Une tempête parfaite: Impact de la variation génomique et de la vaccination en série sur l’efficacité du vaccin antigrippal à faible taux de contamination pendant la saison

Contexte La saison grippale a été caractérisée par une épidémie de virus AHN antigéniquement dérivés et de composants vaccinaux identiques à – Nous rapportons – l’efficacité vaccinale du VE du Canada et l’exploration des facteurs agents-hôtes associés. La méthode VE contre la grippe confirmée en laboratoire a été dérivée avec un test négatif. Séquençage identifié des mutations d’acides aminés aux sites antigéniques clés de la protéine hémagglutinine viraleRésultats Globalement, /% patients testés positifs pour la grippe:% grippe A et% grippe B La plupart des virus grippaux A avec sous-type connu étaient AHN /; %; % de virus séquencés appartenaient au clade génétique Ca et /% au clade Cb Dominant les virus Ca du clade portaient les mutations pivotantes FY une position de transition cluster et KT un gain prédit de glycosylation comparé au cliché du clade C du vaccin VE contre AHN était -%% intervalle de confiance [CI], -% à% global avec VE spécifique au clade de -%% CI, -% à% pour clade Ca mais%% CI, -% à% pour clade Cb VE contre AHN était%% CI,% à% pour les patients vaccinés in-only, significativement plus bas à -%% CI, -% à% si également vacciné en – et -%% CI, -% à -% si vacciné chaque année – VE contre les virus BYamagata cladiés était de%% IC,% à% avec une réduction moins prononcée de la vaccination antérieure par rapport aux AHNConclusions La variation du génome viral et les effets négatifs de la vaccination en série ont probablement contribué à une mauvaise performance du vaccin contre la grippe.

vaccins antigrippaux, efficacité vaccinale, génomique, dérive antigénique, surveillance sentinelle La saison grippale dans l’hémisphère nord présentait plusieurs caractéristiques distinctives, notamment une épidémie précoce et intense due au sous-type AHN; souches circulantes dominantes qui n’étaient pas compatibles avec le vaccin; Comparativement à d’autres types / sous-types de grippe, les épidémies de SHN prédominantes sont généralement associées à un plus grand fardeau de conséquences graves pour la population, notamment chez les personnes âgées Les indicateurs de surveillance du Canada et d’ailleurs montrent que La TND est une forme efficace d’étude cas-témoin qui a été testée pour la surveillance de l’efficacité du vaccin contre la grippe dans le cadre du Réseau de surveillance des praticiens sentinelles du Canada. SPSN Depuis lors, le TND a été utilisé pour l’estimation de l’influenza VE au Canada et a été adopté à cette fin par plusieurs pays , y compris pour l’évaluation de mi-saison. En -, plusieurs pays ont utilisé le TND pour Évaluer la VE en milieu de saison, signalant une protection négligeable contre la souche épidémique de la maladie d’Alzheimer Au cours de la dernière décennie, le SPSN canadien a également établi un lien entre le clinicien et le patient. Les données sur la caractérisation génomique et antigénique détaillée des virus recueillis auprès des mêmes participants ont permis de mieux comprendre l’impact des changements virologiques sur VE L’évasion virale de la protection des anticorps induite par le vaccin se produit principalement par l’évolution de la protéine HA de l’hémagglutinine. Historiquement, l’antigène du vaccin a été évalué par un test d’inhibition de l’hémagglutination HI , mais le séquençage du gène HA peut fournir un aperçu plus direct et nuancé de la diversité des virus et des liens vaccinaux Les analyses génomiques sont interprétées effets antigéniques / immunogènes; Cependant, la corrélation entre les changements moléculaires et VE reste incertaine, nécessitant d’autres analyses intégrées [,, -] En plus des considérations virologiques, les facteurs de l’hôte peuvent également influencer VE En particulier, plusieurs études ont récemment montré qu’une vaccination antérieure peut être associée à immunogénicité réduite et VE [,,, -] Des simulations de modélisation antérieures ont suggéré que l’interférence négative de la vaccination antigrippale antérieure peut être prononcée dans le contexte du virus antigéniquement dérivé et des saisons successives du même vaccin homologue, comme c’était le cas dans Nous avons utilisé la plateforme intégrée du SPSN canadien pour explorer ces facteurs agent-hôte et leur impact sur VE au cours de la saison, y compris la variation du génome viral et les effets de la vaccination en série.

Méthodes

SPSN canadien

Le SPSN communautaire comprend des omnipraticiens dans des cliniques externes désignées en Colombie-Britannique, en Alberta, en Ontario et au Québec. Les patients qui se sont présentés à un site sentinelle quelques jours après l’apparition du syndrome grippal étaient admissibles à participer à l’étude VE. Maladie respiratoire aiguë accompagnée de fièvre et de toux et au moins des symptômes suivants: mal de gorge, arthralgie, myalgie ou prostration. La fièvre n’était pas requise chez les patients âgés de ≥ ans. Les données épidémiologiques, y compris les reçus de vaccination Patients / tuteurs consentants utilisant un questionnaire standard lors de la collecte des échantillons Les comités d’éthique de chaque province participante ont approuvé l’étude

Vaccins contre la grippe

Les vaccins antigrippaux livrés au Canada pour la campagne financée par les deniers publics débutant en octobre étaient principalement des vaccins antigrippaux trivalents non adjuvés, inactivés, fragmentés ou sous-unitaires. Un vaccin adjuvant à sous-unités a également été financé par des fonds publics pour les adultes âgés en Colombie-Britannique. pour les individus âgés de plusieurs années, y compris les formes trivalentes et quadrivalentes, a été financée par les deniers publics et recommandée préférentiellement pour les enfants de la Colombie – Britannique, de l ‘Alberta et du Québec pour le vaccin trivalent de l’ hémisphère nord. les composants suivants, qui étaient les mêmes que ceux utilisés dans – [,,]: un clade C de type A / Texas // HN qui est également antigéniquement apparenté au prototype de clade C de type A / Victoria // HN utilisé dans -; un virus du clade de la lignée B / Massachusetts // Yamagata ayant une parenté antigénique variable avec le vaccin du clade de la lignée B / Wisconsin // Yamagata; et un virus de type A / California // HNpdm inchangé depuis Une version HGR réassortie à haute croissance et adaptée aux œufs du prototype de cellules à passage cellulaire recommandé par l’OMS est fournie aux fabricants pour la production de vaccins à base d’œufs; cependant, l’adaptation des œufs peut introduire des mutations dans le HGR qui peuvent également influencer l’antigénicité / immunogénicité. Les HGR adaptés aux œufs pour – étaient identiques à ceux pour – et sont appelés respectivement XA et BX-B pour les composants AHN et Influenza B [ ] Les deux sont modifiés à partir des HGR correspondants pour – appelés IVR- et BX-, respectivement

Analyses épidémiologiques

Contribution à l’analyse VE Les patients qui ont déclaré avoir reçu au moins une dose de vaccin antigrippal ≥ semaines avant l’apparition du syndrome grippal ont été considérés comme des patients éligibles pour le vaccin pendant toute la saison et répondant aux critères d’inclusion / exclusion. L’EV vaccinée contre la grippe confirmée en laboratoire a été estimée par régression logistique selon le rapport de cotes ×, comparant l’état vaccinal autodéclaré entre les cas positifs au test de grippe et les témoins négatifs de la grippe et ajustant pour les facteurs de confusion, le sexe, La durée du calendrier était basée sur la semaine de collecte des échantillons et modélisée en utilisant des fonctions B-splines cubiques avec des nœuds équidistants. Les estimations VE stratifiées ont été dérivées en utilisant des modèles de régression logistique avec un terme d’interaction pour l’état de vaccination et la variable de stratification, par exemple, groupe d’âge Série / répétition de la vaccination les effets ont été évalués au moyen d’analyses de variables indicatrices fondées sur le rapport autosustentaire de la réception du vaccin chez les participants âgés de ≥ ans et / ou de la réception du vaccin chez les participants âgés de ≥ ans

Figure Vue largeTélécharger diapositive Étude sur l’efficacité des vaccins critères d’inclusion et d’exclusion pour la saison, Réseau canadien de surveillance des praticiens sentinelles aExclusions ne s’excluent pas mutuellement; les spécimens peuvent avoir & gt; critère d’exclusion qui s’applique Nombre de chacun des critères sera supérieur au nombre total de spécimens exclus Abréviations: SG, syndrome grippal; PCR, réaction en chaîne de la polyméraseFigure View largeTélécharger DiapositiveTélécharger l’étude d’efficacité vaccinale critères d’inclusion et d’exclusion pour la saison, Réseau canadien de surveillance des praticiens sentinelles aExclusions ne s’excluent pas mutuellement; les spécimens peuvent avoir & gt; critère d’exclusion qui s’applique Nombre de chacun des critères sera supérieur au nombre total de spécimens exclus Abréviations: SG, syndrome grippal; PCR, réaction en chaîne de la polymérase

Caractérisation virologique

Les frottis nasaux / nasopharyngés ont été testés pour les virus grippaux par réaction de polymérase en chaîne par transcription inverse dans les laboratoires de référence provinciaux. Les virus contribuant à l’analyse VE ont été caractérisés génétiquement et antigéniquement.

Caractérisation génétique

Sanger séquençage du gène HA virale a été tenté directement sur tous les échantillons de patients originaux testant la grippe positive pour établir la désignation du clade et de détecter les différences d’acides aminés entre les virus circulants et le vaccin HGR aux sites antigéniques établies, étiquetés A-E pour AHN Les substitutions d’acides aminés proches du site de liaison au récepteur RBS et impliquant le site antigénique A et le site antigénique immunodominant B des virus AHN sont considérées comme les plus pertinentes pour l’antigénicité / immunogénicité Mutations à la position du site antigénique A et positions,,,, et Les sites antigéniques B sont soulignés car ils ont été associés à tous les principaux événements de transition antigénique AHN depuis Les substitutions associées à un gain / perte potentiel de glycosylation sont également soulignées pour leurs effets potentiels dans le masquage / découverte d’anticorps anti-épitopes la méthode de vraisemblance approximative pour déterminer la distribution de clade. Les acides aminés déduits de HA ont été alignés dans FastTree et visualisés dans FigTree Les numéros d’accès GenBank sont les suivants: KP-KP; KU-KU

