Hétérogénéité extraordinaire des résultats virologiques chez les patients recevant un traitement hautement antirétroviral et suivis avec l’approche de santé publique de l’Organisation mondiale de la Santé en Afrique subsaharienne et en Asie du Sud-Est

Contexte L’accès limité à la surveillance virologique dans les pays en développement est une faiblesse majeure de la stratégie actuelle de traitement antirétroviral dans ces contextes. Nous avons mené une vaste étude transversale au Burkina Faso, au Cameroun, en Côte d’Ivoire, au Sénégal, au Togo et en Thaïlande. Au Vietnam, nous avons recruté des adultes fréquentant des centres de traitement antirétroviral – mois le groupe M ou mois – groupe M après le début du TAR Des données démographiques et cliniques ont été collectées sur place, et la charge virale a été Les échantillons mesurés avec une charge virale supérieure ou égale à ≥ copies / mL, considérés comme le seuil de défaillance, ont été génotypés pour l’évaluation de la résistance aux médicaments Résultats généraux Les patients étaient recrutés à M et à M Les âges médians variaient d’un an à l’autre. Les principaux schémas thérapeutiques antirétroviraux comprenaient: stavudine / zidovudine plus lamivudine plus névirapine / éfavirenz. fréquence d’échec était de% pour M patients et% pour M patients, et% à% de ces patients, respectivement, avait un virus résistant aux médicaments Across sites, échec virologique variait de% à% chez M patients et de% à% chez M patients prédominants Les DRM étaient associés aux schémas thérapeutiques antirétroviraux, mais le virus de plusieurs patients a accumulé des DRM pour des médicaments non reçus, comme l’abacavir, la didanosine, le ténofovir, l’étravirine et la rilpivirine commotion. Conclusions Nos résultats montrent un échec virologique hétérogène et illustrent que, outre l’accès systématique à la charge virale, Une bonne gestion des programmes de traitement antirétroviral est encore plus cruciale pour améliorer les résultats des traitements dans les pays à ressources limitées

VIH-, traitement antirétroviral, suivi, résultat virologique, résistance aux médicamentsVoir le commentaire éditorial de Katzenstein sur les pages – Les recommandations de l’OMS pour intensifier l’accès au traitement antirétroviral dans les pays en développement ont largement contribué à l’amélioration actuelle de la couverture du traitement. Au cours des dernières années, l’accès au traitement a presque triplé dans les pays à revenu faible et intermédiaire, et environ un million d’années de vie ont été gagnées depuis. Un accès durable au traitement est donc essentiel pour renverser la tendance et représente un défi critique dans le contexte actuel de réduction du financement Presque tous les pays à revenu faible et intermédiaire ont adopté l’approche de santé publique de l’OMS comme norme pour les antirétroviraux. la livraison et le suivi, bien que des doutes existent quant à l’efficacité à long terme de cette stratégie simplifiée. Les principales préoccupations sont liées à l’adoption de critères cliniques et / ou immunologiques uniquement pour le déclenchement et le remplacement du traitement et à l’utilisation de médicaments à faible barrière génétique qui peut favoriser l’émergence, la propagation et la transmission rapides de virus résistants. Les résultats des programmes de traitement antirétroviral dans les pays en développement ont été prometteurs, avec des résultats virologiques similaires à ceux obtenus dans les pays industrialisés. échec du traitement dans de nombreux pays, avec des taux d’échec virologique de>% après des mois ou des mois de TAR Développement rapide de la résistance aux ARV à faible barrière génétique, ce qui est le cas de certaines transcriptases nucléosidiques inhibiteurs NRTI et non-NRTI Les INNTI sont également une préoccupation majeure, et les mutations les plus fréquemment sélectionnées, MV et KN, peuvent gravement La résistance croisée et l’accumulation de mutations de résistance chez les patients qui ont reçu un traitement inefficace pendant une longue période ont également été mises en évidence et représentent une menace majeure pour les options de traitement actuelles et futures Des études récentes ont montré que la transmission des souches pharmacorésistantes augmente avec la distribution généralisée des ARV dans ces contextes , avec la possibilité de réduire l’efficacité des schémas thérapeutiques de première intention disponibles . Des études évaluant les résultats des traitements dans le monde en développement ont également l’adhérence des patients, avec une forte proportion d’échecs virologiques associés à une mauvaise observance du traitement La récente modification de l’OMS pour effectuer des tests de charge virale, lorsqu’elle est disponible, n’est pas réalisable dans la plupart des régions , en raison des coûts prohibitifs. La question de l’accès systématique à la charge virale est essentielle, compte tenu des limites connues de la surveillance clinique et immunologique [, ,] Des stratégies pour remédier à ces faiblesses doivent donc être définies, non seulement pour améliorer la qualité et le succès des traitements antirétroviraux de première intention, mais aussi pour préserver l’efficacité des thérapies de deuxième et de troisième intention dans les pays en développement. , nous avons cherché à déterminer l’efficacité des schémas thérapeutiques antirétroviraux actuels et les défis à venir dans les pays en développement en évaluant les résultats du traitement de première ligne chez les patients sous traitement antirétroviral dans les pays d’Afrique subsaharienne et les pays d’Asie du Sud-Est

