez les patients, et pour concevoir des expériences non cliniques Le groupe de travail sur les sciences cliniques et cliniques cliniques du CPTR a effectué une évaluation factuelle de la TB-HFS afin d’en assurer la précision prédictive. Cet effort a été rendu possible grâce à la collaboration d’experts en la matière, du milieu universitaire, des partenariats de développement de produits et des autorités de réglementation. y compris la Food and Drug Administration FDA et l’Agence Européenne des Médicaments EMA Un plan d’analyse complet suivant les documents d’orientation réglementaires pour la qualification DDT a été développé, suivi de discussions individuelles avec la FDA et l’EMA Les résultats des analyses quantitatives ont été soumis aux deux agences, poursuite de l’approbation réglementaire du DDT L’avis de qualification EMA pour le DDT HFS-TB a été publié en janvier à l’adresse suivante: http://www.europa.eu.int/ ema / indexjspcurl = pages / regulation / document_listing / document_listing_jsp

Science de la réglementation, pharmacologie quantitative, conception de médicaments à base de modèles, outils de développement de médicaments, tuberculoseIl existe un besoin urgent de nouveaux schémas thérapeutiques pour la tuberculose plus sûrs, optimisant la durée du traitement et réduisant le nombre de patients atteints de maladies pharmacorésistantes. En outre, des informations pharmacocinétiques et pharmacodynamiques quantitatives sur la pharmacocinétique et la pharmacocinétique sont nécessaires pour soutenir la sélection éclairée de la dose pour ces schémas cliniques de combinaison précoces. Outils non cliniques de développement de médicaments DDT à prédiction démontrée En outre, l’approbation de ces DDT par les autorités de réglementation est essentielle pour les développeurs de médicaments, car elle favorise la confiance dans leur utilisation et soutient l’intégration des données générées par ces DDT dans t Les modèles in vitro du système de fibres creuses de la tuberculose HFS-TB, dont les méthodes et l’ingénierie sont décrites ailleurs dans ce supplément , sont en mesure de récapituler les profils de concentration-temps observés chez les patients pour un seul médicament. La TB-HFS soutient l’évaluation de ces expositions médicamenteuses pour la capacité à tuer la tuberculose dans diverses conditions physiologiques Cette production quantitative peut être utilisée pour éclairer la sélection du médicament optimal. basé sur des simulations de Monte CarloCe manuscrit décrit la stratégie conçue et exécutée par le Critical Path Institute vers les schémas thérapeutiques antituberculeux de l’Institut Critical Path Institute, en vue d’éclairer la conception des essais non cliniques. Initiative CPTR, axée sur l’évaluation fondée sur des preuves de la TB-HFS à des fins de prévision précision Cet effort considérable a été rendu possible grâce aux efforts conjoints du partenariat public-privé du CPTR, regroupant des experts du secteur pharmaceutique, du milieu universitaire, des partenariats de développement de produits et des autorités de réglementation, notamment la Food and Drug Administration et la Agence des médicaments EMA Cette équipe a développé un plan d’analyse complet conformément aux documents d’orientation réglementaires pour la qualification DDT , et a engagé des discussions individuelles avec la FDA et l’EMA. Les analyses ont été exécutées et les résultats des analyses quantitatives prédictives Les résultats ont été présentés via le mécanisme VXDS de Soumission volontaire des données exploratoires avec la FDA et via le mécanisme d’avis de qualification avec le Comité des médicaments à usage humain de l’EMA CHMP

Méthodes

Plan d’analyse et stratégie globale de réglementation

Comme décrit par Gumbo et al , un plan d’analyse complet a été développé, avec pour objectif ultime d’effectuer une analyse prédictive quantitative de précision et de biais basée sur des recherches bibliographiques systématiques effectuées pour identifier les expériences de TB-HFS et les études cliniques évaluant Les mêmes médicaments que dans les expériences HFS-TB avec et sans corrélation temporelle. Sur la base de l’expérience de l’Institut Critical Path sur les projets de DDT, les discussions avec les autorités de régulation ont été initiées très tôt dans le processus. Après le plan d’analyse complet, une recherche systématique de la littérature a été effectuée pour identifier les expériences de TB-HFS qui ont été suivies par des études cliniques évaluant les mêmes médicaments que dans le HFS-. Des expériences TB publiées au moins à des mois d’intervalle

Voie réglementaire avec la FDA

Visant à informer une discussion sur la qualification des biomarqueurs, qui serait dirigée par le Bureau des sciences de la traduction avec la participation de la Division des produits anti-infectieux, l’Office de biostatistique et l’Office de pharmacologie clinique, la stratégie de réglementation a été conçue autour d’un VXDS. et sa réunion face à face avec la FDA L’approche de la plate-forme HFS-TB, prise en accord avec la FDA, a permis une discussion et des résultats plus flexibles que ce qui aurait été possible dans le cadre des programmes de qualification DDT. appliquées à la qualification des modèles animaux, biomarqueurs avec un contexte d’utilisation qualifié, et les mesures d’évaluation des résultats cliniques Les étapes à soumettre au programme VXDS sont les suivantes: Discuter de la portée du VXDS proposé avec la FDA; Si cela est jugé approprié, des documents d’information peuvent ensuite être soumis, suivis d’une réunion avec des scientifiques de la FDA, sur demande, environ – semaines après la soumission du document.

Parcours réglementaire avec l’EMA

L’EMA a également convenu de la valeur de l’analyse proposée et a suggéré que le processus de qualification des biomarqueurs est le moyen le plus approprié pour l’approbation réglementaire de la plate-forme HFS-TB selon le document d’orientation de l’EMA pour la qualification des nouvelles méthodologies de développement de médicaments. résultats des examens réglementaires officiels par le Groupe de travail sur les avis scientifiques Le PTAS peut prendre la forme de conseils de qualification, dans lesquels le promoteur reçoit des conseils et est invité à effectuer des travaux supplémentaires pour une soumission future. , qui constitue la qualification réglementaire officielle de la nouvelle méthodologie proposée et des recommandations d’utilisation Contrairement au processus de qualification des DDT de la FDA, le champ d’application du processus EMA est plus large, permettant ainsi d’obtenir un avis formel de qualification. pour la soumission d’un avis de qualification ou d’un avis à l’EMA sont les suivants: le demandeur soumet une lettre d’int Le dossier d’information est examiné et discuté et un résumé et une liste de questions et de commentaires de l’équipe de qualification EMA et d’autres experts sont créés et envoyés au demandeur. Le demandeur soumet un dossier d’information final intégrant les commentaires reçus. de l’étape EMA Le demandeur et l’équipe de qualification EMA auront une réunion du SAWP en face-à-face pour discuter de la méthode de développement proposée. Le SAWP recommandera si la procédure sera éligible à un avis de qualification ou à un avis de qualification. discuter et adopter les avis de qualification pour les études futures ou discuter de l’avis de qualification si nécessaire. Si le CHMP rédige un avis de qualification, le projet d’avis de qualification et le rapport d’évaluation sont publiés pour des semaines de consultation publique. consultation du comité scientifique Le CHMP décidera si la méthode de développement innovante proposée doit donner une opinion finale positive du CHMP. L’avis final de qualification du CHMP et les motifs d’acceptation seront ensuite rendus publics sur le site internet de l’EMA quelques jours après la publication de l’avis final du CHMP.

Analyse prédictive prédictive

Comme décrit par Gumbo et al , la précision prédictive et le biais ont été évalués pour des expériences HFS-TB pour des concentrations et / ou des expositions cliniquement significatives dans des études de patients publiées au moins mois plus tard. Précision a été définie comme suit. Détails complets: A =% – n × Σi = nTi-PiTi ×, où n représente le nombre d’essais ou d’expériences, Ti représente les valeurs observées dans l’essai clinique, et Pi représente les valeurs prédictives de l’expérience HFS-TB. , le biais a été défini comme suit: B = Σi = nTi-Pin

RÉSULTATS

L’analyse de précision prédictive a produit une précision moyenne robuste de%% intervalle de confiance [IC], -, sans biais significatif dans aucune direction -% [% CI, – à] Ainsi, dans le cas du modèle aléatoire, il n’y avait pas de biais dans les deux sens

Résultats de la voie réglementaire de la FDA

En février, une déclaration d’intention a été soumise à la FDA, suivie d’une téléconférence en février. Au cours de cette téléconférence, la FDA a reconnu l’intérêt d’effectuer une analyse de précision et de biais de prédiction quantitative pour le HFS. Plateforme TB Le plan d’analyse a été convenu et la décision a été prise de poursuivre la stratégie suivante pour l’approbation réglementaire de la plate-forme HFS-TB par la FDA: Une fois le plan d’analyse achevé, un dossier complet d’information serait soumis à l’agence; après que la FDA ait achevé l’examen de ce paquet, une réunion ultérieure serait organisée pour discuter des résultats spécifiques de l’analyse.

Figure vue grandDownload slideGraphic description du calendrier de la stratégie réglementaire pour le système de fibres creuses du modèle de la tuberculose Abréviations: FDA, Food and Drug Administration; Lettre d’intention; lettre d’intention; PTAS, Groupe de travail sur les avis scientifiques; VXDS, Soumission volontaire de données exploratoiresFigure View largeTélécharger la diapositive Description graphique du calendrier de la stratégie réglementaire pour le système à fibres creuses du modèle de la tuberculose Abréviations: FDA, Food and Drug Administration; Lettre d’intention; lettre d’intention; PTAS, Groupe de travail sur les avis scientifiques; VXDS, Soumission volontaire de données exploratoiresCPTR a suivi cette voie comme suggéré par la FDA Par la suite, lorsque les analyses ont été complétées, un document d’information VXDS complet a été soumis à la FDA en octobre suivi d’une réunion VXDS tenue en novembre. a encouragé l’équipe du CPTR à soumettre des commentaires sur le document d’orientation sur le développement de médicaments antituberculeux et a suggéré une stratégie de co-publication dans les revues pertinentes. Communication officielle de la FDA au CPTR, novembre À la recommandation de la FDA, l’équipe du CPTR Février à la FDA Dossier FDA – D– sur le projet de directives de la FDA intitulé «Guide pour l’industrie-Tuberculose pulmonaire: Développer des médicaments pour le traitement» daté de novembre, et la présente série d’articles a été créée, accompagnée de l’éditorial de la FDA. ]

Résultats de la voie réglementaire de l’EMA

Comme le montre la Figure, un document d’information complet a été soumis à l’EMA avec une demande d’avis de qualification sur Février Une opinion de qualification plutôt que des conseils de qualification a été demandée sur la base des données robustes et des analyses soutenant le modèle HFS-TB et les conversations informelles avec l’EMA. En outre, le CPTR croyait que les résultats présentés dans la trousse d’information appuyaient l’utilisation. Une réunion avec le PTAS de l’EMA a eu lieu en mai, au cours de laquelle les résultats ont été discutés en profondeur. Le SAWP a ensuite eu des discussions. Une opinion de qualification positive a été émise Une fois que le CHMP a évalué et examiné la recommandation du PTAS, un projet d’avis de qualification a été publié sur le site Web de l’EMA en novembre pour une période de commentaires publics de janvier. a été publié par l’EMA L’avis de qualification met en évidence les l’applicabilité du modèle à la fois à la conception d’études appropriées et à l’interprétation des données issues d’études cliniques, à tous les stades de développement. Cependant, il convient de noter que l’utilisation de la TB-HFS n’est pas considérée comme une exigence obligatoire, mais destiné à encourager les approches rationnelles de développement de médicaments et la construction d’une base de connaissances

DISCUSSION

Bien que les appuis réglementaires de la FDA et de l’EMA aient suivi différentes voies, il est prévu que les deux types d’endossements faciliteront l’adoption de cet outil par les sponsors dans le domaine de la tuberculose. Un facteur critique de succès pour l’enrichissement futur de la TB-HFS Les données générées par les promoteurs seront partagées avec le CPTR, ainsi que le partage des données d’essais cliniques à ces stades. Ainsi, à mesure que des informations supplémentaires concernant les paramètres optimaux pour différentes populations, y compris les biomarqueurs et les mesures de gravité des La plate-forme HFS-TB contribuera à la création d’outils de modélisation et de simulation de prochaine génération pour le développement de médicaments antituberculeux. En effet, les DDT évoluent continuellement et la précision prédictive doit être validée à l’aide d’une grande variété d’ensembles de données. planifier avec les livrables suivants: procédure d’exploitation standard complète et manuel de laboratoire documents pour des expériences de tuberculose sur la plate-forme HFS-TB et travaux expérimentaux supplémentaires pour évaluer le régime médicamenteux testé dans le cadre du programme d’évaluation rapide de la moxifloxacine dans la tuberculose et le régime prétomanide, moxifloxacine et pyrazinamide dans différentes conditions de croissance en phase logarithmique intracellulaire Ces travaux ont également suscité l’intérêt d’autres équipes du CPTR qui prévoient d’appliquer une stratégie équivalente pour quantifier la précision prédictive d’autres modèles animaux précliniques, dans le but d’intégrer les résultats des plates-formes in vitro et in vivo pour une information plus éclairée. Processus de prise de décision pour soutenir la transition des stades précliniques aux stades cliniques du développement d’un schéma thérapeutique antituberculeux

Remarques

Remerciements Administration des aliments et drogues: Edward Cox, Joseph Toerner, Dakshina M Chilukuri, Marc Walton, Sarah Dorff, Padmaja Mummaneni, James Kaiser, John Lazor, Karen Higgins, Xianbin Li, Lynette Berkeley, Wendy Schmidt, Anuradha Ramamoorthy, Robert Schuck, Simone Shurland, Phil Colangelo, Agence européenne des médicaments Ameeta Parekh: Spiros Vamvakas, Armin Koch, Walter Janssens, Jan Mueller-Berghaus, Mair Powell, Fernando de Andrés Trelles, Blanca García-Ochoa Martín, Karl-Heinz Huemer, Efthymios Manolis, Marco Cavaleri, Flora Musuamba Tshinanu, Équipe de soumission de l’équipe de gestion de la santé de l’initiative Santé publique de l’Initiative des régimes de lutte contre la tuberculose: Ann Robbins, Tawanda Gumbo, Jotam Pasipanodya, Eric Nuermberger, Christine Sizemore, Tian Yang et Lindsay Lehmann Karin Rombouts, Robin Keen, Elizabeth WalkerSupplément de parrainage Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé «Un développement de médicaments fondé sur des preuves Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les les éditeurs considèrent pertinent au contenu du manuscrit ont été divulgués