Caractérisation antigénique

Les souches isolées dans des cellules de mammifères établies dans des laboratoires provinciaux de référence ont été soumises au Laboratoire national de microbiologie du Canada pour leur caractérisation antigénique par le dosage HI, comme décrit ailleurs . On a tenté d’isoler le virus de tous les virus grippaux positifs. des échantillons dans toutes les provinces SPSN sauf en Ontario où une pénurie de réactifs limitait cette capacité. La caractérisation HI a été effectuée sur des isolats de virus ayant un titre d’hémagglutination suffisant en utilisant des érythrocytes de cobayes pour AHN et des érythrocytes de dinde pour AHNpdm et BYamagata basés sur des antiserums de furet post-infection Pour évaluer la liaison potentielle aux érythrocytes induite par la neuraminidase par les virus AHN, des dosages HI ont été effectués en présence d’oseltamivir-carboxylate nM après passage unique dans des cellules MDCK-SIAT pour améliorer les titres viraux La parenté antigénique d’une sentinelle est oléate a été défini par une réduction de ≤-fois du titre d’anticorps HI par rapport au titre de la souche de référence homologue

RÉSULTATS

Caractéristiques du participant

De novembre à avril, les spécimens répondaient aux critères d’inclusion / d’exclusion. Figure Comme pour les saisons précédentes , la plus grande proportion a été recueillie chez les adultes non âgés de moins de cinq ans; Tableau Cependant, comparé à la – saison de dominance AHNpdm , une plus grande proportion de patients dans – étaient des adultes âgés% vs%; P & lt; , plus notable parmi les cas% vs%; P & lt; que les contrôles% vs%; P =

Profil du tableau des participants inclus dans – Évaluation de l’efficacité du vaccin antigrippal, Réseau canadien de surveillance des praticiens sentinelles Caractéristique globale, n% Répartition selon le cas, n% Couverture vaccinale dans les strates, n% Cas Contrôles P Valuée V Valuée N% Groupe d’âge y & lt; – – – – ≥ Gamme médiane – – – … Sexe & lt; Femelle Comorbiditéb & lt; Non Oui Province & lt; & lt; Alberta Colombie-Britannique Ontario Québec Intervalle de collecte d & lt; ≤ – Plage médiane – – – & lt; … Calendrier timec & lt; & lt; Novembre Décembre Janvier Février Mars Avril Reçu – Vaccin antigrippal Toute vaccinationd / / / … ≥ semaines avant le début … VVAI sur / / / … VVAI enfants / / / Adjuvantedg / / / … Antécédents de vaccination – vacciné / / / / & lt; – vaccini / / / / & lt; Caractéristique globale, n% Répartition selon le statut du cas, n% Couverture vaccinale au sein des strates, n% Cas Contrôles P Valuée Vaccinée P Valuea N% Groupe d’âge y & lt; – – – – ≥ Gamme médiane – – – … Sexe & lt; Femelle Comorbiditéb & lt; Non Oui Province & lt; & lt; Alberta Colombie-Britannique Ontario Québec Intervalle de collecte d & lt; ≤ – Plage médiane – – – & lt; … Calendrier timec & lt; & lt; Novembre Décembre Janvier Février Mars Avril Reçu – Vaccin antigrippal Toute vaccinationd / / / … ≥ semaines avant le début … VVAI sur / / / … VVAI enfants / / / Adjuvantedg / / / … Antécédents de vaccination – vacciné / / / / & lt; – vaccini / / / / & lt; Les différences entre les cas et les témoins et les participants vaccinés et non vaccinés ont été comparées à l’aide du test or ou du test de Wilcoxon rankb b Comorbidités chroniques qui exposent les personnes à un risque plus élevé de complications graves, tel que défini par le Comité consultatif national du Canada sur l’immunisation, comprennent les affections cardiaques, pulmonaires, rénales, métaboliques, sanguines, cancéreuses et immunitaires ou compromettant la gestion des sécrétions respiratoires ou l’obésité morbide Questionnaire répondu «oui», «non» ou «inconnu» sans préciser la comorbidité Les dates de collecte manquantes ont été imputées à la date d’acquisition du laboratoire moins les jours, soit la période moyenne entre la date de collecte et la date d’adhésion au laboratoire pour les enregistrements contenant des données complètes pour les deux champs. semaines avant l’apparition du syndrome grippal ou pour lesquels le moment de la vaccination était inconnu ont été exclus de l’analyse primaire. Ils ont été inclus pour évaluer «toute» vaccination, peu importe le moment, pour la comparaison avec d’autres sources de vaccination. Parmi les participants âgés de – ans ayant reçu – le vaccin antigrippal ≥ semaines avant le début du SG et ayant des données complètes sur le type de vaccing Parmi les participants âgés de ≥ ans qui ont reçu: – vaccin antigrippal ≥ semaines avant le début du SG. Vaccin antigrippal ≥ semaines avant le début du SG et des données complètes sur la réception du vaccin avec adjuvant les années suivantes ont été exclues de l’analyse de l’absorption du vaccin car elles n’étaient peut-être pas admissibles à la vaccination pendant la campagne de vaccination d’automne. Les années suivantes ont été exclues de l’analyse de l’absorption vaccinale, car elles n’étaient peut-être pas admissibles à la vaccination pendant la campagne de vaccination d’automne. View LargeOverall,% des patients étaient considérés vaccinés, sans différence significative entre les cas% et témoins%; P =; Tableau Parmi les patients ayant reçu le vaccin antigrippal et qui étaient assez âgés pour être vaccinés au cours des saisons précédentes,% / de ceux âgés de ≥ ans avaient également reçu le vaccin – et% / de ceux âgés de ≥ ans avaient reçu le vaccin chaque année depuis –