MATÉRIEL ET MÉTHODES

Sites d’étude et population

D’octobre à décembre, nous avons mis en place une évaluation transversale des résultats du traitement chez les patients participant aux services antirétroviraux et suivis selon les recommandations nationales. Les données des pays suivants ont été évaluées: Burkina Faso, Cameroun, Côte d’Ivoire, Sénégal, Togo, Thaïlande et Vietnam Tous ces pays ont initié des programmes de TAR – et tous ont adopté la politique de santé publique de l’OMS pour l’intensification de l’ART. Les sites d’étude sont listés dans le Tableau 2. Critères de sélection du site: le site doit respecter politique nationale pour la fourniture et le suivi des ART; le site doit être actif depuis au moins des années, pour permettre le recrutement de patients ayant reçu un TAR pendant au moins des mois M Le nombre de participants recrutés dans chaque site a été calculé pour assurer une précision statistique de ± pour les taux d’échec virologique obtenus

Tableau Pays Participants, Sites de Recrutement, et Laboratoires Nationaux Clinique Pays Caractéristique Laboratoires Nationaux Ville No Nom Région Statut Burkina Faso Bobo-Dioulasso Sourô Sanou Hôpital de Jour Centre Public Urbain Laboratoire de Virologie Muraz Cameroun Yaoundé Biyemassi, Cité-Verte et Hôpitaux de District Djoungolo Urbain Public CREMER-IRD Laboratoire de virologie Côte d’Ivoire Abidjan Centre de prix en charge et de formation Centre de recherche public urbain CeDReS Sénégal Dakar Centre de Traitement Ambulatoire, Centre de Recherche en charge et de Formation, Centre de Promotion pour la Santé, Hôpital Aristide Le Dantec, et l’Hôpital Roi Baudion Urbain Public CHU Le Laboratoire de Virologie Le Dantec Togo Lomé Silvanus Hôpital Universitaire Olympio, Espoir Vie Togo, Centre de Réflexion et Initiative pour la Santé, Aide Médicale et Charité, et Asprofem Urban Public et ONG BIOLIM Laboratory Thaïlande Mae Chan , Chonburi, HatYai, Maharaj-Nakornratchasrima, et Ratchaburi Mae Chan, Chonburi, Hat Yai, Maharaj Nakornratchasrima, et les hôpitaux de Ratchaburi, respectivement Urban Public Laboratoire UMI / PHPT Vietnam Hô Chi Minh-Ville OPC, OPC et OPC Urban Public Institut Pasteur Laboratoire VIH / SIDA Laboratoires Ville No Région Région Burkina Faso Bobo-Dioulasso Sourô Sanou Hôpital de Jour Centre Public Urbain Laboratoire de Virologie Muraz Cameroun Yaoundé Biyemassi, Cité-Verte et Hôpitaux de District de Djoungolo Urbain Public CREMER-IRD Laboratoire de Virologie Côte d’Ivoire Abidjan Centre de prix en Centre public de recherche CeDReS Sénégal Dakar Centre de Traitement Ambulatoire, Centre de Recherche en Charge et de Formation, Centre de Promotion pour la Santé, Hôpital Aristide Le Dantec et Hôpital Roi Baudion CHU Urbain Le Laboratoire de Virologie Le Dantec Togo Lomé Silvanus Olympio Univer Centre Médical et Charité, Asprofem Urban Public et l’ONG BIOLIM Laboratory Thaïlande Mae Chan, Chonburi, HatYai, Maharaj-Nakornratchasrima, et Ratchaburi Mae Chan, Chonburi, Hat Yai Les hôpitaux Maharaj Nakornratchasrima et Ratchaburi, respectivement Laboratoire urbain public UMI / PHPT Vietnam Hô Chi Minh-Ville OPC, OPC et OPC Urban Public Institut Pasteur VIH / SIDA Laboratoire Abréviation: ONG, organisation non gouvernementaleVoir les participants de LargeStudy ont été inscrits consécutivement Type de VIH Infection par le VIH adultes âgés, ≥ ans Tous étaient dans les services de santé pour leur visite médicale de routine et ont commencé un TAR – mois le groupe M ou – mois le groupe M plus tôt dans un site de traitement unique Tous recevaient toujours un traitement de première intention et ne présentaient aucun antécédent exposition aux antirétroviraux Les infections par des souches VIH divergentes, telles que celles du groupe VIH ou O, ont été exclues. En Côte d’Ivoire, la mise en œuvre de l’étude variait légèrement par rapport au protocole principal. Nous avons utilisé les données d’une étude similaire menée dans le pays de janvier à février. patients n =, mais les critères de recrutement étaient similaires

Collecte de données et d’échantillons

Nous avons utilisé des questionnaires et des dossiers médicaux sur place pour collecter des informations épidémiologiques et démographiques. Dans les cliniques, le sang total a été prélevé sur des patients éligibles et envoyé en quelques heures aux laboratoires nationaux désignés. Tableau Après réception, des échantillons de sang ont été centrifugés. – ° C pour la quantification du VIH-ARN et le génotypage de la pharmacorésistance

Analyses virologiques

Les tests de charge virale ont été réalisés selon les méthodes actuellement utilisées dans les pays: Nuclisens EasyQ bioMérieux, Marcy l’Etoile, France au Togo; RealTime mrt Abbott Pack, IL au Cameroun, au Sénégal et en Thaïlande; et PCR générique en temps réel Biocentric, Bandol, France au Burkina Faso, en Côte d’Ivoire et au Vietnam Conformément aux recommandations de l’OMS pour les études de suivi dans les pays en développement [b], nous avons considéré l’échec virologique comme une charge virale ≥ Ainsi, des échantillons avec une charge virale de ≥ copies / mL ont subi un génotypage de résistance aux médicaments recouvrant la région pol couvrant le gène entier de la protéase et au moins les premiers codons du gène de la transcriptase inverse. VIH-System [Celera Diagnostics, Alameda, CA] au Cameroun et un protocole interne de l’ANRS [disponible sur: http: // wwwhivfrenchresistanceorg / ANRS-procedurespdf Accessed December] au Sénégal, en Thaïlande et au Vietnam, ou dans des laboratoires de référence Laboratoire IRD UMI-TransVIHMI [Montpellier, France] pour le Togo et le Laboratoire Virologique de l’Hôpital Necker [Paris, France] pour le Burkina Faso et la Côte d’Ivoire Les séquences nucléotidiques ont été utilisées pour: identifier les sous-types et les formes recombinantes circulantes CRF Nous avons identifié et interprété les DRM de mutations de pharmacorésistance pertinentes en utilisant la règle d’interprétation ANRS-v disponible à l’adresse: http://www.hivfrenchresistance.org/Algo-pdf Accessed December

Évaluation de la qualité

L’évaluation de la qualité comprenait des visites de supervision sur site et un nouveau test d’un sous-ensemble d’échantillons dans chaque laboratoire de référence en France pour les analyses de charge virale. Toute divergence significative entre les résultats de laboratoire et de référence a été étudiée et des actions correctives initiées

Gestion des données et analyse statistique

La saisie des données a été effectuée à l’aide d’un outil de création de système d’information en ligne, Voozanoo EpiConcept; disponible à: http: // wwwvoozanoonet / Accessed March, reliant tous les pays participants Pour les analyses statistiques, un test de Kruskal-Wallis a été utilisé pour comparer les numérations de cellules T CD entre les pays, et un test was a été utilisé pour comparer les taux d’échec virologique entre les groupes. des pays Toutes les analyses ont été effectuées en utilisant Stata, version StataCorp, College Station, TX

Considérations éthiques

Seuls les participants ayant fourni un consentement éclairé par écrit ont été recrutés et des identifiants anonymes ont été attribués à chaque patient pour garantir la confidentialité. Les comités d’éthique nationaux ou locaux de tous les pays participants ont approuvé l’étude.

Numéros d’accès aux séquences

Les séquences de protéase et de transcriptase inverse récemment rapportées sont disponibles dans GenBank sous les numéros d’accès suivants: KC à KC

RÉSULTATS

Caractéristiques de la population

Nous avons recruté des patients dont le groupe M appartenait au groupe M Aucun des participants ne faisait partie des deux groupes Le nombre de participants recrutés dans le groupe M variait entre le Sénégal et le Togo, alors que le nombre dans le groupe M variait Globalement, nous n’avons observé aucune différence significative entre les participants M et M en ce qui concerne les caractéristiques démographiques et cliniques Tableau En effet, dans les deux groupes les rapports de masculinité étaient similaires, les femmes représentant environ% des participants dans les pays africains et les hommes représentant la majorité des participants dans les pays asiatiques L’âge médian variait selon les années intervalle interquartile [IQR], – années à années IQR, – années, au Vietnam et au Sénégal, respectivement, pour M patients, et des années IQR, – années à années IQR, – ans, respectivement au Viêt Nam et au Sénégal, chez les patients M Dans l’ensemble, les numérations médianes de lymphocytes T CD au début du traitement étaient faibles, variant des cellules / μL IQR, – c cellules / μL aux cellules / μL IQR, – cellules / μL, respectivement au Vietnam et au Burkina Faso, dans le groupe M, et à partir des cellules / μL IQR, – cellules / μL aux cellules / μL IQR, – cellules / μL, Le Vietnam et le Burkina Faso, respectivement, dans le groupe M; la différence dans le nombre de cellules T CD était statistiquement significative dans les deux groupes P & lt;

Tableau Caractéristiques cliniques des patients ayant un ou plusieurs mois de thérapie antirétrovirale ART Caractéristiques de l’expérience ART Récipiendaire de reçus ART pour les mois Burkina Faso Côte d’Ivoire Cameroun Sénégal Togo Thaïlande Vietnam Burkina Faso Côte d’Ivoire Cameroun Sénégal Togo Thaïlande Vietnam Patients, non Femmes Âge, y, médiane IQR – – – – – – – – – – – – – – Nombre initial de cellules T CD, cellules / μL, médiane IQR – – – – – – – – – – – – – – Stade clinique OMS au début , patients, proportion Stade / / / / / / / / / / / / / / / / / Stade / / / / / / / / / / / / / / / / Traitement antirétroviral initial dT TC NVP dT TC EFV AZT TC NVP AZT TC EFV TDF TC NVP TDF TC EFV Autres régimes Substitution de médicaments Une fois deux fois trois ou plus Caractéristiques ART Reçu pour les mois ART Reçu pour les mois Burkina Faso Côte d’Ivoire Cameroun Sénégal Togo Thaïlande Vietnam Burkina Faso Côte d’Ivoire Cameroun Sénégal Togo Thaïlande Vietnam Patients , non Femmes Age, y, médiane IQR – – – – – – – – – – – – – – Nombre de lymphocytes T CD de base, cellules / μL, médiane IQR – – – – – – – – – – – – – – OMS clinique stade initial, patients, proportion Stade / / / / / / / / / / / / / / / / Stade / / / / / / / / / / / / / / / / Traitement antirétroviral dT TC NVP dT TC EFV AZT TC NVP AZT TC EFV TDF TC NVP TDF TC EFV Autres régimesa Substitution de médicaments Une fois deux fois ou plus Trois fois les données ne sont pas% de patients, sauf indication contraire. Abréviations: TC, lamivudine; ART, thérapie antirétrovirale; AZT, zidovudine; dT, stavudine; EFV, éfavirenz; IQR, intervalle interquartile; NVP, névirapine; TDF, ténofovir; OMS, Organisation mondiale de la Santéa Ces schémas thérapeutiques antirétroviraux de première intention comprenaient l’abacavir et la didanosine comme inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, mais aucun inhibiteur de protéase. Les schémas thérapeutiques de première intention à l’instauration du traitement dans les pays comprenaient principalement la stavudine ou la zidovudine plus la névirapine ou l’éfavirenz. Au Burkina Faso, au Sénégal et en Thaïlande, un nombre limité de patients ont reçu du ténofovir au lieu de la stavudine ou de la zidovudine. D’autres schémas incluaient l’abacavir et la didanosine en tant qu’INTI mais aucun inhibiteur de la protéase et étaient limités à quelques patients. modification de la ligne Dans la majorité des cas, les raisons de ces changements n’ont pas été précisées, mais les raisons les plus fréquemment mentionnées étaient les patients de toxicité / intolérance globale, les patients en rupture de stock de médicaments et les patients interrompus volontairement.

Échec virologique

Dans l’ensemble, nous avons trouvé des fréquences similaires d’échec virologique entre les patients recrutés à M% [/] et ceux inscrits à M% [/] Cependant, les analyses détaillées ont révélé une hétérogénéité significative entre les pays Tableau Dans les cliniques ayant participé au Burkina Faso et en Thaïlande Nous avons trouvé de faibles taux d’échec virologique ≤% dans les deux groupes M et M Dans les cliniques du Cameroun, du Sénégal et du Vietnam groupe B, la fréquence des échecs virologiques variait de% à% dans les groupes de patients, tandis qu’en Côte d’Ivoire et Togo, groupe C, la fréquence des échecs virologiques variait de% à% chez les patients M et de% à% chez les patients M Tableau La comparaison de ces niveaux d’échec virologique par analyse showed a montré une différence significative entre les groupes A, B et CP. ; mois et mois La charge virale médiane chez les patients n’ayant pas répondu au TAR variait entre les copies log / mL IQR, – les copies log / mL et les copies log / mL IQR, – les copies log / mL pour les patients M et entre les copies log / mL IQR, – log copies / ml et log copies / mL IQR, – log copies / mL dans le groupe M Parmi les patients des deux groupes qui n’ont pas répondu,% -% avaient une charge virale entre et copies / mL, indiquant que l’utilisation le seuil actuel d’échec de l’OMS, c.-à-d. copies / mL, pourrait entraîner une classification erronée significative des patients pour lesquels le TAR échoue

Tableau Échec virologique et pharmacorésistance après ou mois de thérapie antirétrovirale ART Variable ART Receipt pour les mois Total ART Receipt pour les mois Total Burkina Faso n = Côte d’Ivoire n = Cameroun n = Sénégal n = Togo n = Thaïlande n = Vietnam n = Burkina Faso n = Côte d’Ivoire n = Cameroun n = Sénégal n = Togo n = Thaïlande n = Vietnam n = Résultat virologique Charge virale, copies / ml & lt; ≥ ≥a Patients ayant une charge virale ≥ copies / mL,% IC% –

– – – –

– – – – – Charge virale, nombre de copies de journal / mL, IQRb médian –

– –

– –

– – – Séquences de pol obtenues, patients, proportion / / / / / / / / / / / / / / / / / VIH- sous-types et CRFs CRF, CRF, CRF, CRF, A CRF, A, C, CRF CRF, A, CRF, D, F, H, CRF, CRF CRF, C, A, CRF, CRF, CRF, D CRF, A, A, CRF, CRF, CRF, G CRF CRF CRF, CRF CRF, A, CRF CRF , CRF, CRF, CRF, CRF CRF, A, A, C, CRF, CRF CRF, A, CRF, CRF, CRF, CRF, G CRF CRF Fréquence du virus résistant, patients, non% Résistance NRTI seulement Résistance INNTI seulement NRTI et NNRTI DRM sélectionnés MV KR QM TAM ≥ TAM KN YC GA Varia Réception ART pour les mois Total Réception ART pour les mois Total Burkina Faso n = Côte d’Ivoire n = Cameroun n = Sénégal n = Togo n = Thaïlande n = Vietnam n = Burkina Faso n = Côte d’Ivoire n = Cameroun n = Sénégal n = Togo n = Thaïlande n = Vietnam n = Résultat virologique Charge virale, copies / mL & lt; ≥ ≥a Patients ayant une charge virale ≥ copies / mL,% IC% –

– – – –

– – – – – Charge virale, nombre de copies de journal / mL, IQRb médian –

– –

– –

– – – Séquences de pol obtenues, patients, proportion / / / / / / / / / / / / / / / / / VIH- sous-types et CRFs CRF, CRF, CRF, CRF, A CRF, A, C, CRF CRF, A, CRF, D, F, H, CRF, CRF CRF, C, A, CRF, CRF, CRF, D CRF, A, A, CRF, CRF, CRF, G CRF CRF CRF, CRF CRF, A, CRF CRF , CRF, CRF, CRF, CRF CRF, A, A, C, CRF, CRF CRF, A, CRF, CRF, CRF, CRF, G CRF CRF Fréquence du virus résistant, patients, non% Résistance NRTI seulement Résistance INNTI seulement NRTI et NNRTI DRM sélectionnés MV KR QM TAM ≥ TAM KN YC GA Data ne sont pas des patients, sauf indication contraire. Abréviations: ART, traitement antirétroviral; CI, intervalle de confiance; CRF, forme recombinante circulante; DRM, mutation de résistance aux médicaments; Le VIH, le type de virus de l’immunodéficience humaine; IQR, intervalle interquartile; NRTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; PI, inhibiteur de protéase; TAM, mutation thymidine-analoguea L’échec virologique est défini comme une charge virale de ≥ copies / mLb Les charges virales médianes ont été déterminées seulement pour les individus avec une charge virale de ≥ copies / mLView Variante du VIH LargeOnly, CRF_AE, a été trouvée chez des patients asiatiques de Thaïlande et le Vietnam, alors qu’un spectre complexe de sous-types et de CRF a été observé dans les régions africaines. Dans les pays africains, CRF_AG prédominait. Les autres sous-types / CRF comprenaient CRF_cpx, CRF_cpx, CRF_cpx, CRF_A, CRF_cpx, CRF_G, A, A, C, D, F, G, H, inclassable, et souches recombinantes uniques Tableau

Fréquence de la résistance aux médicaments

Parmi les patients ayant une charge virale ≥ copies / mL et un séquençage viral réussi,% / portaient un virus résistant dans le groupe M, et cette proportion augmentait à% / dans le groupe M Nous avons observé une tendance similaire dans les sites où la fréquence virologique l’échec était de & gt;%:% / et% /, dans les groupes M et M, respectivement, au Cameroun; % / et% /, respectivement, en Côte d’Ivoire; % / et% /, respectivement, au Sénégal; % / et /, respectivement, au Togo; et% / et% /, respectivement, au Vietnam Les analyses détaillées des DRM n’ont montré aucune mutation majeure de résistance à l’IP, et les quelques cas de résistance aux IP résultaient de la combinaison des mutations accessoires suivantes: LI / V, IV, KR / I , MI, IV, IM, HK, et LM, commun aux virus VIH non-B Tableau Résistance aux INTI seulement était rare et parmi les patients des groupes M et M, respectivement la résistance aux INNTI était seulement en% des patients M / et% de patients M / Résistance aux deux classes de médicaments était fréquente% de patients [/] et% [/] dans les groupes M et M, respectivement MV était la mutation de résistance aux NRTI la plus prévalente. M patients / avec une résistance aux INTI et% de patients M / avec une résistance aux INTI; la proportion de patients ayant accumulé ≥ TAM était également plus élevée dans le groupe M% vs% Les TAM fréquemment observés comprenaient ML, DN, KR, LW, TF / Y et KE / Q. Dans les deux groupes, nous avons trouvé une faible fréquence de KR / et / dans les groupes M et M, respectivement; Pour les patients, l’ART incluait le ténofovir, tandis que les autres patients recevaient des mutations de résistance à la stavudine INNTI chez presque tous les patients porteurs d’un virus résistant% [/] dans le groupe M et% [/] dans le groupe M, avec une fréquence élevée de mutations KN, YC et GA Tableau La majorité des patients avaient un virus résistant aux médicaments qu’ils recevaient, le plus souvent la lamivudine / emtricitabine, la zidovudine, la stavudine ou le ténofovir pour les INTI et la névirapine / éfavirenz pour les INNTI. sensibilité à un ou plusieurs antirétroviraux qu’ils n’ont pas reçus, y compris l’abacavir, la didanosine, le ténofovir, l’étravirine et la rilpivirine Tableau Ces ARV sont susceptibles d’être utilisés comme médicaments de deuxième intention chez les patients ayant accumulé plusieurs DRM

rofiles Patient ART Régime Affecté ARVs RT Résistance Mutations VL, Log Copies / mL Sous-type ART reçu pour les mois NVP, TC, dT ABC L, S, V, A, Y CRF EFV, TC, TDF ddI R, I, I, N, I CRF EFV, TC, AZT ABC, ddI LV, P, N, V ​​CRF EFV, TC, dT ABC, ddI ILV, IL, N, V, F CRF NVP, TC, dT ddI, FTC R, E, C C NVP, TC, dT ddI, FTC R, E, Q, C, A CRF NVP / EFV, TC, TDD ddI, ETR R, G, I, F, C, V, L C NVP, TC, dT ABC, ddI ETR V, N, C, V, NVR du CRF HY, TC, dT ABC, ddl, ETR N, R, LV, IV, C, V, Y CRF NVP, TC, dT ABC, ETR, TDF LM, DN, R, G, KN, C, V, F, EQ, Y, LM CRF EFV, TC, dT ABC, ETR, RPV LM, N, Q, E, V, Y, R CRF NVP, TC, dT ddI, ETR , FTC R, d, I, C, A, R CRF NVP, TC, dT ddI, ETR, FTC R, C, A, HR, MV CRF NVP, TC, dT ddI, ETR, RPV KR, N, V, MV, Y CRF Récépissé ART pour les mois EFV, TC, dT / AZT ABC LM, I, N, V, F CRF NVP, TC, AZT ABC N, V, LRW, Y CRF NVP, TC, dT ABC DN, IV, C, V, Y CRF NVP, TC, dT / AZT ABC L, G, NS, C, V, Y CRF EFV, TC, dT ABC N, M, N, V, AG, F CRF NVP, TC, dT ABC M, L, KQ, I, V, A, W, Y CRF EFV, TC, AZT ABC, TDF L, N, V, LW, Y CRF NVP, TC, dT ABC, TDF L, N, KR, G, R, E, V, L, F, KQ EFV CRF, TC, AZT ABC, TDF L, N, V, L, W, Y CRF NVP, TC, dT / AZT ABC, TDF DN, E, V, A, W, Y CRF NVP, TC, dT ABC, ETR N, R, I, E, C, IMV, A, W, E CRF NVP, TC, dT ABC, ETR L, T, C, V, Y, Y CRF NVP, TC, dT ABC, ETR DN, C, V, F, Y CRF NVP, TC, dT ABC, ETR DN, E, I, V, A, F CRF NVP, TC, dT ddl, ETR R, d, E, I, C, A, R, Y U EFV, TC, dT ABC, ddl, TDF G, N, R, I, I, N, I, V, F, E CRF NVP, TC, dT / AZT ABC, ddl, TDF L, V, Q, C, V, W, Y CRF NVP, TC, AZT ABC, TDF, ETR L DN KR AG RECV FY EK HY CRF NVP, TC, AZT ABC, TDF, ETR LM, G, A, C, V, LW, Y, Y C RF NVP, TC, dT / AZT ABC, TDF, ETR L, DN, G, I, C, V, W, Y, Y CRF NVP, TC, dT ABC, TDF, ETR L, D, N, M, E I, I, V, W, Y CRF NVP, TC, dT ABC, TDF, ETR L, M, L, G, EQ, T, C, V, A, W, Y, N CRF NVP, TC, dT / AZT ABC, ddl, TDF, ETR L, N, V, N, C, V, RW, F, Y CRF NVP, TC, dT / AZT ABC, ddl, TDF, ETR L, D, LV, N, IV C, V, W, Y, Y CRF NVP, TC, dT ABC, ddI, TDF, ETR DN, LV, IV, C, V, AG, M, F, N, L CRF NVP, TC, dT ABC, ddI, TDF, ETR DN, V, I, C, V, W, F, KN, Y, L CRF NVP, TC, dT / AZT ABC, ddI, TDF, RPV L, V, A, E, V, W , Y, Y CRF NVP, TC, dT ABC, TDF, ETR, RPV LM, G, N, Q, V, LRW, Y CRF Patient ART Régime Affecté ARVs RT Résistance Mutations VL, Log Copies / mL Sous-type ART reçu pendant des mois NVP, TC, dT ABC L, S, V, A, Y CRF EFV, TC, TDF ddI R, I, I, N, I CRF EFV, TC, AZT ABC, ddI LV, P, N, V ​​CRF EFV, TC, dT ABC, ddI ILV, IL, N, V, F CRF NVP, TC, dT ddI, FTC R, E, C C NVP, TC, dT ddI, FTC R, E, Q, C, A CRF NVP / EFV, TC, TDD dI, ETR R, G, I, F, C, V, L C NVP, TC, dT ABC, ddl, ETR V, N, C, V, HY CRF NVP, TC, dT ABC, ddl, ETR N, R, LV, IV, C, V, Y CRF NVP, TC, dT ABC, ETR, TDF LM, DN, R, G, KN, C, V, F, EQ, Y, LM CRF EFV, TC, dT ABC, ETR, LM RPV, N, Q, E, V, Y, R CRF NVP, TC, dT ddl, ETR, FTC R, d, I, C, A, R CRF NVP, TC, dT ddI, ETR, FTC R, C, A, HR, MV CRF NVP, TC, dT ddI , ETR, RPV KR, N, V, MV, Y Réception du CRF ART pour les mois EFV, TC, dT / AZT ABC LM, I, N, V, F CRF NVP, TC, AZT ABC N, V, LRW, Y CRF NVP, TC, dT ABC DN, IV, C, V, Y CRF NVP, TC, dT / AZT ABC L, G, NS, C, V, Y CRF EFV, TC, dT ABC N, M, N, V, AG, F CRF NVP, TC, dT ABC M, L, KQ, I, V, A, W, Y CRF EFV, TC, AZT ABC, TDF L, N, V, LW, Y CRF NVP, TC, dT ABC , TDF L, N, KR, G, R, E, V, L, F, KQ CRF EFV, TC, AZT ABC, TDF L, N, V, L, W, Y CRF NVP, TC, dT / AZT ABC, TDF DN, E, V, A, W, Y CRF NVP, TC, dT ABC ETR N, R, I, E, C, IMV, A, W, E CRF NVP, TC, dT ABC, ETR L, T, C, V, Y, Y CRF NVP, TC, dT ABC, ETR DN, C, V, F, Y CRF NVP, TC, dT ABC, ETR DN, E, I, V, A, F CRF NVP, TC, dT ddI, ETR R, d, E, I, C, A, R, Y U EFV, TC, dT ABC, ddl, TDF G, N, R, I, I, N, I, V, F, E CRF NVP, TC, dT / AZT ABC, ddl, TDF L, V, Q, C, V, W, Y CRF NVP, TC, AZT ABC, TDF, ETR L DN KR AG RECV FY EK HY CRF NVP, TC, AZT ABC, TDF, ETR LM, G, A, C, V, LW, Y , Y CRF NVP, TC, dT / AZT ABC, TDF, ETR L, DN, G, I, C, V, W, Y, Y CRF NVP, TC, dT ABC, TDF, ETR L, D, N, M E, I, I, V, W, Y CRF NVP, TC, dT ABC, TDF, ETR L, M, L, G, EQ, T, C, V, A, W, Y, N CRF NVP, TC , dT / AZT ABC, ddl, TDF, ETR L, N, V, N, C, V, RW, F, Y CRF NVP, TC, dT / AZT ABC, dd I, TDF, ETR L, D, LV, N, IV, C, V, W, Y, Y CRF NVP, TC, dT ABC, ddI, TDF, ETR DN, LV, IV, C, V, AG, M , F, N, L CRF NVP, TC, dT ABC, ddI, TDF, ETR DN, V, I, C, V, W, F, KN, Y, L CRF NVP, TC, dT / AZT ABC, ddI, TDF, RPV L, V, A, E, V, W, Y, Y CRF NVP, TC, dT ABC, TDF, ETR, RPV LM, G, N, Q, V, LRW, Y CRF Abréviations: TC, lamivudine ; ABC, abacavir; ART, traitement antirétroviral; ARV, antirétroviral; AZT, zidovudine; CRF, formes recombinantes circulantes; ddI, didanosine; dT, stavudine; EFV, éfavirenz; ETR, etravirine; FTC, Emtricitabine; NVP, névirapine; RPV, rilpivirine; RT, transcriptase inverse; TDF, ténofovir; VL, charge viraleView Large

DISCUSSION

Cependant, nous ne pouvons exclure une éventuelle corrélation avec les événements sociopolitiques que le pays a connus au cours des dernières années et qui pourraient avoir favorisé les interruptions de traitement, les ruptures de stocks de médicaments et l’accès limité aux sites de traitement. Ces différences dans l’échec virologique ne peuvent pas être expliquées par les populations étudiées, les schémas ARV, ou la surveillance biologique, qui étaient presque similaires dans tous les sites. – la diversité génétique n’a pas pu expliquer ces variations, puisque nous avons observé des résultats significativement différents entre la Thaïlande et le Vietnam, où seuls les virus CRF_AE circulent, et des variations importantes entre les sites dans les pays africains où prédomine CRF_AG. gestion de clin Les facteurs tels que les pratiques de prescription, la proportion de patients perdus de vue, la collecte ponctuelle de médicaments ARV, la tenue de rendez-vous ponctuels, les ruptures de stock et les pénuries d’antirétroviraux et les stratégies de améliorer l’observance ont eu un impact significatif sur les résultats du traitement Une mauvaise adhérence a été associée à une réponse virologique médiocre et à l’émergence de virus résistants . Des essais cliniques récents en Ouganda et en Thaïlande ont confirmé ce rôle important dans l’ART. Nous n’avons pas évalué spécifiquement les performances du site, mais nous avons constaté que dans les pays où nous avons observé des niveaux plus élevés d’échec,% -% des patients avec une charge virale ≥ copies / mL avait un virus sans mutation de résistance, ce qui indique des problèmes d’adhérence En outre, les taux d’échec similaires observés à et Quelques mois dans quelques sites peuvent indiquer que pour de nombreux patients, l’échec est survenu tôt après le début du traitement et pourrait donc être associé à une mauvaise observance. Nos résultats indiquent que les résultats de l’approche actuelle de la santé publique dans les pays en développement ne peuvent pas Les programmes nationaux sont encouragés à effectuer des évaluations régulières des dispensaires en utilisant l’outil des indicateurs d’alerte précoce de l’OMS , qui permet d’identifier rapidement les facteurs du programme qui devraient être renforcés pour prévenir les échecs et les échecs. émergence prématurée de virus résistants La forte proportion de patients n’ayant pas répondu au traitement antirétroviral et n’ayant aucun virus résistant dans cette étude préconise l’introduction systématique de tests de charge virale dans la stratégie actuelle visant à améliorer l’observance et, plus spécifiquement, à éviter les changements inutiles. schémas de deuxième intention, coûteux et moins accessibles, comme décrit précédemment [,,] Dans ce Comme prévu, nous n’avons trouvé aucun patient avec des mutations majeures de résistance à l’IP, en corrélation avec l’absence d’IP dans les stratégies de première ligne actuelles. La résistance aux INTI est apparue à haute fréquence, MV étant la mutation la plus fréquente, comme déjà signalé La proportion de patients infectés par des virus ≥ TAM a augmenté tous les mois dans tous les pays, corrélant ainsi avec les connaissances actuelles sur le fait qu’une insuffisance prolongée prédit une accumulation de TAM [,,] KR et QM, ont été peu sélectionnés et sont apparus à très basse fréquence, mais nous avons observé des cas de mutations de KR médiées par la stavudine, bien que moins fréquemment que dans d’autres milieux où le sous-type C est rare Comme prévu, la résistance aux INNTI est élevée. fréquence en raison de la faible barrière génétique de ces médicaments Il est intéressant de noter que nous avons trouvé ce virus dans une proportion significative de M et M patients ayant des mutations de résistance aux INNTI ont accumulé des mutations entraînant une résistance à l’étravirine et / ou à la rilpivirine, compromettant ainsi les options de traitement de deuxième et / ou troisième intention. les mêmes pays sauf le Togo où la pharmacorésistance primaire était généralement faible <%, bien qu'une tendance à la hausse ait récemment été signalée au Cameroun En conclusion, l'expansion actuelle du TAR dans les pays en développement représente toujours un défi critique pour les systèmes de santé nationaux. Les résultats indiquent que l'amélioration des résultats du traitement antirétroviral dans les pays en développement reste essentielle, mais qu'elle ne sera pas réalisée uniquement en améliorant l'accès au suivi virologique en tant que charge virale. Meilleure gestion du programme et mise en œuvre des actions pour améliorer les facteurs tels que l'observance du patient, les ruptures de stocks de médicaments et la perte de suivi commun

GROUPE D’ÉTUDE DE L’ANRS

Les membres du groupe d’étude sont: Ahidjo Ayouba, Avelin Aghokeng, Brigitte Bazin, Françoise Brun-Vézinet, Marie-Laure Chaix, Diane Descamps, Hervé Fleury, Kania Dramane, Janin Nouhin, Coumba Touré Kane, Truong Xuan Lien, Bernard Masquelier , Marjorie Monleau, Mme Nicole Ngo-Giang-Huong, Mme Martine Peeters, M. Jean-Christophe Plantier, Mme Claire Rekacewicz et le groupe de travail AC / ANRS de Toni Thomas d’Aquin; Bruno Granouillac IRD, UMI, Montpellier; Adrien Sawadogo, Arsène Hema, Firmin Kaboré, Guillaume Bado, Diamant Sombié, Ousseni Guibla, Maimouna Davou-Traoré, Sandrine Estelle Gampini, Thérèse Kagoné, Diane Valea, Aline Ouoba, Alidou Zango, Saïdou Ouédraogo, Olga Dahourou-Bazié et Florence Kangoyé Équipe de terrain du Burkina Faso; Eitel Mpoudi-Ngole, Julius Ebua Chia, Ginette Edoul, Edith Pouth, Emilienne Nwahba et l’équipe de terrain de Beke Onana Cameroun; Eugène Messou, Vincent Yapo, Fatoumata Koné, Beda Monnet, Albert Minga, Martial Kouakou, Christine Danel, Delphine Gabillard, Caroline Sloan et Xavier Anglaret Côte d’Ivoire; Nafissatou Leye Diouf, Halimatou Diop Ndiaye, Andrea Robalo Diassy, ​​Noel Magloire Manga, Ibrahima Ndiaye Sylvie Diop, Baly Ouatara, Céline Dieng, Nafissatou Diagne et Maodo Ndiaye Sénégal; Chureeratana Bowonwattanuwong, Ampaipith Nilmanat, Rittha Lertkoonlak, Soudanaise Buranabanjasatean, Pensiriwan Sangargard, Ampika Kaewbundit, Nantawan Wangsaeng et Pra-ornsuda Sukrakanchana Thaïlande; Ephrem Mensah, Komi Aho, Charlemagne Denke et l’équipe de terrain Kodjo Damarly Togo; et Tran Ton, Huynh Hoang Khanh Thu, Luong Que Anh, Pham Duy Quang, Nguyen Viet Trung, Le Van et Bui L’équipe de terrain de Thu Phuong au Vietnam

Remarques

Remerciements Nous remercions tous les patients qui ont aimablement accepté de participer à cette étude; le personnel médical et les autorités sanitaires nationales au Burkina Faso, au Cameroun, en Côte d’Ivoire, au Sénégal, au Togo, en Thaïlande et au Vietnam; et Jean François Etard, pour des recommandations utiles sur la conception de l’étude. Soutien financier Ce travail a été soutenu par l’Agence Nationale de Recherche sur le Sida et l’Hépatite Virale (ANRS); Subvention n ° Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués