Infections à adénovirus chez les adultes recevant des greffes de sang et de moelle osseuse

Les expériences avec des receveurs de BMT adultes ont été examinées pour étudier l’incidence, le spectre clinique, les facteurs de risque de dissémination, la réponse au traitement et les résultats des infections à adénovirus. Huit-cinq patients ont été diagnostiqués moyens de culture n = ou culture et examen histopathologique n = Neuf patients présentaient une virurie asymptomatique et avaient des infections symptomatiques, notamment une infection des voies respiratoires supérieures n =, une entérite n =, une cystite hémorragique n =, une pneumonie n = et une maladie disséminée n = Le taux de mortalité global était de% Un taux de mortalité plus élevé a été observé chez les patients atteints de pneumonie% et de maladie disséminée% Facteurs de risque de dissémination inclus une greffe allogénique, une présence de la réaction du greffon contre l’hôte GVHD et un traitement immunosuppresseur concomitant n’a pas été associé à un avantage appréciable parmi p En conclusion, les infections adénovirales sont une cause importante de morbidité et de mortalité chez les adultes recevant une greffe de moelle osseuse, en particulier chez les greffés allogéniques recevant un traitement immunosuppresseur. La nécessité d’une thérapie antivirale efficace et non toxique est évidente

Les adénovirus sont des particules de virus icosaédriques non enveloppées avec un génome ADN linéaire double brin. Plus de sérotypes ont été décrits, et ils ont été classés en sous-groupes A-F Les adénovirus provoquent une grande variété de syndromes cliniques, y compris maladies respiratoires, entérites, hépatites, hémorragiques. cystite, néphrite, conjonctivite et méningoencéphalite Les infections surviennent le plus souvent au cours de la petite enfance, mais elles persistent tout au long de la vie. Le contact étroit avec des personnes surpeuplées augmente le risque d’infections adénovirales. hôpitaux, chantiers navals et quartiers militaires Dans la plupart des cas, ces infections sont limitées par une réponse immunitaire spécifique au type, mais une infection latente peut être établie dans le tissu lymphoïde . les receveurs de transplantation d’organe, peuvent développer sévère et souvent mortel Maladie localisée ou disséminée Au cours de la dernière décennie, l’utilisation de chimiothérapies et d’immunosuppresseurs plus puissants, l’amélioration des méthodes de diagnostic virologiques et un meilleur contrôle des infections à cytomégalovirus ont été associés à une appréciation croissante du rôle des autres virus, tels que L’étude de l’incidence, du spectre clinique de la maladie, des facteurs de risque de dissémination, de la réponse au traitement et de l’évolution des infections à adénovirus a permis de passer en revue les expériences vécues avec des adultes ayant reçu des adénovirus. un BMT à l’Université du Texas MD Anderson Cancer Center MDACC, Houston

Patients et méthodes

Les dossiers d’examens virologiques de tous les adultes ayant reçu un BMT au MDACC de janvier à décembre ont été examinés. Les dossiers médicaux de tous les patients ayant une infection adénovirale diagnostiquée ont été étudiés. Les infections adénovirales ont été diagnostiquées par isolement d’adénovirus à partir de lignées cellulaires caractéristiques. effets cytopathologiques, qui ont ensuite été confirmés par un test d’immunofluorescence indirecte Lorsque des échantillons de tissus ont été obtenus, les résultats pathologiques ont été examinés pour rechercher des inclusions virales caractéristiques et pour confirmation par hybridation in situ ou immunohistochimie. Les spécimens ont été inoculés dans différentes lignées cellulaires, dont les fibroblastes de prépuce Hep, A et humain ont eu la capacité de produire des adénovirus. De janvier à mai, ils ont été inoculés chez des receveurs symptomatiques de BMT pour une culture virale complète. , actif sur Ces échantillons d’urine de surveillance ont été inoculés dans des lignées cellulaires de fibroblastes de prépuce humain, qui ont également soutenu la croissance de l’adénovirus. Après mai, les urines ont été inoculées dans des lignées de cellules leucocytaires. des échantillons ne sont plus obtenus pour les cultures de surveillance La «maladie invasive définie» a été définie par une présentation clinique compatible, par l’isolement des adénovirus des cultures virales et par la documentation de l’invasion tissulaire des adénovirus au site correspondant, selon la présence intranucléaire virale caractéristique. inclusions, qui a été confirmée par hybridation in situ ou immunohistochimie « maladie invasive probable » a été définie par une présentation clinique compatible et par l’isolement de l’adénovirus des cultures virales d’échantillons qui ont été obtenus à partir du site correspondant « maladie disséminée » a été défini par la présence de Dans les systèmes d’organes respiratoires, urinaires et gastro-intestinaux, la proportion de patients présentant des syndromes spécifiques a été comparée en utilisant le test and et le test exact de Fisher. L’analyse univariée des variables associées à la dissémination a été réalisée par: utilisation du test and et du test exact de Fisher Les variables incluses dans cette analyse sont les suivantes: type de greffe, présence d’une maladie du greffon contre l’hôte GVHD, utilisation de l’irradiation corporelle totale pour le conditionnement et utilisation de conditionnements spécifiques chimiothérapie ou médicaments immunosuppresseurs, par exemple, cyclophosphamide, fludarabine, busulfan, melphalan, carmustine, thiotepa, cis-platine, Taxol, Ara-C, VP-, cyclosporine A, tacrolimus, méthotrexate, globuline antithymocyte, OKT, et GVHD méthylprednisolone a été inclus dans le analyse quand il a été prouvé au moyen de l’analyse des échantillons de biopsie et était de médicaments immunosuppresseurs de grade II-IV, qui étaient e utilisé pour le traitement de la GVH, ont été inclus dans l’analyse des facteurs de risque associés à la dissémination seulement lorsque ce traitement a été initié au moins une semaine avant l’obtention du premier échantillon d’adénovirus piqûre d’insectes et d’autres animaux. par l’analyse multivariée, qui a été réalisée en utilisant un modèle de régression logistique par étapes

Résultats

Au cours de la période d’étude, les adultes ont reçu un BMT au MDACC; parmi ceux-ci,% avaient une infection à adénovirus diagnostiquée Le nombre de cas qui ont été diagnostiqués au cours de chaque année de l’étude – étaient,,,,,,,, et, respectivement Il n’y avait pas de répartition saisonnière apparente des cas. Le nombre le plus élevé de cas diagnostiqués au cours d’un même mois au cours de n’importe quelle année de l’étude était en juillet et en mai. Les caractéristiques démographiques et cliniques de ces patients sont décrits dans le tableau L’incidence de l’infection adénovirale était significativement plus élevée chez les receveurs de BMT allogéniques que chez les receveurs de BMT autologues [%] de patients vs [%] de patients, respectivement; P & lt; Cinquante-cinq infections% ont été diagnostiquées pendant les premiers jours après que le patient ait reçu le temps médian de la transplantation au diagnostic, jours; temps moyen au diagnostic, jours Adénovirus isolé à partir d’échantillons d’urine n =, lavage nasopharyngé n =, selles n =, lavage broncho-alvéolaire n =, aspiration endotrachéale n =, écouvillon conjonctival n =, moelle osseuse n =, et biopsie cutanée n =

Caractéristiques de l’adulte recevant des greffes de sang et de moelle osseuse ayant eu des infections adénoviralesNeuf patients% avaient une virurie asymptomatique, qui a été détectée pendant une période de surveillance des cultures d’échantillons d’urine par le CMV Deux patients avaient une GVHD active au moment où les cultures ont été réalisées. Sept patients ont eu un seul épisode, et les patients ont eu des épisodes. De nombreux patients présentant des infections symptomatiques,% ayant une maladie invasive définie et% ayant une maladie invasive probable. Pour tous les patients décédés et autopsiés, le diagnostic d’infection invasive à adénovirus a été confirmé. Les infections symptomatiques se sont manifestées par une atteinte des voies respiratoires supérieures n =, entérite n =, pneumonie n =, cystite n =, maladie disséminée sans pneumonie n = et disséminée dis facilité avec la pneumonie n = Parmi les patients qui n’avaient pas d’infections concomitantes, la durée moyenne des symptômes était de jours pour les patients qui avaient une infection des voies respiratoires supérieures URI; gamme, – jours, jours pour ceux qui ont eu la gamme de pneumonie, – jours, jours pour ceux qui ont eu une gamme d’entérite, – jours, jours pour ceux qui ont eu la gamme de cystite hémorragique, – jours, jours pour ceux qui avaient disséminé la maladie sans plage de pneumonie, – Jours, et jours pour ceux qui ont diffusé une maladie avec pneumonie gamme, – jours Il est à noter que seuls les patients présentant une pneumonie initialement présenté avec des signes et symptômes d’une URIThe la fréquence des différents syndromes cliniques excluant les viruries asymptomatiques chez les receveurs allogéniques BMT , par rapport à celui des receveurs autologues BMT, était la suivante: URI,% versus%; entérite,% versus%; pneumonie,% versus%; cystite hémorragique,% versus%; et maladie disséminée,% versus%, respectivement Aucune différence statistiquement significative n’a été observée, excepté pour la maladie disséminée P = Les patients avec maladie disséminée avaient une combinaison de ⩾ des diagnostics suivants: entérite n =, cystite hémorragique n =, URI n =, pneumonie n =, hépatite n = et conjonctivite n = Chez les patients, le virus a été isolé à partir de prélèvements de moelle osseuse, et chez les patients, il a été isolé des lésions cutanées. seul le patient a subi une biopsie du foie; l’analyse des échantillons de biopsie a confirmé le diagnostic d’infection adénovirale invasive Tous les patients atteints de maladie disséminée étaient des patients allogéniques atteints de BMT, et le% présentaient une GVH Tous les patients recevaient un traitement avec au moins des agents immunosuppresseurs incluant la cyclosporine A n =, méthylprednisolone n = et le tacrolimus n = Parmi les patients atteints de BMT allogénique avec une maladie localisée,% présentaient une GVH et% recevaient un traitement avec au moins des agents immunosuppresseurs, y compris la cyclosporine A n =, la méthylprednisolone n = et le tacrolimus n = La durée de l’excrétion virale était plus longue chez les patients Cependant, les cultures de suivi n’ont pas été obtenues de manière uniforme. L’analyse univariée a révélé que les transplantations allogéniques P =, GVHD P =, et l’utilisation de méthylprednisolone P =, cyclosporine AP =, et tacrolimus P = ont été associés à la diffusion parce que ces variables étaient interreliées d, une analyse multivariée a été réalisée pour les receveurs de greffe allogénique GVHD OR; % CI, -; P = et traitement avec des agents immunosuppresseurs OR OU, % CI, -; P & lt; Les taux de mortalité associés aux différents syndromes cliniques sont résumés dans le tableau Le taux de mortalité global pour les patients présentant une maladie symptomatique était de% des patients Maladie disséminée sans pneumonie, pneumonie isolée Les maladies disséminées avec pneumonie étaient associées aux taux de mortalité les plus élevés:% de patients,% de et% de, respectivement. Un patient avec une entérite à adénovirus confirmée par biopsie est décédé de saignement intestinal sévère sans autre étiologie apparente Si l’adénovirus a contribué aux décès de patients supplémentaires avec entérite n’a pas pu être déterminée Aucun décès n’a été observé chez les patients présentant une URI isolée ou une cystite hémorragique Des coïncidences avec des organismes potentiellement létaux ont été identifiées chez des patients ayant une pneumonie et chez des patients atteints de maladie disséminée ayant également une pneumonie

Diapositive associée à différentes présentations cliniques d’infections à adénovirus chez des adultes recevant des greffes de sang et de moelleTable View largeTélécharger la diapositive associée à différentes présentations cliniques d’infections adénovirales chez des adultes recevant des greffes de sang et de moelleLa mortalité chez les patients autologues BMT était uniquement liée à une pneumonie isolée, Trois des patients ayant eu une pneumonie à adénovirus sont décédés. Ces patients comprenaient des patients atteints d’un cancer du sein, dont l’un avait une pneumonie à CMV concomitante et un patient avec une rechute de leucémie myéloïde aiguë qui avait été traitée avec de la fludarabine et qui eu une pneumonie concomitante au CMV et à Pneumocystis carinii Le traitement des patients comprenait l’utilisation de ribavirine iv n = et / ou de ribavirine en aérosol n = Amélioration clinique observée chez seulement les patients ayant reçu de la ribavirine iv Tableau 1 Patiente atteinte de leucémie aiguë promyélocytaire Emia, qui avait reçu un BMT allogénique et qui avait développé une GVHD nécessitant un traitement avec la cyclosporine A et la méthylprednisolone, avait une cystite hémorragique et une pneumonie à adénovirus diagnostiquées. Il avait une amélioration clinique après plusieurs jours de traitement par ribavirine iv et terminait un traitement hebdomadaire. patient, qui avait reçu une BMT allogénique pour le traitement de la leucémie lymphocytaire chronique et la prophylaxie GVHD avec la cyclosporine A et la méthylprednisolone, avait une entérite à adénovirus, une pneumonie et une hépatite diagnostiquée. Il a reçu des traitements avec la ribavirine et des semaines, respectivement. La décision d’administrer la deuxième série de traitement a été motivée par une rechute de ses symptômes après l’arrêt du premier traitement. Ces patients ont été traités plus tôt après l’apparition des symptômes, soit le temps nécessaire au traitement, les jours et les jours. pour une durée moyenne plus longue de la thérapie, jours vs Les patients ayant une maladie disséminée qui n’ont pas reçu de ribavirine ont également bénéficié d’une amélioration

Tableau View largeTélécharger la diapositive Résultats cliniques chez les patients traités avec et sans ribavirine ivTable View largeTéléchargement de la lame Résultats cliniques chez les patients traités avec et sans ribavirine iv

Discussion

Dans la présente étude, l’incidence globale des infections adénovirales chez les adultes recevant une TOM était de%. Ceci est probablement une sous-estimation du taux d’incidence réel, car les tests diagnostiques ne sont pas systématiquement appliqués à tous les patients atteints de BMT. ont été détectés dans une proportion significativement plus élevée de receveurs adultes de BMT allogéniques que les adultes recevant des BMT autologues% vs%; P & lt; Dans une certaine mesure, ceci peut refléter une surveillance plus intense des infections virales chez les receveurs allogéniques de BMT. Un large spectre de présentation clinique a été observé, allant d’infections asymptomatiques chez% des patients à une maladie localisée en% et une maladie disséminée en%. Principalement comme infections respiratoires chez% des patients, infections gastro-intestinales en% et infections des voies urinaires en% Maladie disséminée se manifestant par une combinaison de ces syndromes plus hépatite ou conjonctivite Le taux global de mortalité en% chez les patients symptomatiques était principalement attribuable à la pneumonie La fréquence relativement faible de la maladie invasive confirmée était probablement une sous-estimation, car les procédures diagnostiques invasives étaient fréquemment contre-indiquées. Dans d’autres études, qui comprenaient des receveurs pédiatriques et adultes du BMT, la fréquence des infections invasives confirmées e de% -% [-,] Le type de transplantation allogénique vs autologue, la présence de grades GVHD II-IV, et l’intensité du traitement immunosuppresseur sont les variables qui affectent la présentation clinique et les résultats Autologues BMT bénéficiaires développés les mêmes types de localisation En revanche,% des receveurs allogéniques symptomatiques ont développé une dissémination Parmi les patients atteints d’une maladie disséminée, le% présentait une GVH et tous recevaient un traitement immunosuppresseur agressif. Des études antérieures ont également identifié la GVH comme une maladie disséminée. un facteur de risque de dissémination ; Cependant, il s’agit de la première étude à montrer que l’intensité du traitement immunosuppresseur, exprimée par le nombre de médicaments utilisés, contribue de manière indépendante au risque de dissémination. Le large spectre de la présentation clinique des infections adénovirales souligne l’importance d’obtenir des échantillons viraux. analyse des receveurs de BMT avec des syndromes cliniques compatibles Bien que les cultures virales conventionnelles restent le moyen standard de diagnostic, elles peuvent nécessiter plusieurs jours pour isoler le virus. Des méthodes plus récentes, incluant l’analyse par PCR, la culture en fiole conique et les techniques immunochromatographiques, ont été rapportées. diagnostic plus rapide avec une sensibilité et une spécificité raisonnables Il n’y a pas de traitement antiviral établi pour les infections à adénovirus Un traitement réussi de cystite hémorragique isolée, de néphrite, d’entérite et de pneumonite avec ribavirine iv a été rapporté Dans la présente étude, t L’utilisation de la ribavirine n’a pas été associée à un bénéfice appréciable. Une amélioration clinique a été observée chez% des patients traités par ribavirine iv, comparé au% des patients ayant présenté des manifestations cliniques similaires mais non traités par la ribavirine. chez qui la sévérité de la maladie était plus homogène, une amélioration clinique a été observée chez les patients traités par ribavirine et chez les patients non traités par ribavirine. Deux patients ont développé une hémolyse en recevant de la ribavirine iv; Le cadidovir, un agent antiviral à large spectre approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement de la rétinite à CMV chez les patients atteints du SIDA, a été rapporté comme efficace contre les adénovirus in vitro et a été associé à un traitement favorable. résultats dans des rapports récents de cas de maladie adénovirale grave chez des patients immunodéprimés Malheureusement, les toxicités de ce médicament sont considérables. En résumé, les adénovirus peuvent provoquer un large spectre de manifestations chez les adultes recevant une BMT; Ces infections doivent être incluses dans le diagnostic différentiel d’une grande variété de syndromes cliniques, y compris l’URI, la pneumonie, l’entérite, l’hépatite, la cystite hémorragique, la conjonctivite et la dissémination. Maladie Les taux de mortalité les plus élevés ont été observés chez les patients atteints de pneumonie et de maladie disséminée. Une pneumonie adénovirale fatale est survenue chez des patients autologues, ainsi que allogéniques, atteints de BMT; cependant, la maladie disséminée ne se produisait que chez les receveurs allogéniques de BMT, en particulier chez ceux atteints de GVHD qui recevaient un traitement immunosuppresseur. La nécessité d’une thérapie efficace et non toxique est apparente