Détection de la grippe

Le virus grippal a été détecté dans% de spécimens, y compris le% de grippe A et le% de grippe B, atteignant un pic à +% de positivité du test à la fin du mois de décembre. Figure supplémentaire

eage Lignée inconnue Caractérisation antigénique b Influenza AHNc, d / / / / / A / Suisse // – likee, f, g Insuffisance de titre à analyser HI assayh Influenza AHNpdm / / / / / A / Californie // – likei, j Influenza Bk / / / / / B / Massachusetts // – likel B / Brisbane // – likem Titre insuffisant pour le test HI Caractérisation génétique Influenza AHN Clade Ca Clade C Clade Ca Clade Cb Séquençage tenté mais échoué Influenza BYamagata lignée Clade B / Wisconsin // – like Sequencing tenté mais échoué Specimen Alberta, n% Colombie-Britannique, n% Ontario, n% Québec, n% Dans l’ensemble, n% N Influenza négatif Influenza positive Influenza Aa AHN AHNpdm Sous-type inconnu Influenza Ba Lignée Yamagata Lignée Victoria Lignée inconnue Caractérisation antigéniqueb Grippe AHNc, d / / / / / A / Suisse // – likee, f, g Insuffisance du titre HI assayh Influenza AHNpdm / / / / / A / California // – likei, j Influenza Bk / / / / / B / Massachusetts // – likel B / Brisbane // – likem Nombre de titres insuffisant pour l’analyse HI Caractérisation génétique Influenza AHN Clade Ca Clade C Clade Ca Clade Cb Séquençage tenté Échec de la lignée Influenza BYamagata Clade B / Wisconsin // – lik Séquençage tenté: échoué Abréviation: HI, inhibition de l’hémagglutination Un participant co-infecté par la grippe AHN et la grippe B a été inclus dans les totaux pour la grippe A et Bb La caractérisation antigénique des virus ayant un titre d’hémagglutination suffisant a été effectuée par HI. En Ontario, /% Détections AHN ont été cultivées en raison d’une pénurie de réactifs et de problèmes de croissance du virusd Comprend le clade Ca, le clade Cb, le clade C et le clade Ca des virus; avec des antisérums de cladée inconnue Ferret aux virus de référence transmis par cellule fournis par les CDCf des Centers for Disease Control and Prevention des Etats-Unis des virus AHN avec un titre d’hémagglutination suffisant, tous les% ont une réduction du nombre de / A / Suisse // – virus similaires avec des résultats de séquençage,% étaient des clades Ca,% étaient clade Cb,% étaient des clades Ca, et% était clade C; Un sous-ensemble de virus AHN ayant un titre d’hémagglutination suffisant a également été comparé à un virus de référence ovocytaire basé sur des antisérums de furet fournis par le CDC des virus AHN ayant un titre suffisant, le pourcentage ayant diminué d’un facteur de A / Suisse // virus et%; le clade Cb avait une réduction du nombre de virus similaires à / A / Switzerland avec des résultats de séquençage,% étaient des clades Ca,% étaient des clades Cb,% étaient des clades Ca, et% était clade C; Des virus ayant un titre insuffisant pour effectuer le test HI et des résultats de séquençage, étaient clade Ca, étaient clade Cb, et étaient des antisérums Clade Ci Ferret produits au virus de référence ovocyte au laboratoire de référence du Canada, le Laboratoire national de microbiologie. [NML] j Parmi les virus AHNpdm caractérisés par un test HI, tous ont eu des réductions ≤-fold à un virus A / California // virusk transféré. Une culture d’isolement a été tentée sur tous les virus détectés en Colombie-Britannique, Alberta et Québec. Des détections de B ont pu être cultivées avec succès En Ontario,% de détection de la grippe B ont été cultivées en raison d’une pénurie de réactifs et de problèmes de croissance viralel lignée Yamagata, antithèse de Ferret contre le virus de référence cellulaire transmise par le CDC des virus de la lignée BYamagata caractérisés,% avait ≤-fois réduction et%; non retrouvé a été réduit à B / Massachusetts // virus clade lignée Victoria Lignée Victoria Ferret antisérums au virus de référence ovocyte fourni par la caractérisation au niveau du clade CDCn Genetic basée sur le séquençage des laboratoires provinciaux de référence des échantillons de patients ou d’isolats cultivés NMLView LargeSur les échantillons de grippe A avec sous-type connu, pratiquement tous; % étaient des virus AHN Of /% AHN séquencés, la plupart; % appartenaient au clade Ca ou au clade Cb; % Aucune groupée avec la souche de vaccin C du clade A / Texas // et très peu n =; <% groupé avec le clade Ca, souche A / Suisse // recommandé pour le vaccin mis à jour - vaccin contre l'hémisphère Nord Tableau; Figure supplémentaire AOf les spécimens de la grippe B avec la lignée connue, la plupart; % étaient des virus BYamagata Of /% BYamagata séquencés, aucun groupé avec la souche vaccinale BYamagata clade pour - B / Massachusetts // Au lieu de cela, tous regroupés avec la souche vaccinale BYamagata clade utilisée dans - B / Wisconsin // Table; Figure B supplémentaire

Estimations VE

Total et Clade-spécifique VE

L’EMC ajustée globale par rapport à la grippe confirmée en laboratoire et recevant un suivi médical était de%% intervalle de confiance [IC], -% à%; Tableau VE ajusté contre le sous-type prédominant AHN était -%% CI, -% à% Ajusté VE contre le clade La souche épidémique Ca était comparable à -%% CI, -% à%, tandis que VE ajusté contre clade Cb virus était plus élevé mais pas statistiquement significatif à%% IC, -% à% VE ajusté contre la grippe BYamagata était statistiquement significatif à%% IC,% à%, pratiquement identique à la restriction aux virus du clade Tableau

Tableau Estimations de l’efficacité du vaccin et% Intervalles de confiance selon le type, le sous-type, la lignée et le clade de la grippe, – Saison, Réseau canadien de surveillance des praticiens sentinelles Modèle N’importe quelle grippe Toute grippe N’importe quelle grippe AHNClade Ca N’importe quelle grippe B vac n control% vac Analyse primaire non ajustée – – – – – – – – – – – Groupe d’âge – – – – – – – – – – – Sexe féminin / masculin – – – – – – – – – – – Comorbidité non / oui – – – – – – – – – – – Province Alberta, Colombie-Britannique, Ontario, Québec – – – – – – – NRb – – – Intervalle de collecte ≤ / – d – – – – – – – – – – Calendrier – – – – – – – – – – – Age, sexe, comorbidité, province, intervalle, temps – – – – – – – – – – – – Analyse stratifiée, par âge groupe – y Principaux effets et interaction seulement – – – – – – – NRb – – – Adjustedf – – – – – – – – NRb – – – – y Principaux effets et interaction seulement – – – – – – – – NRb – – – Adjustedf – – – – – – – NRb – – – ≥ y Principaux effets et interaction uniquement – – – – NRb – – – – Adjustedf – – – – NRb – – – Analyse stratifiée, par comorbidité Participants sans comorbidité Principaux effets et interactions onlyg – – – – – – – NRb – – – Adjustedh – – – – – – – NRb – – – Participants avec comorbidité Principaux effets et interaction seulementg – – – – – – NRb – – – Adjustedh – – – – NRb – – – Modéliser n’importe quelle grippe N’importe quelle grippe A N’importe quelle AHN AHNClade Ca AHNClade Cb Toute grippe B N’importe quelle BYamagata BYamagata Clade N cas case% vac n control% vac Analyse primaire non ajustée – – – – – – – – – – – Groupe d’âge – – – – – – – – – – – Sexe féminin / masculin – – – – – – – – – – – Comorbidité non / oui – – – – – – – – – – Prov Alberta, Colombie-Britannique, Ontario, Québec – – – – – – – NRb – – – Intervalle de collecte ≤ / – d – – – – – – – – – – – Fuseau horaire – – – – – – – – – – – Age, sexe, comorbidité, province, intervalle, temps – – – – – – – –d – – – Analyse stratifiée, par groupe d’âge – y Principaux effets et interaction onlye – – – – – – – NRb – – – Adjustedf – – – – – – – – NRb – – – – y Principaux effets et interaction seulement – – – – – – – NRb – – – Adjustedf – – – – – – – NRb – – – ≥ y Principaux effets et interaction uniquement – – – – NRb – – – Adjustedf – – – – NRb – – – Analyse stratifiée, par comorbidité Participants sans comorbidité Principaux effets et interaction uniquement – – – – – – – NRb – – – Adjustedh – – – – – – – NRb – – – Participants avec comorbidité Principaux effets et interaction uniquement – – – – – – NRb – – – Adjustedh – – – – NRb – – – Abréviations:% vac, pourcentage vacciné; NR, non rapportéa Catégories de groupe d’âge: -, -, -, -, ≥ ansb Le modèle n’a pas convergé et / ou les tailles d’échantillon ne supportent pas l’estimation fiablec Le temps calendaire a été modélisé par semaine de collecte d’échantillons en utilisant des fonctions B-splines cubiques knotsd Modèle ajusté pour le clone de grippe AHN Cb résultat non ajusté pour la province en raison du petit nombre de cas dans les strates Ajusté pour le groupe d’âge -, -, ≥ années et vaccin × interaction groupe d’âgef Ajusté pour le groupe d’âge -, – ≥ années, sexe, comorbidité, province, intervalle de collecte, spline temporelle calendaire et vaccin × groupe d’âge interactiong Ajusté pour comorbidité et vaccin × comorbidité Interaction ajustée pour le groupe d’âge, le sexe, la comorbidité, la province, l’intervalle de collecte, la spline temporelle et le vaccin × comorbidité

Effets de vaccination antérieurs

Comparé aux participants non vaccinés les deux saisons, VE ajusté contre AHN pour ceux vaccinés en – mais pas – était% IC%,% à%, significativement plus bas à -% IC, -% à% pour les participants également vaccinés en – Figure A ; Tableau supplémentaire A Dans un modèle séparé qui a également considéré la vaccination en -, VE était -% IC%, -% à -% pour les participants vaccinés en série chaque année depuis – Figure B; Tableau supplémentaire A Un schéma similaire a été observé avec restriction aux adultes non âgés Tableau supplémentaire B

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Réception du vaccin contre la grippe avant et / ou sur l’efficacité actuelle du vaccin antigrippal contre la grippe AHN Les analyses sont basées sur les mêmes critères d’exclusion que l’analyse primaire, ajustés pour le groupe d’âge & lt ;, -, -, années, sexe, comorbidité, province, intervalle de collecte et spline temporelle calendaire Le temps calendaire a été modélisé par semaine de prélèvement en utilisant des fonctions cubiques B-splines avec des nœuds équidistants A, Effet de la réception préalable du vaccin chez les participants âgés de ≥ ans en – et avec des données complètes pour – et – la réception du vaccin antigrippal B, l’effet de la réception antérieure et / ou – du vaccin chez les participants âgés de ≥ ans – et ceux avec des données complètes pour -, -, et – reçu du vaccin antigrippal Abréviations: CI, Intervalle de confiance; Efficacité du vaccinFigure View largeTélécharger slideÉffet de la réception du vaccin antigrippal avant et / ou de la saison sur l ‘efficacité actuelle du vaccin antigrippal contre la grippe AHN Les analyses sont basées sur les mêmes critères d’ exclusion que l ‘analyse primaire, ajustée pour le groupe d’ âge. -, années, sexe, comorbidité, province, intervalle de collecte et spline calendaire L’heure calendaire a été modélisée par semaine de prélèvement en utilisant des fonctions B-splines cubiques avec des noeuds équidistants A, L’effet de la réception préalable du vaccin chez les participants âgés ≥ ans et – avec des données complètes pour – et – la réception du vaccin antigrippal B, l’effet de la réception antérieure et / ou – du vaccin chez les participants âgés de ≥ ans en – et ceux avec des données complètes pour -, -, et – reçu du vaccin antigrippal Abréviations : IC, intervalle de confiance; VE, efficacité du vaccinPour la grippe BYamagata, VE était%% CI,% à% chez les participants vaccinés – mais pas -, avec VE plus faible mais avec CI qui se chevauchent de% IC, -% à% pour les participants également vaccinés – Figure A; Tableau supplémentaire A Lorsque la vaccination en – était également considérée, VE était comparable à%% IC, -% à% pour les participants vaccinés en série chaque année depuis – Figure B; Tableau supplémentaire A

Figure View largeTélécharger la diapositive Réception du vaccin antigrippal avant et / ou de la saison sur l’efficacité actuelle du vaccin antigrippal contre la grippe Les analyses BYamagata reposent sur les mêmes critères d’exclusion que l’analyse primaire, ajustés pour le groupe d’âge & lt ;, -, -, – ≥ années, sexe, comorbidité, province, intervalle de collecte et spline temporelle calendaire Le temps calendaire a été modélisé par semaine de prélèvement en utilisant des fonctions cubiques B-splines avec des nœuds équidistants A, Effet de la réception préalable du vaccin chez les participants âgés de ≥ ans en – et avec des données complètes pour – et – la réception du vaccin antigrippal B, l’effet de la réception antérieure et / ou – du vaccin chez les participants âgés de ≥ ans – et ceux avec des données complètes pour -, -, et – reçu de vaccin antigrippal Abréviations: CI, Intervalle de confiance; Efficacité du vaccinFigure View largeTélécharger la lameInfluence du vaccin antigrippal avant et / ou de la saison sur l ‘efficacité actuelle du vaccin antigrippal contre la grippe Les analyses BYamagata reposent sur les mêmes critères d’ exclusion que l ‘analyse primaire, ajustés pour le groupe d’ âge. -, années, sexe, comorbidité, province, intervalle de collecte et spline calendaire L’heure calendaire a été modélisée par semaine de prélèvement en utilisant des fonctions B-splines cubiques avec des noeuds équidistants A, L’effet de la réception préalable du vaccin chez les participants âgés ≥ ans et – avec des données complètes pour – et – la réception du vaccin antigrippal B, l’effet de la réception antérieure et / ou – du vaccin chez les participants âgés de ≥ ans en – et ceux avec des données complètes pour -, -, et – reçu du vaccin antigrippal Abréviations : IC, intervalle de confiance; VE, efficacité du vaccin

Caractérisation virologique

Grippe AHN

Les deux virus clade Ca et clade Cb portaient des mutations multi – sites d ‘acides aminés antigéniques par rapport à la souche vaccinale – AHN HGR, y compris les substitutions partagées suivantes: site NS A; transition de cluster, site NT / A B; NT est un gain potentiel de glycosylation dans les virus clade Ca, et PS site B ainsi que VG site B, site FS D, et NI site D présents dans HGR adaptés aux œufs plutôt que de circuler virus Supplement Table ASIntentel Clade Ca souches alésage les substitutions suivantes: site NS A; perte potentielle de glycosylation, site FY B; transition de cluster, site KT B; gain potentiel de glycosylation, site QH C, et site non antigénique ND, mais dans le RBS; La figure A; Tableau supplémentaire A Les souches Cb du clade Sentinel portent le site RG A, site ND A; perte potentielle de glycosylation, site B de LS, et substitutions de site E suivantes: EK, KR et RQ Figure B; Tableau supplémentaire A

Figure Vue largeTéléchargementCristal structure de l’hémagglutinine HA du clone AHN circulant Ca et clade Cb virus par rapport à la souche du vaccin HGR réassorti à forte croissance adapté aux œufs Le modèle structurel tridimensionnel montre des substitutions de sites antigéniques dans la HA de virus influenza AHN sentinelles représentatifs avec la souche XA de clade C HGR adaptée aux œufs A / Texas // clade A pour clade Ca et B Clade Cb Les modèles d’homologie de HA ont été générés en utilisant le serveur de modélisation automatique basé sur le web SWISS-MODEL Les images finales des structures HA ont été générées en utilisant Pymol Schrödinger, LLC La protéine HA trimérique de AHN a été construite en utilisant le virus de l’AHN Victoria / AH humain numéro d’accès PDB WE avec% identité aux souches circulantes Les sites antigéniques A-E sont présentés au pastel couleurs Les substitutions dans les sites antigéniques sont étiquetées, et celles identifiant les désignations des clades sont montrées en cyan, celles provenant du passage des œufs et / ou dans le HGR sont indiquées en rouge, et Les mutations dans les virus sentinelles sont montrées dans l’obscurité plus foncée du site antigénique correspondant. Les mutations au site antigénique pivotant B positionne en position de groupement et associées à un gain potentiel de glycosylation sont indiquées par une étoile rouge, présente dans les virus Ca clade mais absente à partir de clade Cb virus par rapport à XA Panel A republié avec des modifications sur autorisation de Oxford University Press de Skowronski DM et al , J Infect Dis; Figure Vue largeTéléchargementCristal structure de l’hémagglutinine HA du clone AHN circulant Ca et clade Cb virus par rapport à la souche du vaccin HGR réassorti à forte croissance adapté aux œufs Le modèle structurel tridimensionnel montre des substitutions de sites antigéniques dans la HA de virus influenza AHN sentinelles représentatifs avec la souche XA de clade C HGR adaptée aux œufs A / Texas // clade A pour clade Ca et B Clade Cb Les modèles d’homologie de HA ont été générés en utilisant le serveur de modélisation automatique basé sur le web SWISS-MODEL Les images finales des structures HA ont été générées en utilisant Pymol Schrödinger, LLC La protéine HA trimérique de AHN a été construite en utilisant le virus de l’AHN Victoria / AH humain numéro d’accès PDB WE avec% identité aux souches circulantes Les sites antigéniques A-E sont présentés au pastel couleurs Les substitutions dans les sites antigéniques sont étiquetées, et celles identifiant les désignations des clades sont montrées en cyan, celles provenant du passage des œufs et / ou dans le HGR sont indiquées en rouge, et Les mutations dans les virus sentinelles sont montrées dans l’obscurité plus foncée du site antigénique correspondant. Les mutations au site antigénique pivotant B positionne en position de groupement et associées à un gain potentiel de glycosylation sont indiquées par une étoile rouge, présente dans les virus Ca clade mais absente à partir de clade Cb virus par rapport à XA Panel A republié avec des modifications sur autorisation de Oxford University Press de Skowronski DM et al , J Infect Dis; Des isolats de culture provenant de /% de virus AHN détectés par des laboratoires provinciaux ont été soumis au LNM pour caractérisation antigénique par un dosage HI, dont% appartenait au clade Ca Table Les virus prélevés tôt dans la saison étaient antigéniquement distincts du virus A / Texas. // prototype de vaccin clade C Après décembre, des antisérums contre le prototype Ca de la clade A / Switzerland // sont apparus , et les isolats de culture n’ont été caractérisés que par rapport à cela. dans Skowronski et al , seulement /% des isolats du virus AHN globalement et seulement /% appartenant au clade Ca pouvaient être caractérisés avec succès par HI Tous ont été considérés comme antigéniquement apparentés au prototype A / Switzerland // sous-ensemble de virus AHN sentinelles également caractérisés par rapport au prototype de prototypage ovocytaire Tableau

Grippe BYamagata

Alignement du virus BYamagata – Différences entre les acides aminés des sites antigéniques et du vaccin anti – clabagique BYamagata Tableau B Des isolats de culture provenant de /% de virus grippaux B détectés par les laboratoires provinciaux ont été soumis au LNM pour caractérisation HI, y compris BYamagata, BVictoria et de lignée Parmi les virus du clade de la souche BYamagata caractérisés avec succès,% ont été considérés comme antigéniquement apparentés à la souche vaccinale clade B / Massachusetts // transmise par les cellules; a montré une réduction du titre de HI> et a été considérée comme antigéniquement distincte

DISCUSSION

avant avait une protection significative contre la maladie AHN, alors que VE a été significativement diminuée chez ceux qui avaient également reçu le même vaccin – Réduction de VE associée à une vaccination préalable a été précédemment signalé [,, -], y compris pour – en milieu de saison contre AHN par l’analyse SPSN et de fin de saison dans une étude cas-témoins multicentrique européenne , dont aucune n’a montré d’effets statistiquement significatifs Nos résultats concordent également avec des simulations de modélisation antérieures qui prédisent une interférence négative d’une vaccination antérieure lorsque la distance antigénique entre Le vaccin et les souches circulantes sont grandes, mais entre les composants consécutifs du vaccin est faible Ces effets devraient être prononcés lors des épidémies de virus antigéniquement dérivées et des saisons successives d’antigènes vaccinaux identiques mais non appariés , de même que les conditions particulières du virus. observé un plus grand schéma dose-réponse négatif pour le RAH chez ceux qui avaient Le VE négatif pour le RAH, avec un IC inférieur à zéro, suggère que les participants qui ont été vaccinés chaque année depuis – étaient à des moments significatifs% augmentés D’autres ont également signalé des estimations négatives, mais non significatives, de VE contre AHN durant la saison, interprétées comme correspondant à un véritable effet nul, mais sans autre exploration basée sur la vaccination en série antérieure au cours des saisons, comme entrepris ici Un risque accru statistiquement significatif d’une vaccination saisonnière antérieure a été rapporté durant le contexte pandémique d’un nouveau sous-type de virus dépourvu de compatibilité avec le vaccin, mais n’a pas été précédemment reconnu par rapport aux variants de la grippe saisonnière tendinopathies (tendinites). examiné les effets cumulatifs de la vaccination antigrippale habituelle sur plusieurs saisons , et Les conditions virologiques, immunologiques ou épidémiologiques précises requises pour de tels effets négatifs, si elles sont réelles, sont inconnues. En attendant une enquête supplémentaire, nos résultats doivent être interprétés avec prudence. Parmi nos participants vaccinés en, & gt;% ont été vaccinés à plusieurs reprises chaque année. Les estimations VE dans ce dernier sous-groupe peuvent aussi être moins stables en raison de la taille limitée de l’échantillon. Malgré la parenté antigénique basée sur le test HI, le vaccin contre la grippe BYamagata a également fourni protection sous-optimale contre les virus du clade BYamagata en circulation incompatibles clade VE & lt; %; Une VE aussi faible a été signalée aux États-Unis Cette estimation VE est inférieure à l’EV spécifique au clade de% -% signalé au Canada pendant la saison en utilisant le même vaccin clade BYamagata contre des virus clades circulants pratiquement identiques . Comme pour le résultat de l’AHN, la variation par antécédents vaccinaux était plus élevée chez les receveurs de vaccin seul,% comparable à l’estimation de la saison précédente mais réduite avec les IC qui se chevauchent chez les récidivistes du même vaccin. et -% Cependant, contrairement à AHN, aucune autre atténuation de VE n’a été observée parmi ceux qui ont reçu en plus le vaccin hétérologue mais clade -matched. Figure Il y a des limitations à cette analyse, y compris celles liées à la puissance statistique. de l’approche nulle, les exigences relatives à la taille de l’échantillon pour démontrer les effets statistiquement significatifs augmentent substantiellement Idéalement, clade-specif les estimations de la VE vi auraient été stratifiées davantage selon le statut vaccinal antérieur et l’état d’autres sous-groupes afin de mieux comprendre leurs effets distincts; cependant, la taille de l’échantillon n’a pas étayé cette exploration. Le statut du vaccin repose sur une combinaison de documents d’autoévaluation et de médecins sentinelles qui peuvent être biaisés, notamment en rappelant la vaccination des saisons précédentes. Les contrôles négatifs étaient comparables aux rapports antérieurs du SPSN et aux autres estimations d’enquêtes démographiques canadiennes Bien que nous n’ayons identifié aucun indicateur d’inquiétude dans nos profils de participants, nous ne pouvons pas exclure une variation aléatoire, un biais résiduel, Pour résumer, l’analyse génétique, antigénique et épidémiologique intégrée du Canada suggère qu’une combinaison de facteurs agent-hôte, y compris la variation génomique virale et les effets de la vaccination répétée, a probablement contribué à la VE historiquement faible observée durant la saison grippale. une investigation reliant les analyses virologiques et épidémiologiques est nécessaire pour faire progresser notre compréhension de ces interactions critiques entre l’agent et l’hôte et pour améliorer la reformulation annuelle du vaccin contre la grippe et les recommandations du programme

Remarques

Remerciements Nous reconnaissons la contribution de ceux présents sur les sites sentinelles dont la soumission régulière de spécimens et de données a servi de base à nos analyses. Nous reconnaissons la coordination et le soutien technique fournis par le personnel épidémiologique et de laboratoire dans toutes les provinces participantes. activités de saisie de données dans chaque province: Elaine Douglas et Kinza Rizvi pour TARRANT en Alberta; Romy Olsha pour Santé publique Ontario; et Sophie Auger pour l’Institut national de santé publique du Québec Nous remercions ceux qui ont fourni un soutien en laboratoire au Laboratoire de santé publique et de microbiologie de la Colombie-Britannique, au Laboratoire provincial de santé publique de l’Alberta et au Laboratoire de santé publique de l’Ontario. publique du Québec Nous reconnaissons également le soutien de Kanti Pabbaraju, Sallene Wong et Danielle Zarra, de l’Alberta Provincial Laboratory, à la détection de virus et au séquençage de gènes; Aimin Li et Stephen Perusini de Santé publique Ontario; Joël Ménard et Lyne Désautels du Laboratoire provincial du Québec Enfin, nous remercions les auteurs, auteurs et auteurs des séquences de référence de la base de données EpiFlu de l’Initiative mondiale sur le partage de toutes les données sur la grippe wwwgisaidorgAide financière Le financement provient des Instituts de recherche en santé du Canada TPA, le Centre de contrôle des maladies de la Colombie-Britannique, Santé et Mieux-être Alberta, Santé publique Ontario, le ministère de la Santé et des Services sociaux du Québec, l’Agence de la santé publique du Canada et l’Agence de la santé publique du Canada. Dans les mois qui ont suivi la soumission des manuscrits, GDS a reçu des subventions de recherche et une compensation pour les frais de déplacement pour assister à une réunion du comité consultatif ad hoc de GlaxoSmithKline, une subvention de recherche de Pfizer pour des études indépendantes et une rémunération distincte pour la participation en tant qu’expert. de l’influent travailleur de la santé influent vaccination enza JBG a reçu une subvention de recherche de Pfizer MK a reçu des subventions de recherche de Roche, Merck, Hologic, Boerhinger Ingelheim et Siemens SS et TLK ont été financés par le numéro de subvention des Instituts de recherche en santé du Canada TPA- Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués