Un essai randomisé de la durée du traitement avec le métronidazole plus ou moins azithromycine pour le traitement de la vaginose bactérienne symptomatique

Contexte La vaginose bactérienne est la cause la plus fréquente de vaginite dans le monde. Les traitements actuellement recommandés ont une efficacité médiocre et sont associés à des taux élevés de récurrence. Nous avons examiné si une durée plus longue du traitement par métronidazole ou combinaison avec le métronidazole et l’azithromycine En outre, nous avons examiné des facteurs autres que la thérapie médicamenteuse associée à cureMethods Les femmes avec BV symptomatique défini par un critère modifié Amsel ont été inscrits dans une étude -arm qui a comparé le métronidazole pour jours contre jours, plus ou moins l’azithromycine jours et Lors des premières visites de suivi après la fin du traitement, il y avait une différence significative dans les taux de guérison entre les patients ayant reçu des jours de traitement par métronidazole et ceux recevant des jours de traitement. , combiné à l’aide de l’azithromycine P = Ther Il n’y avait pas d’effet associé au traitement par l’azithromycine Il n’y avait aucune différence de taux de guérison entre les groupes de traitement quelques jours après la fin du traitement. L’abstinence ou le sexe protégé, l’abstention de douches vaginales et un score de Nugent inférieur Les taux de guérison du BV ont été significativement améliorés par les jours de traitement par métronidazole par rapport aux jours de traitement, mais les effets n’ont pas été maintenus, suggérant une rechute ou une réinfection. Le traitement combiné avec l’ajout d’azithromycine n’a eu aucun bénéfice. reflétant une flore vaginale moins complexe – étaient significativement associés à la guérison, tout comme s’abstenant de relations sexuelles non protégées et de douches vaginales

La vaginose bactérienne BV, la cause la plus fréquente de vaginite, est associée à des problèmes de santé publique, y compris la prématurité et l’acquisition et / ou la transmission de maladies sexuellement transmissibles MST, y compris l’infection à VIH Bien qu’il existe un débat sur les pathogènes caractérisés par une augmentation du nombre de Gardnerella vaginalis et des anaérobies, ainsi qu’une diminution des lactobacilles Il semble y avoir un continuum d’anomalies microbiologiques, comme le suggèrent les résultats des colorations vaginales de Gram , allant d’une flore prédominante Gardnerella à une plus flore complexe associée à des concentrations accrues d’anaérobies, telles que les espèces Mobiluncus et Atopobium Une évaluation récente des communautés bactériennes dans des spécimens de biopsie vaginale a révélé que BV consistait en un biofilm dense dans lequel prédominait G vaginalis . l’éradication des anaérobies avec l’utilisation de la clindamycine ou du métronidazole. comparables pour ces agents, sont inacceptablement faibles% -% Mycoplasmes et Mobiluncus curtisii, qui peuvent jouer un rôle dans l’étiologie de la BV, ont une résistance in vitro au métronidazole mais sont sensibles aux macrolides Un traitement inadéquat de ces organismes pourrait contribuer à l’échec du traitement La durée du traitement peut également être un facteur, car une durée plus longue du traitement peut être nécessaire pour un traitement adéquat d’une communauté d’organismes biofilms. Certains experts ont recommandé des traitements pendant des jours pour les femmes atteintes de maladies récurrentes, mais Nous avons mené une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, qui a examiné la durée du traitement par le métronidazole, ainsi que des associations médicamenteuses avec le métronidazole et l’azithromycine, afin de déterminer si l’une ou l’autre de ces approches entraînerait des taux de guérison plus élevés pour BV

Méthodes

traitement de jour, jours après l’achèvement des jours de traitement -, puis mensuellement pour des visites supplémentaires Des questionnaires portant sur les comportements et les symptômes provisoires ont été administrés avec un examen pelvien et des échantillons supplémentaires ont été recueillis pour le diagnostic de BV. si le pH vaginal et les résultats du test vaginal sont normalisés et si les cellules indicatrices étaient absentes L’amélioration a été définie comme une normalisation des critères, et l’échec a été défini comme normalisation des critères ou des critères pour lesquels les femmes ont eu une récidive symptomatique. Les patientes présentant une candidose vaginale intercurrente ont été traitées avec du fluconazole et poursuivies dans l’étude. Des méthodes de laboratoire Des critères Amsel ont été décrits ailleurs Des frottis vaginaux ont été obtenus pour les colorations de Gram et les résultats ont été interprétés selon la méthode de Nugent. et al par des techniciens aveugles au diagnostic clinique Les infections à Neisseria gonorrhoeae et à Chlamydia trachomatis ont été diagnostiquées à l’aide d’une réaction en chaîne par ligase Abbott Laboratories Cultures pour Trichomonas vaginalis ont été réalisées en utilisant le test In Pouch TV BioMed Diagnostics Taille et puissance de l’échantillon Le calcul de la taille de l’échantillon était guidé par Nous avons également émis l’hypothèse que, parmi les femmes qui recevaient de l’azithromycine, le taux de guérison initial serait de% dans le groupe métronidazole-plus-azithromycine et de% dans le groupe -médronidazole. Sur la base des données pour un total de femmes, nous avons pu détecter la différence dans la proportion de taux de guérison du métronidazole en moyenne chez les femmes qui ont reçu et n’ont pas reçu d’azithromycine. La taille de l’échantillon nous a permis de détecter une quantité similaire de métronidazole-plus-azithromycine de la différence entre les taux de guérison initiaux chez les femmes ayant reçu de l’azithromycine et celles n’ayant pas reçu d’azithromycine Administration de métronidazole Notre objectif était d’inscrire les femmes pour un taux d’abandon attendu de 100% chez les femmes dont les résultats des tests de dépistage seraient positifs pour une MST et un taux anticipé d’abandon chez les patientes qui ont abandonné pendant la période d’étude en raison d’autres facteurs. Pour la perte générale de suiviAnalyse statistique Pour tester l’effet principal de métronidazole vs jours, nous avons comparé les régimes qui comprenaient les femmes qui n’ont pas reçu d’azithromycine avec des régimes qui comprenaient des femmes qui ont reçu de l’azithromycine La statistique Breslow-Day a été évaluée pour confirmer l’homogénéité de l’effet On a estimé le test non significatif d’homogénéité, ce qui nous a permis de tester l’effet principal de la durée du traitement par le métronidazole, en regroupant ces comparaisons séparées en utilisant le Mantel- Haenszel χ test Une procédure similaire a été réalisée pour tester l’effet principal de l’azithromycine mis en commun Pour les analyses de sensibilité, les patients présentant un taux de conformité au traitement inférieur au taux de% ont été exclus des analyses. Le niveau de signification de l’analyse finale a été calculé en fonction de la durée du traitement. La taille de l’échantillon proposé ne permettait pas d’avoir suffisamment de puissance pour tester une interaction statistiquement significative, bien que nous ayons calculé l’estimation et la valeur P à partir de la modélisation de régression logistique. La régression logistique multivariée a été utilisée pour comparer taux de guérison entre les durées du traitement par métronidazole et azithromycine, avec ajustement pour les variables confondantes, telles que nouveau partenaire sexuel dans les derniers jours, abstinence ou sexe protégé, et scores de base de Nugent Procédures de construction de modèles utilisées sélection par étapes et ajustement des modèles a été évalué avec les critères d’information Akaike Comme décrit ci-dessus, la valeur P pour le traitement Effet était, bien que la valeur P pour d’autres facteurs confondants dans le modèle multivarié a été fixée à des associations temporelles Un modèle cumulatif de mesures répétées était adapté au résultat clinique, tel que défini par les critères Amsel traitement guéri, amélioration et échec, pour prédire la catégorie la plus basse Les modèles comprenaient la durée du traitement avec le métronidazole, la réception d’azithromycine et d’autres covariables, y compris le score de base de Nugent, le nouveau partenaire sexuel depuis la visite précédente, l’abstinence ou l’utilisation systématique du préservatif, et les valeurs actuelles , en utilisant la procédure Proc Genmod dans le logiciel SAS, version SAS Institute, avec une déclaration répétée et une distribution multinomiale Les variables continues ont été comparées en utilisant le test de Kruskal-Wallis ou le test F, et les variables catégorielles ont été comparées en utilisant le test Fisher ou le test exact de Fisher. a été évalué sur la base de la fréquence des effets indésirables rapportés et du nombre de patients présentant ents

Résultats

Caractéristiques de base descriptives Le premier patient a été recruté en juillet et un total de patients ont été randomisés. L’essai a été achevé en août Il n’y avait pas de différences significatives entre les groupes en ce qui concerne les caractéristiques démographiques ou les comportements. :% des sujets avaient un score ⩽ et% avaient un score de ou

Tableau View largeTélécharger le slideDonnées démographiques et comportementales des sujets, par groupe de traitement randomiséTable Voir grandDownload slideCaractéristiques démographiques et comportementales des sujets, par groupe de traitement randomiséPremiers résultats Au premier jour de visite de suivi après la fin du traitement, il y avait une différence significative dans les taux de guérison mesuré par les critères d’Amsel chez les patients ayant reçu un traitement par métronidazole pendant des jours versus traitement par azithromycine P = tableau Le taux de guérison pour les jours de métronidazole était de%, comparé à% pour ceux qui étaient randomisés pour recevoir des jours de traitement. traitement combiné pendant toute la durée du traitement P = L’examen des données a révélé que toutes les femmes classées comme améliorées étaient classées comme telles uniquement en raison d’un pH constamment élevé. Si ces femmes sont incluses dans la catégorie guérison, les taux de guérison et les jours de traitement étaient% et%, respectivement P = pour l’effet de durée [vs jours de métronidazole] à jours de suivi Lors de la deuxième visite de suivi, il n’y avait pas de différences significatives entre les groupes de traitement Tableau listes évaluation des patients stratifiés par score Nugent aux première et deuxième visites de suivi, classés comme négatifs & lt; ou positif ⩾ Il y avait un effet significatif de la durée du traitement vs jours regroupés dans les deux groupes azithromycine P = Il n’y avait aucun effet pour le traitement azithromycine P = Lors de la deuxième visite de suivi, il n’y avait pas de différences significatives entre les traitements

Tableau View largeTélécharger la diapositive Résultat principal, tel que défini par les critères Amsel modifiés, et jours après la fin du traitement, par groupe de traitement randomisé View largeTélécharger diapo Résultat principal, tel que défini par les critères Amsel modifiés, et jours après l’achèvement du traitement, par groupe de traitement randomisé

Tableau View largeTélécharger la diapositive Résultat principal, tel que défini par les critères de Nugent, et jours après l’achèvement du traitement, par groupe de traitement randomisé Voir grandDisque de téléchargementRésultat principal, tel que défini par les critères de Nugent, et jours après la fin du traitement par groupe de traitement randomisé. guéri ou amélioré lors de la première visite de suivi, le score de Nugent lors de cette visite était hautement prédictif des résultats à la deuxième visite de suivi. Les chances de guérison pour les femmes ayant des scores Nugent de – flore intermédiaire étaient ~% inférieures aux probabilités de guérison. ceux avec des scores normaux de – P & lt; Analyse de sensibilité basée sur la conformité au traitement Nous avons répété les analyses décrites ci-dessus, incluant uniquement les patients ayant respecté au moins% du schéma thérapeutique, en fonction du nombre de comprimés au suivi. Cinquante patients ont été classés non conformes Cette proportion ne différait pas significativement jours de bras de traitement de métronidazole,%; jours de métronidazole,%; jours de métronidazole plus azithromycine,%; et les jours de métronidazole plus l’azithromycine,%; P = L’effet de durée a persisté chez les patients lors de la première visite de suivi, que ce soit en considérant la définition du critère Amsel de guérison P = ou BV déterminée par le score de Nugent P = Modèles multivariés Le tableau montre les résultats du modèle logit de mesures répétées cumulatives. données des deuxième, troisième et quatrième visites Le score de Baseline Nugent était fortement associé à un traitement efficace de la BV P = Le risque ajusté d’être classé comme ayant une amélioration ou un traitement était supérieur de% pour les patients avec un score de base de Nugent de – avec un score de référence – risque relatif [RR],; % IC, – Les sujets qui se sont abstenus de rapports sexuels ou qui ont systématiquement utilisé des préservatifs étaient% plus susceptibles d’être classés comme améliorés ou guéris, comparativement aux sujets qui ont eu des rapports sexuels non protégés RR; % CI, – Les sujets qui se sont abstenus de doucher pendant l’étude étaient également significativement plus susceptibles d’être classés comme améliorés ou guéris, comparativement aux sujets qui ont rapporté douches – fois par mois RR; % IC, – Il n’y a pas eu d’effets significatifs d’avoir un nouveau partenaire sexuel au cours des derniers jours. La durée du traitement n’a pas été statistiquement significative lors du contrôle d’autres facteurs pendant toute la durée de l’étude. avoir des rapports sexuels non protégés au cours de l’étude

Tableau View largeTélécharger la diapositive Mesure répétée des facteurs de risque de guérison, définie par les critères Amsel modifiés, contrôlant l’état du traitementTable View largeTélécharger la diapositive Mesures répétées Modélisation des facteurs de risque de guérison, définis par des critères Amsel modifiés, contrôlant l’état du traitement randomisés dans l’étude,% ont terminé l’étude lors de la première visite de suivi, et% ont terminé la deuxième visite de suivi. Pour la troisième visite de suivi, les données étaient disponibles pour les patients%, et seuls les patients% ont terminé la quatrième. visite de suivi Les raisons de l’abandon incluaient la perte de suivi, la grossesse et les tests de dépistage positifs pour une MST au tableau de référence La distribution des pertes dans toutes les visites ne différait pas selon le groupe de traitement P =

Table View largeDownload slide Raison de la fin de l’étude, par groupe de traitement, sur la durée de l’étudeTable View largeDownload slideRaison de la fin de l’étude, par groupe de traitement, sur la durée de l’étudeSécurité des drogues La fréquence des effets indésirables liés au traitement n’a pas diffèrent selon le groupe de traitement P = tableau L’incidence de candidose vaginale était similaire dans tous les groupes, avec une proportion moyenne de%

Tableau View largeDownload slideFréquence des événements indésirables liés au traitement, avec relation probable, pour tous les patients randomisésTable View largeDisque de téléchargementFréquence des événements indésirables liés au traitement, avec relation probable, pour tous les patients randomisés

Discussion

sa pathogenèse, y compris les organismes responsables et le mode d’acquisition Ce manque de connaissances a grandement entravé notre capacité à traiter et à gérer efficacement BVL’information thérapeutique de BV a peu changé au cours des dernières années. Les efficacités des thérapies actuellement recommandées sont toutes sous-optimales. taux de guérison de ⩽% En outre, de nombreuses femmes ont des récurrences fréquentes de BV Théories concernant le manque d’efficacité des traitements actuels comprennent la «résistance» aux médicaments actuellement utilisés et la réinfection d’un partenaire sexuel Durée du traitement a été suggéré comme facteurs dans le succès du traitement de la BV Certains experts recommandent des thérapies plus longues, bien qu’aucune donnée n’appuie cette approche Dans l’étude initiale de dosage du métronidazole pour le traitement de la BV, Eschenbach et al ont trouvé des taux de guérison supérieurs pour les jours. Cependant, ils n’ont pas prolongé les études pour déterminer si les durées jours meilleurs taux de guérison Notre étude a été conçue pour tester les hypothèses que la thérapie de combinaison avec le métronidazole et un macrolide dans ce cas, l’azithromycine était supérieure à un traitement médicamenteux unique et que le traitement par métronidazole avec une durée & gt; Nous avons constaté que l’ajout d’azithromycine n’avait aucun effet sur les taux de guérison. L’allongement de la durée du traitement par métronidazole à jours a entraîné un taux de guérison significativement plus élevé à la visite de suivi à court terme, soit quelques jours après la fin du traitement. Les femmes randomisées pour recevoir des jours de métronidazole avaient un taux de guérison global défini par les critères Amsel modifiés de%, comparé à un taux de guérison de% parmi ceux randomisés pour recevoir des jours de métronidazole et des jours de placebo P = Cependant, à la deuxième visite de suivi après la fin du traitement et les jours après l’inscription, les taux de guérison étaient les mêmes dans tous les groupes, suggérant une rechute ou une réinfection. En ce qui concerne les prédicteurs de guérison, nous avons trouvé que le score de Nugent était significativement corrélée à la guérison clinique des BV Les femmes ayant des scores de base de – étaient significativement moins susceptibles d’obtenir un traitement que les femmes t; Le score de Nugent est lié à la complexité des changements de la flore Généralement, les scores ⩽ représentent une prédominance de morphotypes compatibles avec les espèces de Gardnerella, alors que des scores de – indiquent l’addition de morphotypes compatibles avec les espèces de Mobiluncus. La flore vaginale est plus complexe et plus susceptible d’avoir une forte composante anaérobique. Anecdotique, les praticiens ont décrit un sous-groupe de patients récalcitrants à la thérapie standard et plus susceptibles d’avoir une récidive une fois traités. Jusqu’à présent, aucune donnée publiée Pour soutenir cette observation Nos données suggèrent fortement que la flore BV plus compliquée – peut-être avec une composante anaérobie significative – est plus difficile à éradiquer. Les facteurs comportementaux associés à la guérison de la BV dans notre étude incluaient l’abstinence et / ou l’utilisation systématique du préservatif. qui se sont abstenus de sexe ou qui ont utilisé les préservatifs de façon constante étaient% plus susceptibles d’être Dans une étude prospective de l’incident BV, l’utilisation de préservatifs avec des partenaires occasionnels était protectrice contre l’acquisition de BV Une étude des options de traitement pour BV a révélé que une rechute entre les première et deuxième visites de suivi était significativement associée à un comportement provisoire de rapports sexuels non protégés Une étude australienne a montré que les femmes avec BV étaient significativement moins susceptibles que le groupe témoin d’avoir utilisé le préservatif de manière cohérente. L’exposition sexuelle à un partenaire régulier était significativement associée à une BV récurrente Ces études suggèrent que la BV peut être transmise sexuellement et que la réexposition à l’agent causal est associée à une rechute. Ainsi, une hypothèse de l’échec du traitement bénéficierait de jours de métronidazole. être soutenue au-delà de la première visite de suivi dans notre étude est que% de femmes ont participé à des rapports sexuels non protégés pendant la co Les limites de notre étude incluent les difficultés de rétention, qui sont inhérentes aux études impliquant des populations à haut risque, ainsi que l’étendue des comportements intercurrents à haut risque, tels que les rapports sexuels non protégés. En résumé, nous avons montré une augmentation significative des taux de guérison à court terme pour BV en prolongeant la durée du traitement par métronidazole à jours Cependant, le bénéfice de la durée prolongée du traitement n’a pas été maintenu au-delà des jours après la fin du traitement, peut-être en raison de comportements intercurrents. étaient significativement associés à une réponse plus favorable à la thérapie que les scores de – L’utilisation cohérente des préservatifs et s’abstenir de douches étaient également significativement associés à la guérison

Remerciements

Pfizer a gentiment fourni de l’azithromycine et du métronidazoleFinancial Support Instituts nationaux de la santé Subvention Thérapie et prévention de la vaginose bactérienne R AIPotential conflits d’intérêts Tous les auteurs: pas de conflits