Les médicaments antirhumatismaux et le risque de tuberculose

Contexte Nous visions à quantifier le taux de TB de la maladie de Mycobacterium tuberculosis parmi une cohorte de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et à évaluer si l’utilisation indépendante de médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie est associée au risque de développer TBMethods. L’étude a été réalisée à l’aide de PharMetrics Base de données centrée sur le patient PharMetrics La cohorte comprenait tous les sujets avec ⩾ apparition d’un diagnostic de PR lors d’une visite ambulatoire ou ambulatoire durant la période de septembre à décembre. Une régression logistique conditionnelle a été utilisée dans une analyse cas-témoins imbriquée pour estimer le taux RR Nous avons également évalué l’interaction entre les ARMM et l’utilisation actuelle des corticostéroïdes. Résultats La cohorte était composée de patients atteints de PR. Au total, des cas de TB ont été identifiés, ce qui a entraîné un taux global de cas par personne-années Le RR ajusté de TB pour biolo L’utilisation de DMARDs classiques est% CI, – L’utilisation de DMARDs traditionnels était également associée indépendamment avec TB RR; % CI, – Les RR de la tuberculose en développement avec l’utilisation de DMARD biologiques ou traditionnels étaient plus faibles chez les utilisateurs actuels de corticostéroïdes que chez les utilisateurs non habituels de corticostéroïdesConclusion Nous avons constaté que l’utilisation de DMARDs biologiques et traditionnels est associée à un risque accru de TB patients atteints de PR, principalement chez les utilisatrices non habituelles de corticostéroïdes

On croit généralement que les maladies rhumatologiques, telles que le lupus érythémateux disséminé et possiblement la polyarthrite rhumatoïde, peuvent être associées à un risque accru de TB Mycobacterium tuberculosis Bien que les maladies rhumatologiques elles-mêmes aient été associées à cette augmentation du risque, que les traitements immunosuppresseurs utilisés pour traiter la PR peuvent également augmenter le risque de tuberculose. En effet, les patients atteints de PR recevant une dose moyenne de prednisone de – mg / jour / an ont montré un risque accru de développer une TB active . La RA et certaines autres maladies auto-immunes ont récemment été considérablement élargies avec l’arrivée des inhibiteurs du TNF-α, y compris l’étanercept et l’infliximab. Selon les séries de cas et les systèmes de surveillance, l’utilisation de ces médicaments ARMM peut être associée à un traitement antirhumatismal. une augmentation du risque de développer une tuberculose active, par rapport à celle de la pop générale ulation [, -] L’ampleur de l’augmentation du risque de tuberculose associée à l’un de ces agents, ainsi qu’à l’antagoniste des récepteurs IL-IL anakinra, un autre DMARD biologique, est inconnue. De plus, on ne sait pas si cet effet est modifié par d’autres médicaments antirhumatismaux Nous avons cherché à quantifier le taux de TB parmi une cohorte de patients atteints de PR et à évaluer si l’utilisation d’ARMM biologiques et d’autres traitements de la PR sont associés au risque de développer la tuberculose.

Méthodes

Conception de l’étude et source de données L’étude a été réalisée à l’aide de la base de données PharMetrics PharMetrics basée aux États-Unis. Cette base de données se compose d’informations normalisées sur les réclamations médicales et pharmaceutiques de & gt; différentes organisations de soins gérés et contient actuellement des informations sur & gt; millions de sujets La vie privée des patients est protégée par des algorithmes de cryptage qui sont effectués par chaque organisation contributive Une cohorte de tous les sujets avec un diagnostic de RA Classification internationale des maladies, neuvième révision [CIM-], code lors d’une visite hospitalière ou ambulatoire les sujets étaient en outre restreints à ceux qui étaient dispensés de médicaments anti-RA, y compris les ARMM, pendant la période de septembre à décembre. Les sujets entraient dans la cohorte à la date à laquelle la première prescription d’un médicament anti-RA était distribuée année d’admissibilité à un régime d’assurance maladie Ils ont été observés jusqu’à la date la plus proche de la fin de l’inscription au régime de santé, la date du décès, la fin de la période d’étude en décembre ou la date du résultat d’intérêt. de la TB et leurs présentations cliniques ont été identifiées dans la cohorte par le code de la CIM – Les sujets qui avaient la TB avant l’entrée dans la cohorte étaient exclus Nous avons utilisé un modèle d’étude cas-témoins imbriqué au sein de la cohorte PR, une approche efficace pour traiter les schémas complexes d’exposition aux médicaments au fil du temps avec une perte de puissance insignifiante Pour chaque Dans le cas de tuberculose, nous avons sélectionné au hasard des sujets témoins de la cohorte après l’appariement pour la date de l’entrée de la cohorte et nous avons vérifié que les sujets témoins étaient en danger le jour où le cas s’est produit. Les types, la date de remplissage et la quantité de chaque prescription ont été obtenus à partir de la base de données. Aux fins de comparaison, nous avons examiné l’exposition aux médicaments anti-RA au cours de l’année précédant la date d’index. exposition à l’infliximab, à l’étanercept et à l’anakinra des DMARDS biologiques, à l’exposition au méthotrexate, au léflunomide, à l’hydrohyroquin ne, sulfasalazine, auranofin, cyclosporine, pénicillamine et cyclophosphamide, et aucune utilisation de DMARD à la date d’index Les patients pourraient ainsi contribuer à & gt; Catégorie d’exposition L’adalimumab, un autre inhibiteur du TNF, a été introduit dans notre étude et n’a donc pas fait partie de notre étude. L’âge et le sexe ont été utilisés comme covariables pour définir l’échantillon de l’étude. -, -; insuffisance rénale chronique ICD-,; hémodialyse ICD-, V; la transplantation d’organe solide telle que la transplantation rénale ICD-, V ou la transplantation cardiaque ICD-, V; le carcinome de la tête ICD-, ou le cou ICD-,; Les autres médicaments couramment utilisés comme traitement concomitant de la polyarthrite rhumatoïde, à savoir les anti-inflammatoires non stéroïdiens tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les AINS, les corticostéroïdes et les anti-inflammatoires non stéroïdiens. Les inhibiteurs de la COX-COX ont été utilisés comme covariables pour ajuster la gravité de la maladie. Pour les corticostéroïdes et les inhibiteurs de la COX, l’exposition actuelle était définie par des ordonnances délivrées au cours de la période précédant la date d’index. Estimer le taux global de survenue de TB pour l’ensemble de la cohorte. Une régression logistique conditionnelle a été utilisée dans l’analyse cas-témoins emboîtée pour estimer le taux RR de TB pour toute utilisation de DMARD biologiques ou traditionnels pendant l’année précédant la date indexée. L’utilisation des DMARD en termes de quantité d’ordonnances et de risque subséquent de TB a également été estimée. Toutes les analyses ont été ajustées pour l’utilisation concomitante d’autres ARMM. Comme les corticostéroïdes sont un facteur de risque connu pour le développement de la TB, nous avons évalué l’interaction entre les ARMM et l’utilisation actuelle des corticostéroïdes. Les analyses ont été effectuées en utilisant le SAS SAS Institute.

Résultats

La cohorte était composée de patients atteints de PR, dont% étaient des femmes. L ‘âge médian au moment de l’ entrée dans la cohorte était de plusieurs années, avec% de la cohorte des années – âge. Des cas de TB ont été identifiés pendant la période de suivi. taux global de% IC, – cas par personne-années de suivi Pour les personnes exposées aux anti-TNF, le taux était de% IC, – cas par personne-années Cas de tuberculose persistants, proportion de tuberculose pulmonaire uniquement par rapport à extrapulmonaire La durée médiane de la première prescription jusqu’à la présentation de la tuberculose chez les patients ayant reçu l’infliximab était de l’ordre de la quinzaine de semaines, et la tuberculose miliaire était plus importante chez les patients exposés à des antirhumatismaux traditionnels que chez ceux exposés aux médicaments antirhumatismaux traditionnels. – semaines; pour ceux qui ont reçu l’étanercept, les semaines vont, semaines; Les patients atteints de tuberculose étaient significativement plus jeunes que les sujets témoins. Les sujets traités ont montré un taux significativement plus élevé de diabète et d’autres conditions de comorbidité. étaient plus susceptibles d’être exposés aux ARMM et aux glucocorticostéroïdes biologiques et traditionnels pendant la période initiale de référence. Le tableau montre les caractéristiques des sujets témoins selon les différentes catégories d’exposition. La différence majeure réside dans l’utilisation des corticostéroïdes chez les non-utilisatrices et les utilisatrices

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des cas de tuberculose tuberculeuse et de sujets témoins au cours de l’année précédant la date de l’indexTable View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques des cas de tuberculose tuberculeuse et sujets témoins au cours de l’année précédant la date de référence

Tableau View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques des sujets témoins exposés à diverses classes de médicaments antirhumatismaux au cours de l’année précédant l’index dateTable View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques des sujets témoins exposés à diverses classes de médicaments antirhumatismaux au cours de l’année précédant l’index dateTable montre que le RR ajusté de la TB pour l’ARMM biologique, l’utilisation était de% IC, – le RR variait de à pour les ARMM biologiques d’intérêt, avec seulement l’infliximab révélant un risque significativement accru de TB RR; % CI, – Les ARMM traditionnels étaient également associés de façon indépendante au RR du RR; % CI, – Parmi les patients atteints de TB exposés aux ARMM biologiques, le nombre médian de doses prescrites l’année précédente pour indexer la date était gamme, – Parmi les patients atteints de TB exposés aux DMARD traditionnels de la même manière, le nombre médian de doses était , – Le risque de tuberculose associé à l’usage de drogues diminue à mesure que le nombre de doses de DMARD prescrites augmente

Vue de la table grandDownload et ratio de taux ajusté RR de la tuberculose en développement, selon l’arthrite antirhumatismale Utilisation de médicaments RATable View largeTélécharger la diapositiveCrude et taux de rapport ajusté RR de la tuberculose en développement, selon l’utilisation de médicaments antirhumatismaux RA

Tableau View largeTélécharger slideDose réponse dans le rapport taux ajusté RR du risque de tuberculose TB infection selon le médicament antirhumatismal modificateur de la maladie DMARDTable View largeTélécharger slideDose réponse dans le rapport de taux ajusté RR du risque de tuberculose TB infection selon le médicament antirhumatismal modificateur de la maladie DMARD L’impact différentiel des médicaments anti-RA par l’utilisation concomitante de corticostéroïdes a été testé par l’inclusion de termes d’interaction. L’interaction entre l’utilisation biologique et traditionnelle des DMARD et l’utilisation actuelle des corticostéroïdes était significative P = et P = respectivement. Comparaison entre les corticostéroïdes et les témoins Dans l’ensemble, les utilisatrices de corticostéroïdes sont moins nombreuses que les utilisatrices non habituelles. Chez les utilisatrices non habituelles des corticostéroïdes, l’utilisation biologique et traditionnelle des DMARD révèle une association significative avec un risque accru de tuberculose. ; parmi les utilisateurs actuels de corticostéroïdes, les RR pour l’utilisation de DMARD biologiques et traditionnels et TB avec étaient inférieurs à

Tableau View largeToile de téléchargementCrude and ratio rate Taux de TB tuberculosis en développement associé à l’arthrite rhumatoïde Utilisation de médicaments RA stratifiée par l’utilisation actuelle de corticostéroïdesTable View largeTélécharger diapositiveRajudée et corrigée taux RR de tuberculose en développement TB associée à l’arthrite rhumatoïde par l’utilisation actuelle de corticostéroïdes

Discussion

Sur la base de l’augmentation individuelle du risque de TB chez les patients atteints de PR traités avec ces agents et du terme d’interaction significatif dans le processus de modélisation, nous avons stratifié l’analyse de l’utilisation des ARMM et le risque subséquent de TB selon Nous avons constaté que le risque de TB diffère selon le niveau d’exposition aux stéroïdes. En effet, lorsque des ARMM ont été utilisés dans le traitement de la PR en l’absence de corticostéroïdes, nous avons observé une augmentation du risque de TB tant biologique que corticostéroïde. Utilisateurs de DMARD et utilisateurs traditionnels de DMARD Inversement, aucun usage de DMARD biologique ou traditionnel n’est associé à la TB lorsque les corticostéroïdes font partie de la table de traitement actuelle. Nous avons également utilisé le même groupe d’analyses de corticostéroïdes, ainsi que l’utilisation de & gt; Chez les patients recevant un traitement combiné, les doses de chaque agent individuel peuvent être inférieures au seuil de TB, et un effet synergique peut ne pas être observé parce que chaque L’agent fonctionne par différents mécanismes Malheureusement, notre source de données n’a pas fourni de dosages. Une explication relativement à l’augmentation relativement faible du risque de tuberculose associée à l’exposition aux DMARD observée dans notre groupe d’étude pourrait être liée à l’épuisement des patients atteints de PR [ ] Nous avons enregistré l’usage de drogues chez les sujets l’année précédant la date de référence; les patients qui pouvaient tolérer les ARMM avaient probablement tendance à continuer à les recevoir, alors que ceux qui ne pouvaient pas être sélectionnés parmi la population à risque en particulier les primo-utilisateurs en développant la tuberculose. Ceci est illustré par la relation inverse observée dans cette étude. Une autre explication possible de la faible augmentation observée du risque est que différents médicaments sont prescrits préférentiellement à différents patients présentant divers degrés de maladie et des risques de base pour la tuberculose Ce biais de canalisation a été documenté Chez les patients atteints de PR recevant des inhibiteurs de la COX Dans notre étude, un anakinra a été prescrit à un patient provenant d’une région fortement endémique ou présentant des anomalies de la radiographie thoracique – et donc présentant un risque accru de réactivation de la TB. médicament n’a pas été associé dans le passé à la tuberculose comme les autres ARMM biologiques D’autre part, si biol En général, les ARMM ne sont pas facilement prescrits aux groupes à risque, alors le RR observé sous-estime le vrai risque. Notre étude a plusieurs limites. L’étude reposait entièrement sur des données informatisées de réclamation avec des données cliniques limitées, ce qui rend impossible le diagnostic de TB Nous avons structuré les données de sorte que l’exposition aux ARMM précède le diagnostic de TB; cependant, la nature administrative de la base de données ne peut exclure complètement une classification erronée de la tuberculose. Il n’a pas été possible non plus de confirmer le diagnostic de PR, bien que la présence d’un tel diagnostic associé à une prescription de médicaments anti-PR augmente probablement la validité du diagnostic La confusion résiduelle selon la gravité de la maladie peut également être présente, bien qu’une étude récente ait montré que la confusion par des facteurs non mesurés dans les réclamations Medicare tend à légèrement sous-estimer l’association entre les effets indésirables rares Enfin, bien qu’il s’agisse de médicaments hautement spécifiques, l’exhaustivité des données sur l’utilisation des médicaments sur ordonnance est inconnue. La banque de données PharMetrics obtient des données sur les demandes d’ordonnance de vente au détail et de vente par correspondance. les patients payés en espèces ou sur les médicaments en vente libre ne seraient pas inclus i n les données; Cependant, ceci n’est pas susceptible de se produire dans le cas de RAD malgré ces limitations, il s’agit du premier rapport démontrant l’effet indépendant de l’utilisation biologique ou traditionnelle des DMARDs pour moduler le risque de développer une tuberculose chez les patients atteints de PR, en particulier chez les utilisateurs non corticostéroïdes. Les résultats de cette étude sont conformes aux recommandations publiées justifiant le dépistage de la tuberculose active et de la tuberculose latente avant l’instauration d’un traitement immunosuppresseur [, -] Un résumé récent des essais portant sur l’innocuité de l’anakinra n’a rapporté aucun cas de tuberculose chez les patients atteints de PR. En revanche, nos résultats n’appuient pas l’utilisation de l’anakinra chez les patients qui ne prennent pas de corticostéroïdes et qui ne peuvent pas être traités avec un agent anti-TNF en raison d’antécédents de comorbidité. de tuberculose active ou de tuberculose latente et qui ne peuvent pas tolérer une thérapie appropriée pour ce dernier Explorations supplémentaires concernant la Une approche thérapeutique du traitement de la tuberculose chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et recevant un traitement par DMARD est nécessaire

Remerciements

PB est récipiendaire d’un prix de nouveau chercheur des Instituts de recherche en santé du Canada. Les IRSC et SS sont récipiendaires d’un prix de scientifique émérite des IRSC. Nous remercions Dr Juhaeri Juhaeri d’Aventis pour son aide dans l’acquisition de la base de données. Aventis a pris toutes les dispositions nécessaires pour acquérir la base de données SS est consultant auprès de Bristol-Myers Squibb Tous les autres auteurs: no conflicts